方勇抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌——方勇

1、 -A+T模式指導(dǎo)晚期肺癌治療臨床應(yīng)用 方勇方勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI應(yīng)用病例應(yīng)用病例l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC研究進(jìn)展研究進(jìn)展lA+T A+T 模式的未來(lái)研究發(fā)展模式的未來(lái)研究發(fā)展主要內(nèi)容患者病史（1）u 男性，趙，53歲u 主訴：“診斷為肺癌近一年，化療后再次進(jìn)展” 于2016-3-30再次入院u 1年余前因“咳嗽痰中帶血7天”就診于永康市第一人民醫(yī)院。 查頭胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下葉癌伴左肺門(mén)及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)增

2、大，右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤考慮。 顱腦MRI增強(qiáng)示“右側(cè)額葉低密度灶，轉(zhuǎn)移瘤考慮”。u 2015-4行肺部腫塊穿刺活檢，病理（HZ2015036916）：（左肺下葉）考慮腺癌，免疫組化結(jié)果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌.u 分子病理：EGFR野生型。u 并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中醫(yī)院予以紫杉醇210mgd1+順鉑針40mgd1-3靜滴q3w化療5周期。u 2015-05-19在浙江省人民醫(yī)院行伽馬刀治療，具體方案：患者局麻下頭架固定，頭顱MRI定位，MR顯示，經(jīng)TPS規(guī)劃，50%劑量曲線(xiàn)

3、包繞，周邊劑量21Gy，中心劑量42Gy，共11個(gè)靶點(diǎn)。 u 2015-08-31起予“貝伐單抗400mg靜滴 d1+奈達(dá)鉑針115mg/90mg 靜脈滴注 d1+培美曲塞二鈉(普來(lái)樂(lè))針 0.8g 靜脈滴注 d1”方案化療4次；u 于2015.12.17予“貝伐珠單抗針400mg靜滴 d1+培美曲塞二鈉針 0.8g 靜脈滴注 d1”維持化療?；颊卟∈罚?）上腹部CT（2016-3-31）What treatment strategy would you next recommend (pre-ASCO 2012)?1.免疫治療2.化療治療策略您會(huì)如何推薦？Q：3.放化療4.TKI5.TKI+

4、AVASTIN2016-3-312016-4-202016-5-9l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI應(yīng)用病例應(yīng)用病例l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC研究進(jìn)展研究進(jìn)展lA+T A+T 模式的未來(lái)研究發(fā)展模式的未來(lái)研究發(fā)展主要內(nèi)容EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的一線(xiàn)治療EGFR TKI單藥治療目前標(biāo)準(zhǔn)治療PFS: 9.2-13.7個(gè)月EGFR TKI研究NPFS(月)厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG340586

5、9.2阿法替尼LUX-Lung 323011.1LUX-Lung 636411.0Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013.KAT

6、O T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.腫瘤異質(zhì)性TKI治療的輪回蹺蹺板理論晚期NSCLC的抗血管生成治療：有望突破化療瓶頸l單靶點(diǎn)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)： 靶向靶向VEGFVEGF信號(hào)通路的單克隆抗體信號(hào)通路的單克隆抗體BevacizumabBevacizumab（安維汀）：（安維?。篤EGF-AVEGF-ARamucirumab Ramucirumab ( (CyramzaCyramza) )：VEGFR-2VEGFR-2l多靶點(diǎn)：多靶點(diǎn)： 靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶點(diǎn)小分子的多靶點(diǎn)小分子TKITKINintedani

7、b Nintedanib l泛靶點(diǎn)泛靶點(diǎn) 內(nèi)皮抑素（恩度）內(nèi)皮抑素（恩度） 更安全不易耐藥更安全不易耐藥, ,適合長(zhǎng)期維持治療適合長(zhǎng)期維持治療 Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57. 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet

8、Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中華腫瘤雜志, 2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab + CP vs CP12009AVAiLbevacizumab + CG vs CG22

9、014LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc62013SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3AVAPERLbevacizumab + pem/cispem+bev4 vs bev 4BEYONDbevacizumab + CP vs CP5JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7一線(xiàn)研究二線(xiàn)研究REVELramucirumab+doc vs doc8 抗血管生成治療在晚期NSCLC的關(guān)鍵研究2005ENDO IIIendostar+ NP vs NP9ENDO IVendostar+ chemo

10、vs chemo10ENDO TCendostar+ TC vs TC112011ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12一線(xiàn)/二線(xiàn) 研究EGFR突變患者的預(yù)后能否進(jìn)一步提高？mPFS：6個(gè)月mPFS：11個(gè)月含鉑雙藥化療含鉑雙藥化療EGFR TKI治療Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudo

11、mi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.聯(lián)合抗血管生成治療mPFS： ？貝伐珠單抗的多種作用對(duì)療效提高(較傳統(tǒng)治療)很重要120現(xiàn)有腫瘤脈管系統(tǒng)的消退13新血管生長(zhǎng)13,8抑制一致提高緩解率47持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)810減少腹水與積液2,3,11,1420存活脈管系統(tǒng)的抗?jié)B透性11131. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al

12、. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yan

13、agisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007;14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol

14、 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009.SAiL：中國(guó)患者的OS和TTP好于全球數(shù)據(jù)中位OS為18.5個(gè)月(95% CI: 16.319.6)中位TTP為8.8個(gè)月 (95% CI: 8.110.0)1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.OS時(shí)間(月)SAiL 中國(guó)患者1SAiL 總體人群218.514.6TTP時(shí)間(月)SAiL 中國(guó)患者1SAiL 總體人群28.87.81

15、.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療PFS延長(zhǎng)2.7月，OS延長(zhǎng)6.6月PFS (主要終點(diǎn))中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.0011.00.80.60.40.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇 (n=138)時(shí)間 (月)9.2月 6.5月2.7數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Z(yǔ)hou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-

16、2204.1.00.80.60.40.2061218243036總生存時(shí)間 (月)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇 (n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)HR 0.68 (95% CI 0.500.93)p=0.015424.3月17.7月6.6三種治療模式EGFR突變陽(yáng)性人群Bev+TKI Bev+chemo 一線(xiàn)一線(xiàn)二線(xiàn)二線(xiàn)EGFR-TKIBev+chemo EGFR-TKI+BEV?Chemo+BEV? JO25567厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥 一線(xiàn)治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的非鱗NSCLC的隨機(jī)開(kāi)放研究KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.

17、Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.“厄洛替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療EGFR突變晚期非鱗NSCLC：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放II期研究”“比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線(xiàn)治療晚期EGR突變非鱗NSCLC的一項(xiàng)開(kāi)放隨機(jī)研究”A+TA+T初探初探：BeTa (2nd/3rd line)研究研究標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療或放化療治療后進(jìn)展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼 150mg/d貝伐珠單抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）厄洛替尼150mg/d安慰劑（n=317）治療至疾病進(jìn)展或毒性不耐受*主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)

18、：OS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：PFS, ,客觀緩解率客觀緩解率( (ORR),),客觀緩解持續(xù)時(shí)間客觀緩解持續(xù)時(shí)間, ,安全性安全性, ,EGFR和和Kras表達(dá)與療效終點(diǎn)相關(guān)性評(píng)估表達(dá)與療效終點(diǎn)相關(guān)性評(píng)估RHerbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)T + P(N=317)T + A(N=319)HR(P Value)mOS*9.2 mos9.3 mos0.97(P=0.7583)mPFS (Inv)1.7 mos3.4 mos0.62(P0.0001)ORR (%)6.212.6Erl+P Erl+BevSample size E

19、GFR + EGFR -1815212173PFS EGFR + EGFR -9.7 m1.6 m17.1 m2.9 mOS EGFR + EGFR -20.2 9.1 mNA8.1 mJO25567: 厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥 一線(xiàn)治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的非鱗NSCLC的隨機(jī)開(kāi)放研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn): PFS(獨(dú)立審核基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))計(jì)劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè)假設(shè)PFS HR 0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優(yōu)效性，單側(cè)1類(lèi)錯(cuò)誤概率為0.2次要終點(diǎn): OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點(diǎn): 生物標(biāo)志物評(píng)估分層因素:

20、 性別，吸煙狀態(tài)臨床分期EGFR突變類(lèi)型KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.EB聯(lián)合治療組厄洛替尼 150mg qd+貝伐珠單抗 15mg/kg q3wN=75E單藥治療組厄洛替尼 150mg qdN=75R1: 1PDPD N=150 既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC* 活化EGFR突變* 19號(hào)外顯子缺失 21號(hào)外顯子L858R 年齡20歲 ECOG PS 0-1 無(wú)腦轉(zhuǎn)移主要終點(diǎn)PFS: 獨(dú)立評(píng)估EB (n=75)中

21、位PFS=16.0個(gè)月E (n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54 (95%CI: 0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.EGFR突變狀態(tài)與PFSEB (n=40)中位PFS=18.0個(gè)月E (n=40)中位PFS=10.3個(gè)月時(shí)間 (月)PFSEB (n=35)中位PFS=13.9個(gè)月E (n=37)中位PFS=7.

22、1個(gè)月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS時(shí)間 (月)HR=0.41 (95%CI: 0.24-0.72)HR=0.67 (95%CI: 0.38-1.18)外顯子19缺失外顯子21 L858RKATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.OLCSG 1001: 吉非替尼+貝伐珠單抗一線(xiàn)治療NSCLC EGFR突變患者的2期研究“2014 ESMO Abstract 128

23、5P”Nogami,et al. 2014 ESMO“吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療活化EGFR基因突變晚期NSCLC的II期研究：岡山肺癌研究協(xié)作組研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91. OLCSG 1001: 研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn): 1 年P(guān)FS率次要終點(diǎn): PFS/OS腫瘤緩解安全性突變，%N=4219外顯子57L858R(21外顯子)3818外顯子(G719A)2.521外顯子(G861A)2.5Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P, IIIB/IV期非

24、鱗NSCLC EGFR 突變 ECOG PS 0-2 N=42貝伐珠單抗 (15mg/kg，q3w)+吉非替尼 (250mg/d)PD無(wú)進(jìn)展生存期: PFSEiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91.1.000.750.500.250.00010203040PFS 時(shí)間所有42例患者中位PFS14.4個(gè)月生存時(shí)間 (月)PFS1.000.750.500.250.00010203040EGFR突變狀態(tài)與PFS外顯子19缺失突變患者中位PFS18.0個(gè)月外顯子21 L858R患者中位PFS9.4個(gè)月生存時(shí)間 (月)PFSP

25、=0.006結(jié) 論 對(duì)于EGFR突變NSCLC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼療效不錯(cuò)且耐受性良好. 厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性EGFR突變，伴和不伴有T790M突變的晚期NSCLC患者的一項(xiàng)II期研究：SLCG和ETOP BELIEF研究A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation

26、s with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial3BAR.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BAEGFR外顯子19缺失或L858R突變厄洛替尼150mg/天貝伐珠單抗15mg/kg q3w直至進(jìn)展或毒性不可耐受推薦再活檢子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）轉(zhuǎn)化研究子項(xiàng)目腫瘤活檢、基因表達(dá)檢測(cè)以及突變分析腫瘤基因表達(dá)檢測(cè)血漿E

27、GFR突變監(jiān)測(cè)篩查和注冊(cè)階段治療和評(píng)估階段進(jìn)展后的流程主要終點(diǎn)：聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗治療的、伴或不伴EGFR T790M突變的PFS次要終點(diǎn)：聯(lián)合用藥的療效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M與PFS的關(guān)聯(lián)EGFR-TKI和貝伐珠單抗治療相關(guān)的分子標(biāo)志物；包括T790M突變?cè)趦?nèi)的EGFR突變的血漿縱向變化研究設(shè)計(jì)不同T790M突變狀態(tài)PFS（n=109）R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA事件/N中位PFS (95% CI)12m PFS (95% CI)全部患者57/10913.8 月 (10.3-21.3)56.7% (46.0

28、-66.0)T790M+15/3716.0 月 (13.1-NE)72.4% (53.4-84.7)T790M-42/7210.5 月 (9.2-16.2)49.4% (36.6-61.0)10080604020002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34全部患者(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)時(shí)間(月)PFS(%)所有亞組顯示PFS在T790M+組有更好的傾向性R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA15 VS 4210 VS 205 VS 224 VS 1411 VS 289 VS 266

29、VS 164 VS 87 VS 61 VS 73 VS 214 VS 71 VS 55 VS 45 VS 2637 VS 7225 VS 4212 VS 3010 VS 2727 VS 4523 VS 4714 VS 258 VS 139 VS 116 VS 1414 VS 347 VS 95 VS 108 VS 717 VS 46共計(jì)女性男性目前/既往未曾外顯子19外顯子21低中高未知低中高未知性別吸煙情況EGFR突變BRCA1生物標(biāo)志物AFG1生物標(biāo)志物0.0 0.51.0 1.52.0 2.5 3.03.5 4.00.61 (0.34, 1.11)0.90 (0.42, 1.94)0.3

30、7 (0.14, 0.97)0.67 (0.22, 2.03)0.59 (0.29, 1.19)0.73 (0.34, 1.58)0.43 (0.16, 1.11)1.11 (0.33, 3.69)0.94 (0.31, 2.82)0.24 (0.03, 2.02)0.31 (0.09, 1.04)0.19 (0.05, 0.66)0.31 (0.04, 2.64)0.68 (0.18, 2.56)0.57 (0.22, 1.48)事件數(shù)患者數(shù)亞組分析HR (95% CI)T790M+更佳T790M-更佳l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI應(yīng)用病例應(yīng)用病例l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC研究進(jìn)展研究進(jìn)展lA+T A+T 模式的未來(lái)研