消化道腫瘤常用化療方案總結(jié)課件

1、消化道腫瘤常用化療方案概 況消化道腫瘤占全部腫瘤的發(fā)病率和死亡率的50% 以上 除手術(shù)以外, 化療仍是消化道腫瘤治療的重要手段 之一 化療僅起中等作用(結(jié)直腸癌, 胃癌)或起很小作用 (肝癌,胰腺癌)消化道腫瘤化療 惡性腫瘤化療的細(xì)胞動力學(xué) 抗腫瘤藥物分類 消化道腫瘤的化療方式 化療的實(shí)施 實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn) 化療毒性作用及處理 化療的禁忌癥 化療方案簡介惡性腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)死亡暫不分裂的細(xì)胞(腫瘤復(fù)發(fā)根源)增殖周期中細(xì)胞(使腫瘤增大)無增殖能力細(xì)胞抗腫瘤藥物的分類 傳統(tǒng)分類法 從細(xì)胞動力學(xué)角度分類傳統(tǒng)分類法傳統(tǒng)分類法烷化劑: -馬利蘭 甲基化劑 - 丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪 ?；瘎?-乙亞胺、丙亞

2、胺 抗代謝藥物: 為細(xì)胞生理代謝的結(jié)構(gòu)類似物，干擾細(xì)胞正常代謝過程，抑制細(xì)胞增殖. 傳統(tǒng)分類法傳統(tǒng)分類法抗生素類: 放線菌素類 - 放線菌素D、C 光神霉素類 - 普卡霉素、色霉素A3 蒽環(huán)類抗生素 - 阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星 絲裂霉素類 - 絲裂霉素 博萊霉素類 - 博萊霉素、平陽霉素 其它 - 鏈脲菌素，鏈黑霉素傳統(tǒng)分類法 植物類：可抑制RNA合成，與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細(xì)胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡. 長春堿類 - 長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺 三尖杉脂堿類 - 三尖杉堿、高三尖杉脂堿 喜樹堿類 - 喜樹堿、羥基喜樹堿、依立替康、拓

3、撲替康 紫杉醇類 - 紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素類 - 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木內(nèi)脂類 - 雅膽子素 多糖類 - 蕓芝多糖、香菇多糖 其它 - 美登素、欖香烯乳、康萊特 傳統(tǒng)分類法 激素類： 雌激素 - 已烯雌酚、炔雌醇 孕激素 - 甲羥孕酮、甲地孕酮 抗雌激素 - 他莫昔酚、羥三苯氧胺 腎上腺皮質(zhì)激素 其它: 鉑類化合物 - 順鉑、卡鉑及草酸鉑 去甲斑螯素 從細(xì)胞動力學(xué)角度分類 細(xì)胞周期非特異性藥物 (CCNSA) 細(xì)胞周期特異性藥物 (CCSA)細(xì)胞周期非特異性藥物 能殺死各時(shí)相的細(xì)胞,包括G0期 烷化劑、抗癌抗生素和激素類 也可能對細(xì)胞周期中的某一時(shí)相有更為突出的影響 作用特點(diǎn)是呈

4、劑量依賴性 大劑量間隙給藥 細(xì)胞周期特異性藥物 殺傷處于增殖期的細(xì)胞，G0期細(xì)胞對其不敏感 在增殖期細(xì)胞中，S期和M期細(xì)胞對其更為敏感 包括抗代謝藥（S期）和植物堿類藥（M期） 作用特點(diǎn)是呈給藥時(shí)機(jī)依賴性 小劑量持續(xù)給藥 化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷都服從一級動力學(xué)的原理,即只能按一定比例而不能全部殺死腫瘤細(xì)胞消化道腫瘤化療方式消化道腫瘤化療方式 全身化療晚期或播散性癌癥的全身化療包括治療性和姑息性化療 輔助化療: 指在采取有效的局部治療(手術(shù)或放療)后,主要針對可能的微小轉(zhuǎn)移，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移所進(jìn)行的化療; 通常在手術(shù)后4周開始 新輔助化療：指局限性腫瘤可使用局部治療手段者，在術(shù)前或放療前先期使用化

5、療 消化道腫瘤化療方式 局部化療 腔內(nèi)化療 動脈內(nèi)安置植入式皮下給藥裝置/導(dǎo)管介入的區(qū)域性灌注化療 經(jīng)肝門靜脈植管化療 肝動脈化療(TAI)及肝動脈栓塞(TAE) 瘤體內(nèi)注射化療化療的實(shí)施 單劑化療小劑量持續(xù)給藥: 細(xì)胞周期特異性藥物作用特點(diǎn)呈給藥時(shí)機(jī)依賴性; 殺傷腫瘤細(xì)胞的效果也與劑量呈正比,但達(dá)到一定劑量往往不再提高療效. 此種治療方式的療效較低,很少見到完全緩解,易產(chǎn)生耐藥性,已被聯(lián)合化療所替代. 注意點(diǎn): 有效化療的實(shí)施聯(lián)合化療 是指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,旨在取得多種藥物殺傷細(xì)胞的協(xié)同作用,減少或延緩耐藥性的出現(xiàn),分散毒性出現(xiàn)的時(shí)間及靶器官,而使毒性不增加或減低

6、.聯(lián)合化療-原理 藥物作用的相加或互補(bǔ) 同時(shí)應(yīng)用多種藥物抑制某一酶系中前后互應(yīng)的多種酶,而阻斷生物合成的多種不同的部位,稱序貫阻斷 用多種藥物同時(shí)阻斷兩種或多種酶系對同一代謝的生物合成,稱同時(shí)阻斷. 多種藥物中某種藥物阻斷合成大分子酶的活性,而另外的藥物破壞大分子的結(jié)構(gòu),稱互補(bǔ)抑制. 如: 阿糖胞苷-大分子酶的活性 烷化劑 -大分子的結(jié)構(gòu) 第一種藥物進(jìn)入機(jī)體后,可使細(xì)胞攝入第二種藥物的量增加. 如長春新堿可使甲氨碟呤進(jìn)入細(xì)胞的量增加聯(lián)合化療-原理 減低毒性作用 是提高化療療效重要的關(guān)鍵問題之一. 途徑: 幾種藥物毒性作用的靶器官不同. 即使幾種藥物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的時(shí)間不同,

7、而不增加靶器官的毒性作用的強(qiáng)度. 毒性作用的相互消除或減弱. 四氫葉酸可使大劑量甲氨蝶蛉的毒性消除 巰基化合物可降低烷化物的毒性 聯(lián)合化療-原理 細(xì)胞動力學(xué)與聯(lián)合用藥 腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性與其所處的細(xì)胞周期的時(shí)項(xiàng)密切相關(guān). 細(xì)胞周期特異性藥物的時(shí)相特異性各異;細(xì)胞周期性非特異性藥物在殺傷所有時(shí)相的瘤細(xì)胞的同時(shí),其中一些藥物又對某一時(shí)相的細(xì)胞具有更強(qiáng)的敏感性. 聯(lián)合用藥 - 具殺傷作用的細(xì)胞周期的時(shí)相和強(qiáng)度 聯(lián)合化療聯(lián)合化療-原理原理 腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性與聯(lián)合用藥 異質(zhì)性: 即一個(gè)原發(fā)灶的腫塊由不同細(xì)胞亞群組成,各個(gè)不同細(xì)胞亞群的藥物敏感性不同. - “天然抗藥性” 單一藥物治療往往只能殺滅

8、其中敏感的瘤細(xì)胞亞群,聯(lián)合化療可增加敏感的細(xì)胞亞群數(shù). 聯(lián)合化療-原則 選用的藥物,一般須在單一用藥時(shí)有效. 只在已知有增效作用的 情況下,方可選用單用時(shí)無效或低效的藥物 各種藥物之間的作用機(jī)制及作用于細(xì)胞周期的時(shí)相各異 各種藥物之間有可能互相增效 毒性的靶器官不同,或雖作用于同一靶器官,但作用的時(shí)間不同 各種藥物之間無交叉抗藥性 聯(lián)合化療-序貫給藥 二種或多種不同藥物有時(shí)并不是同時(shí)給藥,而是間隔一定的時(shí)間, 序貫或交替投給. 先以細(xì)胞周期非特異性藥物大量殺滅特異時(shí)相的瘤細(xì)胞,顯著減少瘤細(xì)胞的總數(shù),使增殖比率增大,此時(shí)再投給細(xì)胞周期特異性藥物. 序貫給藥可明顯提高療效 療效評定 腫瘤客觀有效率

9、: WHO vs RECIST 生活質(zhì)量(Quality of life, QOL)評估: PS評級,QOL綜合評級及治療相關(guān)癥狀的緩解 有效緩解期(Progression free survival, PFS): 判定有效者(PR或CR)之日至病灶進(jìn)展的時(shí)間 疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to progression, TTP): 從患者開始治療日至病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間 生存期(Overall survival, OS): 從患者入組治療日至死亡或失訪時(shí)間 實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn): WHO vs RECIST療效 WHO RECISTCR 腫瘤完全消失,4周以上 同左PR 面積總和縮小50%以上,4周以上

10、 長徑和縮小30%以上,4周以上SD 縮小PR以下,增大PD以下 同左PD 面積總和增大25%以上,新發(fā)病灶 長徑和增大20%以上,新發(fā)病灶 CR,PR, SD均不得出現(xiàn)新發(fā)病灶 以CR+PR判為有效 RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2000)患者體力狀況(Performance status, PS)評分標(biāo)準(zhǔn) Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)100 正常,無癥狀及體癥 0 正?；顒?90 能進(jìn)行正?；顒?有輕微癥狀及體癥 1 有癥狀,但幾乎完全可自由活動 80 勉強(qiáng)可

11、進(jìn)行正?；顒?有一些癥狀或體癥 70 生活可自理,但不能維持正常生活或工作 2 有時(shí)臥床,但白天臥床時(shí)間不超過 60 有時(shí)需人扶助,但大多數(shù)時(shí)間可自理 50% 50 常需人照料或藥物治療 3 需要臥床,臥床時(shí)間白天超過50% 40 生活不能自理,需特別照顧與治療 30 生活嚴(yán)重不能自理 4 臥床不起 20 病重,需住院積極支持治療 10 病重,臨近死亡 0 死亡 5 死亡化療毒性作用及處理抗癌藥物的不良反應(yīng)分類即刻反應(yīng) 早期反應(yīng) 中期反應(yīng) 后期反應(yīng)過敏性休克 惡心,嘔吐 骨髓抑制 皮膚色素沉著心律不齊 發(fā)熱 口炎 重要臟器損傷注射部位疼痛 過敏反應(yīng) 腹瀉 重要系統(tǒng)損傷 流感樣綜合癥 脫發(fā) 生殖

12、系統(tǒng)毒性 膀胱炎 周圍神經(jīng)炎 內(nèi)分泌改變 致畸胎作用 反射消失 腸麻痹 免疫抑制 急性急性,亞急性亞急性,慢性毒性慢性毒性 急性毒性: 用藥后12周內(nèi)的毒副作用 亞急性毒性: 2周3月的毒副作用 慢性毒性: 3月的毒副作用 新藥研究時(shí)須行本項(xiàng)分類的實(shí)驗(yàn) WHO: 3月毒性反應(yīng)分級- Karnofsky 分級 內(nèi)容 (+) 輕度反應(yīng),不需要治療 (+) 中度反應(yīng),需要治療 (+) 嚴(yán)重反應(yīng),威脅生命,但可恢復(fù) (+) 嚴(yán)重反應(yīng),直接致死或促進(jìn)死亡 WHO分級: 0IV級消化道毒性 惡心,嘔吐: 是化療最常見的不良反應(yīng)之一,嘔吐是患者最恐懼的毒性,其次是惡心.分類 急性嘔吐: 應(yīng)用抗癌藥物后24小

13、時(shí)發(fā)生的嘔吐,多在細(xì)胞毒藥 物用后12小時(shí)內(nèi)出現(xiàn) - 最常見 遲發(fā)性嘔吐: 24小時(shí)發(fā)生,有時(shí)可持續(xù)數(shù)日 預(yù)期性嘔吐: 應(yīng)用抗癌藥之前發(fā)生的嘔吐 全身用藥局部用藥; 動脈靜脈肌注腹腔胸腔外用 消化道毒性 治療策略 傳統(tǒng)抗嘔吐藥(非5-羥色胺受體拮抗劑): 胃復(fù)安,多潘立酮,激素,鎮(zhèn)靜藥 5-羥色胺受體拮抗劑: 恩膽西酮(8mg), 格拉司瓊(3mg) 用法: 化療前1020 min 遲發(fā)性嘔吐: 5-羥色胺受體拮抗劑(有效率5次或血性腹瀉時(shí) - 停止化療 應(yīng)用止瀉劑: 易夢停等 抗感染 補(bǔ)足營養(yǎng),維持水,電解質(zhì)平衡造血系統(tǒng)毒性- WBC下降常用抗癌藥所致WBC減少及恢復(fù)狀況藥物 WBC達(dá)最低值

14、時(shí)間(天) 恢復(fù)至正常時(shí)間(天)5-FU 714 710泰素帝 714 710紫杉醇 1014 710DDP 1014 1014CBP 1014 1014VP-16 1014 1014CPT-11 1014 710ADM 1014 710MMC 2128 714 造血系統(tǒng)毒性- WBC下降 治療策略 G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)的應(yīng)用G-CSF/GM-CSF的靶細(xì)胞及其主要作用 前驅(qū)細(xì)胞的作用 G-CSF可縮短多能干細(xì)胞的休止期(G0期),誘導(dǎo)其進(jìn)入細(xì)胞周期,促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化,增殖,成熟的所有過程. GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)

15、細(xì)胞為靶細(xì)胞的造血因子,較之G-CSF更具廣泛的生物學(xué)作用, 但對中性粒細(xì)胞系的作用,仍以G-CSF特異而且迅速. 成熟中性粒細(xì)胞的作用 G-CSF作用于成熟中性粒細(xì)胞,可延長其壽命,促進(jìn)其活性酶產(chǎn)生能力 GM-CSF作用與G-CSF相仿 動員作用 G-CSF可動員成熟中性粒細(xì)胞從骨髓及血管內(nèi)緣細(xì)胞邊緣池進(jìn)入外周血液循環(huán). GM-CSF也可增加中性粒細(xì)胞數(shù),但與G-CSF相比,其動員作用不顯著G-CSF/GM-CSF的用法 一般而言,在化療結(jié)束后2472小時(shí)開始給予,持續(xù)到中性粒細(xì)胞超過10 x109/L. 劑量: 510g/kg/d. G-CSF: 吉粒芬, 惠爾血 75 g/支 GM-CS

16、F: 吉賽欣, 特爾粒 75 g/支, 150 g/支 停藥后至少48小時(shí)才可進(jìn)行下一療程的化療 不宜與化療及放療同時(shí)進(jìn)行 主要副作用是骨痛,其它如發(fā)熱,頭痛,肌肉酸痛,多能耐受 造血系統(tǒng)毒性 貧血: 輸血及促紅細(xì)胞生成素(EPO) BPC下降: 導(dǎo)致WBC下降的藥大多同時(shí)引起B(yǎng)PC下降,一般下降程度較WBC下降輕(健擇除外),很少成為劑量限制性毒性. BPC減少為劑量限制性毒性的藥物: 卡鉑,健擇等. MMC反復(fù)應(yīng)用時(shí)常可導(dǎo)致慢性BPC減少癥. 預(yù)防策略: 輸注BPC及應(yīng)用造血生長因子 心臟毒性 具心臟毒性的抗癌藥物很多，尤以蒽環(huán)類抗癌抗生素為常見 最大累積劑量: 阿霉素 550 mg/m2

17、 表阿霉素 1000 mg/m2 非蒽環(huán)類抗癌的心臟毒性發(fā)生率低,后果輕 包括: CTX, MMC, 氟尿嘧啶,紫杉醇 肝臟毒性 肝臟損害的形式: 肝細(xì)胞損傷壞死 - 抗代謝藥物為常見(MTX,巰基嘌呤) 肝纖維化病 - 長期接受化療者多見(小劑量MTX) 靜脈閉塞 - Ara-C, CBP, 6-MP, AZP 相關(guān)藥物: MTX, 6-MP, AZP,5-FU, 亞硝脲類,阿霉素,MMC, 紫杉醇,泰素帝, DDP,CBP 腎臟毒性 相關(guān)藥物: DDP, MTX, MMC,CTX,亞硝脲類及VCR DDP腎毒性的預(yù)防對策 HD DDP: 50mg 應(yīng)水化. DDP應(yīng)用前后6小時(shí),尿量150

18、200ml/h 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 常見藥物: 異環(huán)磷酰胺, 卡鉑, DDP,草酸鉑, MTX, 紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷, VCR, 氟尿嘧啶等. 草酸鉑主要引起外周感覺神經(jīng)病變 - 肢端感覺減退/感覺異常,伴或不伴有痙攣,常為寒冷所觸發(fā),發(fā)生率達(dá)85%95%.停藥后緩解.化療的禁忌癥 全身營養(yǎng)狀態(tài)差，有惡液質(zhì)或生存時(shí)間估計(jì)少于2個(gè)月的患者 外周血白細(xì)胞低于4000/mm3，血小板低于10萬/ mm3，或既望的多療程化療或放射治療使白細(xì)胞或血小板數(shù)低下者 有骨髓轉(zhuǎn)移或既望曾廣泛對骨髓照射而進(jìn)行的放射治療者 嚴(yán)重肝腎功能障礙者胃癌化療方案 AGC全身化療方案構(gòu)成 -Fu為化療主體老藥新用（LV/5F

19、-u,5-Fu CIV),衍化新藥(CAPE,S-1) -FuPts(鉑類)是AGC聯(lián)合化療的基礎(chǔ) 含蒽環(huán)類三聯(lián)方案-Fu治療四十年演進(jìn)-Fu主導(dǎo)AGC治療四十年年代5Fu應(yīng)用5Fu I.V.Drip5Fu b.LV/5Fu CIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%50%衍化新藥FT-207UFT,5-DFURS-1, CAPE口服新藥聯(lián)合化療FP: 5-FU+CDDP, b(bolus), CIV(continuous intravenous infusion)5-Fu類是AGC化療主藥統(tǒng)計(jì)自統(tǒng)計(jì)自 ASCO 20002002ESMO2001IGCC200112含

20、5-Fu類占76%LV/5-Fu I.V.或CIV占81%I.V.占1%5-Fu應(yīng)用新進(jìn)展之一-LV生化調(diào)節(jié)增效 外源輸入LV使5-Fu抑制TS增強(qiáng)LV(CF, FA) 5,10-CH FH5-Fu FdUMP24TS (胸苷合成酶) dUMP dTMP DNA Cell+5-Fu應(yīng)用新進(jìn)展之一-LV生化調(diào)節(jié)增效 LV/5-Fu合理給藥方法 LV I.V. 2h達(dá)峰值，維持2h 5-Fu I.V.后510min即達(dá)峰值，至60120min下降 合理用法: LV先入,5-Fu后入 LV: I.V.2h, 5-Fu: bolus (b.) 標(biāo)準(zhǔn)方法(Mayo Clinic) LV 20mg/m2

21、b. 5-Fu 425 mg/m2 b. LV 200mg/m2 I.V. 2h, 5-Fu 370 mg/m2 b.5-FU治療新進(jìn)展之二-CIV CIV增強(qiáng)5-FU細(xì)胞毒性作用 5-FU屬于CCSA類藥，只作用于細(xì)胞周期S期，半衰期僅1020min, I.V.或滴注細(xì)胞毒作用差，5-FU CIV持續(xù)24h輸注，使腫瘤細(xì)胞與5-FU接觸時(shí)間延長，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加強(qiáng), 5-FU日劑量提高23倍（6001000mg/m2 CIV24h; -Fu I.V. 370425mg/(m2.d), 而每小時(shí)最大血濃度CIVI.V.,不良反應(yīng)CIV輕 5-FU CIV常用劑量： 60015

22、00mg/m2 CIV 24h x 2d,q2w 300800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3w RR%: 47%67%-Fu治療新進(jìn)展之二-CIV2170例5-Fu CIV vs bolus不良反應(yīng)（WHO III-IV)不良反應(yīng)分類CIV vs bolus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%) 血液學(xué)3% 26% 2% 13%非血液學(xué)11% 11% 26% 27%手-足綜合癥 33% 11% 8% 1%CIV vs bolus: 血液學(xué)CIV少，非血液學(xué)相同，H-SF CIV多， CIVLV不良反應(yīng)未加重-Fu治療新進(jìn)展之三-口服氟化嘧啶新藥口服化療藥的優(yōu)點(diǎn): 方

23、便患者,可免除I.V. 或CIV深靜脈置管,攜帶輸注泵帶來的不便 安全性好,出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時(shí)調(diào)整劑量或停藥 不需住院可在家治療,減少患者間互相干擾與影響卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達(dá)) CAPE的抗腫瘤作用機(jī)制CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU羥酸酯酶小腸胞苷脫氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶 胃腸道腫瘤/正常組織 6:1其療效高于5-Fu及 UFT約518倍對5-Fu已耐藥者CAPE仍可有效瘤5-DFCR: 脫氧氟胞苷5-DFUR: 脫氧氟尿苷胸苷磷酸化酶卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達(dá)) CAPE的

24、標(biāo)準(zhǔn)用法 推薦間隙給藥: CAPE PO 2500mg/m2. d, 分兩次,連服2周,至少用兩個(gè)周期(6周) CAPE + LV PO未見增效,不良反應(yīng)多CAPE vs 5-FU/LV IIIIV度不良反應(yīng)不良反應(yīng) CAPE(n=596) 5-FU/LV(n=593) III度(%) IV度(%) 合計(jì)(%) III度(%) IV度(%) 合計(jì)(%) 腹瀉 11.6 1.5 13.3 10.3 1.9 12.2H-FS 17.1 - 17.1 1.0 - 1.0中性粒細(xì)胞減少 0.6 1.7 2.3 9.3 13.5 22.8膽紅素升高 18.3 4.5 22.8 3.4 2.5 5.9貧血

25、 1.8 0.2 2.0 1.4 0.3 1.7合計(jì) 38.1 3.0 41.1 34.01 5.1 39.2 S-1(TS-1) S-1的發(fā)展歷史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 : 0.4 : 1 (1957) (1967) (1979) (1996) CDHP: gimeracial Oxo: oteracil乳清酸甲 S-1(TS-1) S-1的作用機(jī)制 FT5-FUF-丙氨酸丙氨酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸CDHP二氫嘧啶脫氫酸二氫嘧啶脫氫酸肝內(nèi)肝內(nèi)乳清酸甲乳清酸甲胃腸毒性胃腸毒性P-450(肝內(nèi))尿尿S-

26、1(TS-1) S-1的用法的用法 相當(dāng)于分子量比: FT1: CDHP 0.4 : Oxo 1, 口服劑量以FT-207每膠囊含量計(jì)，CDHP及Oxo量不計(jì)在內(nèi). 推薦用量: 體表面積1.25m2: 40mg/次 1.50m2 60 mg/次 最大量: 60 mg/次 常用80150 mg/d, bid x 28d, 休14d S-1的不良反應(yīng)的不良反應(yīng) S-1與UFT共同點(diǎn)是抗癌藥均含F(xiàn)T-207,分別用uracil和CDHP抑制5-FU分解代謝,不同點(diǎn)是S-1含有胃腸黏膜保護(hù)劑Oxo, 所以S-1不良反應(yīng)輕 5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療 CDDPCDDP在在AGCAGC治療中的地位與

27、作用治療中的地位與作用 基礎(chǔ)理論基礎(chǔ)理論 Pts類主要有: CDDP, CBP及第三代鉑類新藥OXA, 其共同點(diǎn)是均含有Pt原子,與DNA結(jié)合,類似烷化劑起到烷化作用, Pt的復(fù)合物與DNA形成鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能,使其不能復(fù)制與轉(zhuǎn)錄. 分類中有列為金屬化合物,更多以其作用原理,列入烷化劑,屬于細(xì)胞周期非特異性藥物. 臨床應(yīng)用 在AGC聯(lián)合化療中含Pts方案占71%,僅次于5-Fu. 含CDDP占主導(dǎo)地位, 而CBP由于單藥療效差,血液學(xué)毒性大,幾乎沒有地位, DCT 在I.V. 10min后出現(xiàn)呼吸困難,底血壓,血管神經(jīng)性 水腫,蕁麻疹. 發(fā)生率39%(重度2%),應(yīng)用預(yù)防

28、用藥 后DCT 心臟毒性- PCT30%DCT 液體儲留- DCT常見 血液毒性: DCTPCT 34級者WBC下降- 20%60%, ANC下降5085% 于用藥后810日出現(xiàn),第1521日恢復(fù) BPC下降 - 2%5% 貧血- 8%14%喜樹堿類(CPTs)治療AGC CPTs抗癌作用機(jī)制: 細(xì)胞內(nèi)存在一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶,其生理功能主要參與DNA的雙鏈解旋,切開,復(fù)制與鏈接修復(fù)過程.此酶分為TOPO I與II 喜樹堿類(CPTs)是唯一抑制TOPO I藥物,CPTs與TOPO I-DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物CPTs-TOPO I-DNA,使DNA單鏈切口不能再結(jié)合而不能復(fù)制,引起細(xì)胞死亡 C

29、PTs的抑制劑有Iri, HCPT,TPT,Rubitecan等,屬于CCSA類藥,作用于S期,其抗瘤譜廣喜樹堿類(CPTs)治療AGC Iri治療AGC 1974年: 喜樹堿治療胃癌 RR 40% 國內(nèi) 1977年: 10-羥基喜樹堿(HCPT)治療胃癌 RR 46.9% 國內(nèi) 1987年: 國外研制人工合成產(chǎn)物 - 伊立替康(Irinotecan, CPT-11,開普拓)用于臨床 1997年: 半合成藥拓?fù)涮乜?topotecan, TPT)對胃癌無效 2002年: Rubitecan治療胃癌 RR僅 15%Iri單藥治療AGC Iri(開普拓)單藥治療AGC: RR 14%23% 聯(lián)合用

30、藥: Iri + CDDP 192 18%60%Iri + 5-Fu 105 22%36%Iri + S-1 33 53%56%Iri + MMC 35 20%65%Iri + PCT 14 29%Iri + DCT 42 31%Iri + LF + CDDP 16 63% 方案方案 例數(shù)例數(shù) RR% Iri用量80200mg/m2.q13wIri不良反應(yīng),NCI 34級項(xiàng)目 單藥 聯(lián)合% 乏力 10 6.2 惡心嘔吐 10 10 遲發(fā)性腹瀉 22 1323 急性膽堿能綜合癥 9 1.4 ANC下降 1431 4554 藥物相關(guān)性死亡 1 0 不良反應(yīng)與Iri用量相關(guān),聯(lián)合方案中Iri多用中等

31、劑量結(jié)直腸化療方案及其最新進(jìn)展大腸癌的治療進(jìn)展（TTP 和OS）最佳支持最佳支持開普托開普托5FU/LV希羅達(dá)希羅達(dá)持續(xù)滴注持續(xù)滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU, LHOP, IRIIFL + AvastinMon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25Meta-analysis JCO 1998Van Custem/Hoff JCO 2000Saltz NEJM 2000Doulliard Lancet 2000Goldberg ASCO 2002/2003Tournegand ASC

32、O 2002Hurwitz ASCO 2003FOLFOX+ C225Cunningham studyCunningham studyTTP (months)OS (months)Meta-analysis25 month常用結(jié)直腸癌化療方案Mayo clinic方案方案: 5-FU 425mg/(m2.d), bolus x5d + CF 20 mg/(m2.d) x 5d Machover: 5-FU 370400mg/(m2.d) x 5d + CF 200 mg/(m2.d) x 5d AIO: 5-FU 2.63g/m2, CIV + CF 500mg/m2 De Gramont:

33、5-FU 400mg/m2, bolus+600mg/m2, CIV 22h + CF 200mg/(m2.d), I.V.2h. d124w一療程一療程4w一療程一療程1w一療程一療程2w一療程一療程主要毒性作用是腹瀉和中性粒細(xì)胞減少, 血液毒性則是接受5-FU推注的主要不良反應(yīng),并不見于持續(xù)滴注方案中;而腹瀉和黏膜炎出現(xiàn)在多數(shù)方案中結(jié)直腸癌化療新藥 依立替康 (Irinotecan, CPT-11, 開普拓) 草酸鉑 卡培他濱 依立替康(CPT-11) 1996年美國FDA批準(zhǔn)CPT-11用于經(jīng)5-FU為基礎(chǔ)的化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的結(jié)腸癌 - 從而確立了CPT-11用于結(jié)腸癌的二線化療的價(jià)值

34、無論是用于一線治療,還是在5-FU治療失敗后用于二線治療,CPT-11都顯示了對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌卓越的抗腫瘤活性 2000年,CPT-11是美國FDA繼5-FU之后第一個(gè)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線新藥 在美國, CPT-11是60%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線用藥含依立替康(CPT-11)的方案與劑量 CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合(FOLFIRI) CPT-11: 180 mg/m2, d1 CF: 200 mg/m2, d12 5-FU: 400 mg/m2, bolus; 600mg/m2, I.V. 22h, d12 單藥 CPT-11: 350 mg/m2, 3周一次 單藥: 1001

35、25 mg/m2 . w x 4周, 6周重復(fù) 聯(lián)合用藥: 同一線一線用藥一線用藥二線用藥二線用藥伊立替康/5-FU/FA 一線治療p0.05 20.1 16.9 8.5* 6.454*315-FU/FA/開普托開普托5-FU/FA (AIO)EORTC- ASCO 2003 p0.05 14.8* 12.8 12.0 7.0* 4.3 4.239*21185-FU/FA/開普托開普托5-FU/FA (Mayo)開普托開普托Saltz NEJM 2000p0.05 17.4* 14.1 6.7* 4.441*235-FU/FA/開普托開普托5-FU/FA (AIO)Douillard Lanc

36、et 2000P中位生存中位生存月月TTP/PFS月月RR%方案方案FOLFIRI方案 CPTLV5-FU推注5-FU靜滴用藥周期FOLFIRI(FOLFIRI 1)CPT 180mg/m2第1天LV200mg/m2第1天5 - F U 400mg/m2第1天5-FU 2.4-3.0 g/m2靜滴46小時(shí) 第1天2周一個(gè)療程FOLFIRI 2#CPT 180mg/m2第1天LV400mg/m2第1天 5-FU 2.0 g/m2 靜滴46小時(shí)第1天2周一個(gè)療程FOLFIRI 3CPT 100mg/m2第1,3天LV400mg/m2第1天 5-FU 2.0 g/m2 靜滴46小時(shí)第1天2周一個(gè)療程

37、Douillard/AIOCPT 80mg/m2第1，8，15，22，29，36天LV500mg/m2第1,8,15,22,29,36天 5-FU 2.3 g/m2 靜滴24小時(shí)第1,8,15,22,29,36天7周一個(gè)療程含草酸鉑的方案 OXA+ CF/5-FU (FOLFOX 16) OXA劑量: 85 mg/m2 130 mg/m2 FOLFOX 13: 5-FU 靜滴為主 FOLFOX 46: 5-FU 先靜推,后靜滴 CF: 200500 mg 分析了七個(gè)分析了七個(gè)III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 5-FU/LV + CPT-11？ Oxaliplatin？J Clin Oncol 22:1209-1214 2004結(jié)論：結(jié)論： 5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+Oxaliplatin誰更有優(yōu)勢，伊立替康還是草酸鉑？誰更有優(yōu)勢，伊立替康還是草酸鉑？一線一線FOLFOX 方案方案,二線二線FOLFIRI方案或單用方案或單用依立替康依立替康晚期結(jié)、直腸癌化療二線用藥晚期結(jié)、直腸癌化療二線用藥 一線一線FOLFIRI方案方案, 二線二線 FOLFOX方案方案一線用推注一線用推注5