第十三章缺血-再灌注損傷

1、第十三章第十三章 缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷Ischemia-reperfusion injury研究背景研究背景溶栓療法溶栓療法器官移植器官移植體外循環(huán)體外循環(huán)PTCA冠脈搭橋冠脈搭橋治療手段的改進治療手段的改進血液再灌注后缺血性血液再灌注后缺血性損傷損傷進一步加重的進一步加重的現(xiàn)象現(xiàn)象n缺血后再灌注n不能使組織、器官功能恢復n加重組織、器官的功能障礙和結構損傷概 念第一節(jié)第一節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷的再灌注損傷的原因及條件原因及條件n術后術后 動脈搭橋 溶栓療法 PTCA 體外循環(huán) 器官移植 斷指再植 原 因n組織器官缺血后恢復血液供應 休克時微循環(huán)的疏通 冠脈痙攣緩解 心腦肺復蘇

2、影響因素n電解質(zhì)濃度n缺血時間：可逆性損傷期、 不可逆性損傷期n側支循環(huán)n需氧程度的作用的作用自由基自由基鈣超載鈣超載的作用的作用白細胞白細胞損傷和損傷和微血管微血管第二節(jié)第二節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷的再灌注損傷的發(fā)生機制發(fā)生機制物缺乏物缺乏酸化合酸化合高能磷高能磷一、自由基的作用一、自由基的作用 自由基的概念與類型自由基的概念與類型 氧自由基生成增多的機制氧自由基生成增多的機制 自由基的損傷作用自由基的損傷作用 自由基的概念與類型自由基的概念與類型 1. 氧自由基： O2 OH 2. 脂性自由基：L LO LOO 3. 其它：Cl CH3 NO概概念念類類型型外層軌道上含有單個不配對電子

3、外層軌道上含有單個不配對電子 的原子、原子團和分子的總稱的原子、原子團和分子的總稱O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2Ov抗自由基生化防護系統(tǒng)：清除自由基的酶：SOD、GSH-PX、CAT低分子抗氧化劑：維生素E、C，谷光甘肽等v自由基的產(chǎn)生： 自由基生成增多的機制自由基生成增多的機制 1. 黃嘌呤氧化酶的形成增多黃嘌呤氧化酶的形成增多 2. 中性粒細胞中性粒細胞 3. 線粒體線粒體 4. 兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化ATPADPAMP缺血期缺血期再灌注期再灌注期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧

4、化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤 O2H2O2O2O2黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸+O2H2O2OH Ca2+1. 黃嘌呤氧化酶的形成增多黃嘌呤氧化酶的形成增多 2. 中性粒細胞的大量聚集及激活：呼吸爆發(fā)中性粒細胞的大量聚集及激活：呼吸爆發(fā) 缺血缺血激活補體系統(tǒng)激活補體系統(tǒng)細胞膜分解細胞膜分解趨化物質(zhì)趨化物質(zhì)激活中性粒細胞激活中性粒細胞細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)4. 兒茶酚胺自身氧化兒茶酚胺自身氧化3. 線粒體功能受損線粒體功能受損 自由基的損傷作用自由基的損傷作用 1. 膜脂質(zhì)過氧化 2. 蛋白質(zhì)的功能抑制 3. 破壞核酸和染色體 穿膜糖穿膜糖 蛋白蛋白膜表面蛋白膜

5、表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂斷裂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-蛋蛋白質(zhì)交聯(lián)白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)脂質(zhì)-蛋白蛋白 質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián)氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂從氧化的脂肪酸釋出的肪酸釋出的 丙二醛丙二醛1. 膜脂質(zhì)過氧化 破壞膜的正常結構 間接抑制膜蛋白的功能 促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成 減少ATP的生成蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂斷裂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-蛋蛋白質(zhì)交聯(lián)白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)脂質(zhì)-蛋白蛋白 質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián)氨基酸氨基酸 氧化氧化2. 蛋白質(zhì)的功能抑制3. 破壞核酸和

6、染色體堿基羥化堿基羥化 / DNA斷裂斷裂染色體畸變?nèi)旧w畸變 / 細胞死亡細胞死亡目前認為, 細胞內(nèi)外Ca2+平衡失調(diào) 造成的 細胞內(nèi)Ca2+超負荷 是細胞死亡的關鍵關鍵 二、二、鈣鈣 超超 負負 荷荷（一）鈣超負荷的發(fā)生機制1. Na+ -Ca2+交換增加缺血 細胞內(nèi)增加-a+交換增加再灌注時Na+-Ca2+交換增加2. 細胞膜通透性增高細胞膜通透性增高3.離子泵離子泵功能障礙4. 兒茶酚胺增多 缺血時,內(nèi)源性兒茶酚胺釋放,刺激、受體,引起Ca2+內(nèi)流增加。1去甲腎上腺素去甲腎上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)DGPKCH+Na+Ca2+肌絲肌絲PKC對對Na+/Ca2

7、+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活（一）鈣超負荷的發(fā)生機制1. Na+ -Ca2+交換增加缺血 細胞內(nèi)增加-a+交換增加再灌注時Na+-Ca2+交換增加2. 細胞膜通透性增高細胞膜通透性增高3.離子泵離子泵功能障礙4. 兒茶酚胺增多 缺血時,內(nèi)源性兒茶酚胺釋放,刺激、受體,引起Ca2+內(nèi)流增加。(二)鈣超負荷引起再灌注損傷的機制3. 促進氧自由基生成 Ca2+ XD向XO轉化 自由基 1. 線粒體功能障礙,能量急劇減少 ATP消耗增多-攝取Ca2+耗能; ATP生成減少-形成磷酸鈣,及溶血磷脂 抑制ATP形成. 2. 細胞膜性結構受損 激活膜磷脂酶A2 三、三、微血管損傷和白細胞的作用微血

8、管損傷和白細胞的作用 （一）（一）. . 血管內(nèi)皮細胞與白細胞激活血管內(nèi)皮細胞與白細胞激活 內(nèi)皮釋放內(nèi)皮釋放粘附分子粘附分子白細胞釋放白細胞釋放趨化介質(zhì)趨化介質(zhì)白細胞白細胞內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞 （二）（二）介導的缺血介導的缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 微血管損傷微血管損傷( (無復流現(xiàn)象，無復流現(xiàn)象，no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon) ) 細胞損傷細胞損傷微血管通透性微血管通透性自自由基、粒細胞由基、粒細胞血液流變學改變血液流變學改變白細胞粘附聚白細胞粘附聚集、血流緩慢集、血流緩慢微血管口徑的改變微血管口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹內(nèi)皮細胞腫脹縮血管物質(zhì)縮

9、血管物質(zhì)擴血管物質(zhì)擴血管物質(zhì)四、高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏3. 線粒體膜的脂質(zhì)過氧化反應使線粒體受損1. 缺血心肌的有氧代謝嚴重受損,對 氧的利用能力受限。2. ATP合成的前身物質(zhì)減少 心功能變化心功能變化 1. 缺血-再灌注性心律失常 發(fā)生率發(fā)生率：50-80%室性心律失常多見室性心律失常多見與缺血與缺血t、缺血范圍缺血范圍、缺血程度缺血程度、再灌再灌V、電解質(zhì)紊亂有關電解質(zhì)紊亂有關興奮折返、興奮折返、-R興奮興奮自律性自律性、纖顫閾、纖顫閾電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂第三節(jié)第三節(jié) 缺血缺血- -再灌注損傷時機體的再灌注損傷時機體的功能及代謝變化功能及代謝變化一、心臟缺血一、心臟缺血-再

10、灌注損傷的變化再灌注損傷的變化2. 心肌舒縮功能降低心肌頓抑心肌頓抑myocardial stunning可逆性可逆性損傷損傷不可逆不可逆性損傷性損傷心肌舒縮心肌舒縮功能功能器質(zhì)性器質(zhì)性損傷損傷可逆性可逆性I-R損傷損傷胞漿胞漿Na+超載超載Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)及酶失活蛋白質(zhì)及酶失活肌漿網(wǎng)鈣肌漿網(wǎng)鈣轉運蛋白轉運蛋白質(zhì)膜通質(zhì)膜通離子泵離子泵線粒體線粒體損傷損傷收縮蛋收縮蛋白損傷白損傷鈣超載鈣超載ATPCa2+敏感性敏感性心肌舒縮功能心肌舒縮功能心肌頓抑的發(fā)生機制 心肌超微結構的變化 線粒體損傷 Ca2+蓄積顆粒增多 肌原纖維斷裂 心肌代謝變化（ATP）乳酸堆積、乳酸堆積、cAMP、氧化脂質(zhì)生成、氧化脂質(zhì)生成腦水腫、腦細胞壞死腦水腫、腦細胞壞死三、其它器官缺血三、其它器官缺血- -再灌注損傷的變化再