PKPD在抗菌藥物應(yīng)用中的指導(dǎo)作用

1、PKPD參數(shù)參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用在抗菌藥物治療中的應(yīng)用 2抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1 1、診斷為、診斷為細(xì)菌性細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物2 2、盡早查明感染、盡早查明感染病原病原，根據(jù)病原種類(lèi)及細(xì)菌藥物，根據(jù)病原種類(lèi)及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物3 3、按照、按照藥物藥物的的抗菌作用特點(diǎn)抗菌作用特點(diǎn)及其及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選選擇用藥擇用藥4 4、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種病情、病原菌種類(lèi)類(lèi)及及抗菌藥物特點(diǎn)抗菌藥物特點(diǎn)制訂制訂3按照抗菌藥物的PK/PD原理制訂給藥方案l 抗菌藥物

2、的作用對(duì)象為病原微生物，抗菌藥物治療感染性疾病是藥物殺滅病原微生物的過(guò)程l 抗菌藥物能否起到治療作用取決于 抗菌藥的抗菌活性，通常以最低抑菌或殺菌濃度 （MIC, MBC）表示 細(xì)菌對(duì)藥物的暴露（drug exposure）情況，常用指標(biāo)有血藥峰濃度(Cmax)、藥時(shí)曲線下面積(AUC)及血藥濃度維持時(shí)間藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）概念 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) (PK，pharmacokineties )主要研究藥物在體內(nèi)的分主要研究藥物在體內(nèi)的分布、代謝或生物轉(zhuǎn)化、吸收和排泄。布、代謝或生物轉(zhuǎn)化、吸收和排泄。 和藥效學(xué)和藥效學(xué) ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究藥物對(duì)臨主要是研

3、究藥物對(duì)臨床疾病的效果以及藥物劑量對(duì)治療效果的影響。床疾病的效果以及藥物劑量對(duì)治療效果的影響。研究的是體內(nèi)藥物濃度的持續(xù)時(shí)間研究的是體內(nèi)藥物濃度的持續(xù)時(shí)間研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系抗菌藥物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效應(yīng)）抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制抗菌藥抗菌藥物物細(xì)菌細(xì)菌PAE（h）in vitroin vivo 干擾細(xì)菌細(xì)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成胞壁的合成-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌121261 影響細(xì)菌蛋白影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成質(zhì)的合成氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi)四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯

4、類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氯霉素氯霉素利福平利福平革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陽(yáng)性球菌26410革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌2628PD 參數(shù) MICMIC（minimal inhibitory concentrationminimal inhibitory concentration，最低抑菌濃，最低抑菌濃度）：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需抗菌藥物的最低濃度。度）：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需抗菌藥物的最低濃度。 MIC50MIC50和和MIC90MIC90：某種抗菌藥物抑制：某種抗菌藥物抑制50%50%和和90%90%受試菌株生長(zhǎng)受試菌株生長(zhǎng)所需的所需的MICMIC。 PAEPAE（PostantibioticPostantibiotic e

5、ffect effect，抗生素后效應(yīng)）：抗菌藥，抗生素后效應(yīng)）：抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，在一定時(shí)間內(nèi)仍然對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生物與細(xì)菌短暫接觸后，在一定時(shí)間內(nèi)仍然對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生持續(xù)抑制作用。持續(xù)抑制作用。這些指標(biāo)能夠反映藥物的抗菌活性，但是在臨床實(shí)際中體內(nèi)這些指標(biāo)能夠反映藥物的抗菌活性，但是在臨床實(shí)際中體內(nèi)的抗菌濃度是動(dòng)態(tài)變化的，這些參數(shù)并不能體現(xiàn)殺菌作用和的抗菌濃度是動(dòng)態(tài)變化的，這些參數(shù)并不能體現(xiàn)殺菌作用和抗菌濃度變化的相關(guān)性。抗菌濃度變化的相關(guān)性。PK/PD參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)(PK)Cmax(血藥峰濃度血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度血藥谷濃度)AUC0-24T1/2V(分布容積

6、分布容積)CL(清除率清除率)藥效學(xué)藥效學(xué)(PD)(PD)MIC(最低抑菌濃度最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC %TMICPKPD是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病原體反映致病原體-人體人體-藥物三者之間相互關(guān)系。藥物三者之間相互關(guān)系。8PK / PD parameters （ （g/mL） ）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC殺菌曲線下面積（AUBC)AUBC (The area under th

7、e bactericidal curve)多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)0-24h的的AUBC(AUBC 0-24h)fAUBC:藥物游離部分藥物游離部分AUC/MICn MIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或或BSAC MIC結(jié)果在培養(yǎng)后結(jié)果在培養(yǎng)后1824 h 讀取讀取n AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根據(jù)梯形法或劑量、清除率和生物根據(jù)梯形法或劑量、清除率和生物利用度計(jì)算利用度計(jì)算 多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)0-24h的的AUC(AUC 0-24h) 單劑時(shí)單劑時(shí)0-的的AUC (AUC 0-) fAUC:游離部分藥物（同類(lèi)藥物比較）游離部分藥物（同類(lèi)藥物比較）Time MICn

8、 TMIC ：在穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)情況下藥物濃度超過(guò)：在穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)情況下藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)的時(shí)間占間占24h給藥間隔百分率給藥間隔百分率 如給藥間隔超過(guò)如給藥間隔超過(guò)24h，必須明確注明，必須明確注明 如給藥途徑為口服，應(yīng)考慮吸收相期間低于如給藥途徑為口服，應(yīng)考慮吸收相期間低于 MIC的時(shí)間段的時(shí)間段 游離藥物部分：游離藥物部分：fTMIC 單位：?jiǎn)挝唬?Cmax/MICn Cmax/MIC Cmax (mg/L, g/mL) 應(yīng)說(shuō)明樣本量、給藥途徑、計(jì)算方法（實(shí)測(cè)、估算）以及應(yīng)說(shuō)明樣本量、給藥途徑、計(jì)算方法（實(shí)測(cè)、估算）以及和感染部位的關(guān)系。和感染部位的關(guān)系。 如果為分布相時(shí)測(cè)得濃度如果

9、為分布相時(shí)測(cè)得濃度, 特別明確特別明確分布相和消除相分布相和消除相 一般情況下，只要取樣正確，血管外給藥獲得的峰濃度與一般情況下，只要取樣正確，血管外給藥獲得的峰濃度與理論峰濃度相似理論峰濃度相似 游離藥物部分游離藥物部分fPeak/MIC 或或fCmax/MIC. 防突變濃度MPC/突變選擇窗MSW防突變濃度防突變濃度（Mutation prevention concentration，MPC) 定義：防止耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥定義：防止耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度。濃度。突變選擇窗突變選擇窗(Mutant selection window, MSW) 定義定義

10、: : 對(duì)受試菌的對(duì)受試菌的MICMIC和和MPCMPC間濃度范圍。間濃度范圍。 治療藥物濃度治療藥物濃度MPCMPC時(shí)可限制突變耐藥株產(chǎn)生時(shí)可限制突變耐藥株產(chǎn)生 在此范圍內(nèi)，耐藥菌株可以被選擇性富集。在此范圍內(nèi)，耐藥菌株可以被選擇性富集。 MSWMSW越寬，越容易出現(xiàn)耐藥菌株；反之，越寬，越容易出現(xiàn)耐藥菌株；反之，MSWMSW越窄，產(chǎn)生越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小。耐藥菌株的可能性越小。 喹諾酮類(lèi)：耐藥菌出現(xiàn)與藥物動(dòng)態(tài)突變選擇窗突變選擇窗MSW防突變濃度防突變濃度防突變濃度防突變濃度抗菌藥物PK/PD分類(lèi)時(shí)間依賴性抗菌藥物（短時(shí)間依賴性抗菌藥物（短PAE）時(shí)間依賴性抗菌藥物（長(zhǎng)時(shí)間依賴性抗

11、菌藥物（長(zhǎng)PAE）濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 時(shí)間依賴性抗菌藥物 要清除病原菌，治療藥物要清除病原菌，治療藥物 濃度必須維持在濃度必須維持在MIC以上以上( %TMIC )，維持的時(shí)間即濃度在，維持的時(shí)間即濃度在 MIC以上的時(shí)間以上的時(shí)間甚為關(guān)鍵甚為關(guān)鍵 時(shí)間依賴性抗菌藥物的濃度，在達(dá)到時(shí)間依賴性抗菌藥物的濃度，在達(dá)到 MIC的的45倍時(shí)殺菌倍時(shí)殺菌作用最好，這時(shí)濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)上盲作用最好，這時(shí)濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加。目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加。 考慮的關(guān)鍵是：血藥濃度高于考慮的關(guān)鍵是：血藥濃度高于MIC的時(shí)間的

12、臨界值。在一的時(shí)間的臨界值。在一般情般情 況下，在臨床上，當(dāng)況下，在臨床上，當(dāng)4060時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過(guò)了過(guò)了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳。時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳。時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物 其特點(diǎn)是對(duì)濃度殺菌依賴很小，具有時(shí)間依賴性，并表現(xiàn)其特點(diǎn)是對(duì)濃度殺菌依賴很小，具有時(shí)間依賴性，并表現(xiàn)一定的一定的PAE ( 抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng) )。在臨床上用藥的要依據(jù)指標(biāo)。在臨床上用藥的要依據(jù)指標(biāo)為為AUCMIC。該類(lèi)藥物由于。該類(lèi)藥物由于PAE較長(zhǎng)，因此在給藥時(shí)，通較長(zhǎng)，因此在給藥時(shí)，通過(guò)增加藥劑量或者適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，以此來(lái)提高過(guò)增加藥劑量或者適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間

13、，以此來(lái)提高AUCMIC。 濃度依賴性抗菌藥物 其特點(diǎn)是具有較長(zhǎng)的其特點(diǎn)是具有較長(zhǎng)的PAE和劑效應(yīng)和劑效應(yīng) ( The first - exposure effect ) 。用于評(píng)價(jià)濃度依賴性藥物殺菌作用。用于評(píng)價(jià)濃度依賴性藥物殺菌作用 PKPD的參的參數(shù)：主要有數(shù)：主要有CmaxMIC、AUCMIC。 濃度是決定臨床療效的因素，這類(lèi)藥物的殺菌作用與時(shí)間濃度是決定臨床療效的因素，這類(lèi)藥物的殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好菌效果越好 。分分 類(lèi)類(lèi)PK/PD 參數(shù)參數(shù) 藥藥 物物時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性（短（短

14、PAE）%TMIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性（長(zhǎng)（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MIC鏈霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替鏈霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素考拉林、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴性濃度依賴性（長(zhǎng)（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MIC Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物PK/PD分類(lèi)PK/PD參數(shù)與治療目標(biāo)藥物藥物獲最佳療獲最佳療效效減少耐藥

15、產(chǎn)生減少耐藥產(chǎn)生氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)或或氟喹諾酮類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)輕癥：輕癥：Cmax/MIC90810重癥：重癥：Cmax/MIC9012或或肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌AUC24h/MIC 2530嚴(yán)重嚴(yán)重GNB感染：感染：AUC24h/MIC90100125Cmax/MIC9010或或GNB:AUC24h/MIC90100 GPC:AUC24h/MIC9030內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)TMIC9040%50%血清中抗菌藥物濃度血清中抗菌藥物濃度致死致死量量中毒濃度中毒濃度治療濃度治療濃度無(wú)效濃度無(wú)效濃度最小中毒量最小中毒量常用量常用量極量極量最小有效量最小有效量10ug/ml耐藥菌耐藥菌敏感菌敏感菌治治療療安安

16、全全范范圍圍不同菌株不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3ug/ml人體血清治療濃度人體血清治療濃度25ug/ml人體血清抗菌藥物（慶大霉素）濃度與不同菌株人體血清抗菌藥物（慶大霉素）濃度與不同菌株MICMIC的關(guān)系的關(guān)系抗菌藥物PKPD臨床應(yīng)用p 濃度依賴性抗菌藥物增加單次給藥劑量，提高血藥濃度依賴性抗菌藥物增加單次給藥劑量，提高血藥峰濃度與峰濃度與MIC比值比值(Cmax/MIC) p 時(shí)間依賴性抗菌藥物：時(shí)間依賴性抗菌藥物：T MICl 選擇選擇MIC值低的藥物值低的藥物l 增加藥物劑量增加藥物劑量l 不增加藥物劑量不增加藥物劑量 縮短給藥間隔縮短給藥間隔/增加給藥頻率增加給藥頻率

17、延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥蒙特卡洛模型模擬方法蒙特卡洛模型模擬方法PK：（健康人或病人）（健康人或病人）PD：MIC （醫(yī)院或地區(qū)）（醫(yī)院或地區(qū)）以以PK/PD靶值為標(biāo)準(zhǔn)，靶值為標(biāo)準(zhǔn)，篩選方案篩選方案計(jì)算藥效學(xué)模型計(jì)算藥效學(xué)模型（AUC:MIC, TMIC)PK 特性特性MIC達(dá)標(biāo)概率達(dá)標(biāo)概率(target attainment，TA%)24增加每次給藥量通過(guò)增加每次給藥量可增加通過(guò)增加每次給藥量可增加%T%TMICMIC效果費(fèi)用比上效果費(fèi)用比上-不是首先推薦的方法不是首先推薦的方法-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（高血藥濃

18、度（CmaxCmax）大幅度提高）大幅度提高%T%TMICMIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加所增加 不同類(lèi)抗菌藥物的PKPD參數(shù)與合理用藥氨基苷類(lèi)抗生素氨基苷類(lèi)抗生素屬于濃度依賴性抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物CmaxCmaxMIC MIC 比值達(dá)到比值達(dá)到8 81212倍時(shí)，該抗生素可以達(dá)倍時(shí)，該抗生素可以達(dá) 到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)9090。氨基糖苷類(lèi)PK/PD特性與給藥方案氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)1日日1次給藥和次給藥和1日量日量3次給藥比較次給藥比較Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率

19、有效率90% 耐藥突株耐藥突株減少腎、耳毒性（谷濃度）減少腎、耳毒性（谷濃度）氟喹諾酮類(lèi)PK/PD特性制定給藥方案濃度依賴性藥物濃度依賴性藥物PK/PD參數(shù)：參數(shù)：Cmax/MIC、AUC24h/MICl 銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染Cmax/MIC 10AUC24h/MIC：100125或更高或更高 l 肺炎鏈球菌下呼吸道感染肺炎鏈球菌下呼吸道感染Cmax/MIC 5AUC24h/MIC：2563 良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效左氧氟沙星不同給藥方案的PK/PD研究中國(guó)健康志愿者中藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)合藥效學(xué)研究結(jié)果中國(guó)健康志愿者中藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)合藥效學(xué)研究結(jié)果左氧氟沙星

20、給藥量左氧氟沙星給藥量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd是治療是治療CAP的合理給藥方案的合理給藥方案肺炎鏈球菌：肺炎鏈球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 2563對(duì)肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物學(xué)療效對(duì)肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物學(xué)療效(殺菌作用殺菌作用)左氧氟沙星500mg片治療下呼吸道感染藥代動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)參數(shù)肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌(21株株)流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌(45株株)MIC90 (mg/l)10.5Cmax (g/ml)5.1

21、5.1AUC24h (g h/ml)5959Cmax/ MIC905.110.2AUC24h/ MIC9059118AUC/MIC：G+菌菌30，G-菌菌100，提示能獲得良好臨床療效。，提示能獲得良好臨床療效。Cmax/MIC：肺炎鏈球菌：肺炎鏈球菌5能有效防止耐藥發(fā)生。能有效防止耐藥發(fā)生。Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；Madaras-Kelly KJ, Microbial In

22、fect Dis 2000; 37:253內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 包括頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、包括頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、- -內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類(lèi)、單酰胺環(huán)類(lèi)等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。青霉烯類(lèi)、單酰胺環(huán)類(lèi)等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。 對(duì)于一對(duì)于一 些些PAE比較長(zhǎng)的此類(lèi)抗生素，為增加療效而增加比較長(zhǎng)的此類(lèi)抗生素，為增加療效而增加給給 藥次數(shù)是沒(méi)有效果的，如頭孢曲松，它的半衰期為藥次數(shù)是沒(méi)有效果的，如頭孢曲松，它的半衰期為 8. 5 h，在，在1224h中，給藥中，給藥1次就能持續(xù)維持血藥濃度次就能持續(xù)維持血藥濃度，而且治療效果也不會(huì)降低。，而且治療效果也不會(huì)降低。 亞

23、胺培南、美洛培南等碳青霉烯類(lèi)抗生素，其半衰期比亞胺培南、美洛培南等碳青霉烯類(lèi)抗生素，其半衰期比較長(zhǎng)，對(duì)于靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有強(qiáng)大的殺菌效果較長(zhǎng)，對(duì)于靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有強(qiáng)大的殺菌效果，因此可以適當(dāng)延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間。，因此可以適當(dāng)延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間。內(nèi)酰胺類(lèi)PK/PD研究的臨床應(yīng)用TMIC：4050臨床療效：臨床療效：85以上以上TMIC：6070 最佳細(xì)菌學(xué)療效。最佳細(xì)菌學(xué)療效。優(yōu)化優(yōu)化-內(nèi)酰胺類(lèi)治療內(nèi)酰胺類(lèi)治療: 最大化最大化 T%MIC增加給藥劑量增加給藥劑量不增加劑量情況下不增加劑量情況下增加給藥頻率（次數(shù)）增加給藥頻率（次數(shù)）延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間：同樣的劑量和給藥間隔，用延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間

24、：同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是的液體，但是點(diǎn)滴時(shí)間由點(diǎn)滴時(shí)間由0.5h延長(zhǎng)至延長(zhǎng)至3h (0.5 hr3hr)內(nèi)酰胺類(lèi)3g q24h及1g q8h給藥后藥時(shí)曲線哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染治療策略治療策略延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間Thomas P. Lodise，CID 2007:44 (1 February) 357美羅培南美羅培南0.5g4與與1.0g2兩種方式給藥時(shí)兩種方式給藥時(shí)%T MICTime above MIC （在（在24h中的中的）0.5g42.3h4381.0g23.1h226美羅培南美羅培南50

25、0 mg 點(diǎn)滴點(diǎn)滴0.5 h 或或3 hTime(h)Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗菌藥物大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗菌藥物 從分類(lèi)上看，此類(lèi)抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性。但該類(lèi)藥物在細(xì)從分類(lèi)上看，此類(lèi)抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性。但該類(lèi)藥物在細(xì)胞和組織內(nèi)比同期血濃度高，不能僅僅以血藥濃度為分析基礎(chǔ)胞和組織內(nèi)比同期血濃度高，不能僅僅以血藥濃度為分析基礎(chǔ) PAE作用只有當(dāng)藥物濃度大于等于最低抑菌濃度時(shí)才會(huì)產(chǎn)生，在作用只有當(dāng)藥物濃度大于等于最低抑菌濃度時(shí)才會(huì)產(chǎn)生，在51 0倍的最低抑菌濃度時(shí)達(dá)到最長(zhǎng)。因?yàn)閺姆鍧舛鹊降蜐舛缺兜淖畹鸵志鷿舛葧r(shí)達(dá)

26、到最長(zhǎng)。因?yàn)閺姆鍧舛鹊降蜐舛扰c最低抑菌濃度產(chǎn)生疊加的與最低抑菌濃度產(chǎn)生疊加的PAE，新型大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)在感染組織將，新型大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)在感染組織將會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生較長(zhǎng)的會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生較長(zhǎng)的PAE。 羅紅霉素和阿奇霉素，在臨床上應(yīng)采用羅紅霉素和阿奇霉素，在臨床上應(yīng)采用1次次/d的給藥方案，克拉的給藥方案，克拉霉素采用霉素采用2次次/d給藥方案。但是，對(duì)于給藥方案。但是，對(duì)于PAE和半衰期較短的乙酰和半衰期較短的乙酰螺旋霉素、琥乙紅霉素、紅霉素等，為了保證血藥濃度高于螺旋霉素、琥乙紅霉素、紅霉素等，為了保證血藥濃度高于MIC，應(yīng)該按照，應(yīng)該按照34次次/d給藥。給藥。糖肽類(lèi)抗菌藥物糖肽類(lèi)抗菌藥物PK/PDPK/

27、PD特性特性時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性PAE長(zhǎng)抗菌藥物殺菌特點(diǎn)：長(zhǎng)抗菌藥物殺菌特點(diǎn)：AUC24h/MIC維持有效谷濃度維持有效谷濃度治程中進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥治程中進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素PK/PD靶值靶值A(chǔ)UC24h/MIC：400給藥方案給藥方案谷濃度谷濃度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1g q12h5-102501252g q12h或或1g q8h15-20400-Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925治療濃度范圍和中毒濃度治療濃度范圍和中毒濃

28、度(mg/L)* 不能測(cè)定血藥濃度時(shí)新生兒、早產(chǎn)兒避免使用；不能測(cè)定血藥濃度時(shí)新生兒、早產(chǎn)兒避免使用；* 危及生命感染時(shí)治療濃危及生命感染時(shí)治療濃度范圍；近年來(lái)度范圍；近年來(lái)IDSA等提出谷濃度宜為等提出谷濃度宜為10mg/L，嚴(yán)重感染：，嚴(yán)重感染：1520mg/L個(gè)體化給藥方案制定 峰峰谷濃度法谷濃度法例如：氨基糖苷類(lèi)慶大霉素例如：氨基糖苷類(lèi)慶大霉素峰濃度過(guò)高峰濃度過(guò)高 減少每日給藥總量減少每日給藥總量谷濃度過(guò)高谷濃度過(guò)高 延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)間期 藥物動(dòng)力學(xué)分析方法藥物動(dòng)力學(xué)分析方法 兩種方法均需在療程中重復(fù)測(cè)定峰、谷濃度兩種方法均需在療程中重復(fù)測(cè)定峰、谷濃度1-2次，如未次，如未達(dá)預(yù)期結(jié)果，可再

29、次調(diào)整，直至建立最適宜的給藥方案。達(dá)預(yù)期結(jié)果，可再次調(diào)整，直至建立最適宜的給藥方案。PK/PD在耐藥菌感染中的應(yīng)用42PK / PD parameters （ （g/mL） ）CmaxMICTime above MICBCMIC升高升高時(shí)間依賴性抗生素：時(shí)間依賴性抗生素： TMIC明顯縮短明顯縮短濃度依賴性抗生素：濃度依賴性抗生素： Cmax/MICPK/PD原理：濃度依賴性、時(shí)間依賴性原理：濃度依賴性、時(shí)間依賴性血及靶組織血及靶組織PK/PD特點(diǎn)、感染部位組織穿透性特點(diǎn)、感染部位組織穿透性不同的感染個(gè)體特征：肝、腎功能減退者、老年人，應(yīng)適不同的感染個(gè)體特征：肝、腎功能減退者、老年人，應(yīng)適當(dāng)調(diào)

30、整給藥劑量當(dāng)調(diào)整給藥劑量通常需用較大劑量、聯(lián)合用藥、延長(zhǎng)療程通常需用較大劑量、聯(lián)合用藥、延長(zhǎng)療程目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效制定最宜給藥方案 （給藥劑量、間期、給藥方式、療程）當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐藥金葡菌甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌高產(chǎn)頭

31、孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.5.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌6.6.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌（碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌（KPCKPC、NDM-1)NDM-1)當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐藥金葡菌甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌高產(chǎn)

32、頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.5.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌6.6.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌（碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌（KPCKPC、NDM-1)NDM-1)PK/PD在耐藥革蘭陰性菌感染中的應(yīng)用西班牙13家三甲醫(yī)院2004.102006.1社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染危險(xiǎn)因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染危險(xiǎn)因素 年齡年齡60歲以上歲

33、以上 女性女性 糖尿病糖尿病 反復(fù)的尿路感染反復(fù)的尿路感染 衛(wèi)生保健相關(guān)感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染 之前抗菌藥物的應(yīng)用（氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹之前抗菌藥物的應(yīng)用（氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類(lèi)）諾酮類(lèi)） 侵襲性泌尿道操侵襲性泌尿道操作作醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素尿路尿路/血管置管血管置管使用抗菌藥物使用抗菌藥物曾住院曾住院2或或3種抗菌藥物聯(lián)用種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病糖尿病氣管插管氣管插管腫瘤腫瘤腎功能衰竭腎功能衰竭免疫缺陷免疫缺陷曾入住曾入住ICEmerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589抗菌藥物對(duì)產(chǎn)抗菌藥物

34、對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h MIC % 2 8 4 18 8 30 16 17% 32 15% 64 2% 耐藥耐藥10%舒普深舒普深(2:1)(2:1)與與( (1:1)1:1)常規(guī)劑量常規(guī)劑量PK/PDPK/PD比較比較舒普深舒普深(1:1) 2g q12hMIC%TMIC*649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 0.25122 0.125136 0.0625150 舒普深舒普深(2:1) 3g q12hMIC%TMIC*6422 3235 1648 862 475 288 1102 0.5115 0.25128 0.

35、125142 0.0625155 舒普深1.5g說(shuō)明書(shū)；REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 *基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。TMIC比較顯示，給藥方式優(yōu)先度為比較顯示，給藥方式優(yōu)先度為 3g q12h 2g q12h舒普深舒普深(2:1)(2

36、:1)與與 ( (1:1)1:1)最大劑量最大劑量PK/PDPK/PD比較比較兩種劑型兩種劑型TMIC比較顯示，比較顯示，1.5g劑型的劑型的TMIC值明顯較高值明顯較高舒普深舒普深(1:1) 2g q6hMIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216 0.25244 0.125272 0.0625301 舒普深舒普深(2:1) 3g q6hMIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230 0.25256 0.125283 0.0625310 *基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。舒普深1.5g

37、說(shuō)明書(shū)； REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 舒普深舒普深1.5G1.5G劑型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較劑型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較TMICTMIC9090(%)(%)3gQ83gQ81.5gQ121.5gQ126gQ126gQ121.5gQ81.5gQ8

38、3gQ63gQ63gQ123gQ12Mic=64Mic=32Mic=16推薦劑量推薦劑量3g,Q8h，細(xì)菌清除率在中，細(xì)菌清除率在中介時(shí)也可保證療效介時(shí)也可保證療效最低抑菌濃度最低抑菌濃度敏感敏感16中介中介17-63耐藥耐藥64碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn)和不產(chǎn)碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn)和不產(chǎn)ESBL菌株菌株P(guān)K/KD研究結(jié)果研究結(jié)果Leticia R. Pharmacodynamic Modeling of Carbapenems and Fluoroquinolones Against Bacteria That Produce Extended-Spectrum Beta-Lactamases，CLINICAL

39、 THERAPEuncs，/VOL 26, NO. 11, 2004國(guó)內(nèi)ESBLs菌株感染治療1.1.嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類(lèi)；嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類(lèi)；2.2.輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深或特治星），應(yīng)輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深或特治星），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)適當(dāng)加大；療效不佳用時(shí)劑量應(yīng)適當(dāng)加大；療效不佳 時(shí)可改碳青霉烯類(lèi)；時(shí)可改碳青霉烯類(lèi)；3.3.頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國(guó)外嚴(yán)重；頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國(guó)外嚴(yán)重；4.4.環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星85%85%左右耐藥；左右耐藥；5.5.阿米卡星阿米卡星50%50%左右耐藥。左右耐藥。PK/PD在耐藥革蘭陰性菌感染中的應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生

40、素耐藥銅綠假單胞菌碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥銅綠假單胞菌具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物 類(lèi)別類(lèi)別 常用藥物推薦常用藥物推薦抗假單胞菌青霉素類(lèi)抗假單胞菌青霉素類(lèi) 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林及酶抑制劑復(fù)合制劑及酶抑制劑復(fù)合制劑 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌頭孢菌素 頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、 頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi)抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi) 美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南單環(huán)酰胺類(lèi)單環(huán)酰胺類(lèi) 氨曲南氨

41、曲南抗假單胞菌喹諾酮類(lèi)抗假單胞菌喹諾酮類(lèi) 環(huán)丙沙星和左氧氟沙星環(huán)丙沙星和左氧氟沙星氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi) 阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素；阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素； 異帕米星、奈替米星、依替米星異帕米星、奈替米星、依替米星多粘菌素多粘菌素 多粘菌素多粘菌素E、多粘菌素、多粘菌素B抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率（CMSS-2010）CMSS 2010,王輝等,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,Vol34.No10,89790 對(duì)于腎功能正?；颊呙咳者呃髁謩┝繎?yīng)達(dá)到達(dá)對(duì)于腎功能正?；颊呙咳者呃髁謩┝繎?yīng)達(dá)到達(dá)121216g16g，分，分3 34 4次給藥；（次給藥；（8:18:1制劑），制劑），4.5

42、g4.5g，q6q68h8h； 頭孢吡肟、頭孢他啶：頭孢吡肟、頭孢他啶：2g2g，q8hq8h； 頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦（舒巴坦（2:12:1制劑）：制劑）：3g3g，q8hq8h； 美羅培南：美羅培南：1g1g，q6q68h8h，每次持續(xù)，每次持續(xù)3h3h； 亞胺培南：亞胺培南：1g1g，q6q68h8h，每次持續(xù)，每次持續(xù)2h2h； 比阿培南：比阿培南：0.3g0.3g，q6hq6h；或；或0.6g0.6g，q12hq12h。 氨曲南：氨曲南：2g2g，q6q68h8h，每日最大劑量不宜超過(guò)，每日最大劑量不宜超過(guò)8g8g時(shí)間依賴性抗生素濃度依賴性抗生素 左氧氟沙星：左氧氟沙星：0.5

43、0.50.75g0.75g，qdqd。歐美最大劑量推薦。歐美最大劑量推薦0.5g0.5g，q12hq12h 環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中度感染，度感染，400mg400mg，q12hq12h；重癥感染；重癥感染400mg400mg，q8hq8h 阿米卡星：歐美阿米卡星：歐美151520mg/kg/d20mg/kg/d，國(guó)內(nèi)，國(guó)內(nèi)15mg/kg/d15mg/kg/d； 慶大和妥布，慶大和妥布，7mg/kg/d7mg/kg/d多粘菌素p 多粘菌素多粘菌素B B、多粘菌素、多粘菌素E E，臨床主要應(yīng)用的是多粘菌素，臨床主要應(yīng)用的是多粘菌素E E。應(yīng)用于應(yīng)用于PAPA，尤其是，尤其是XDR-PAXDR-PA和和PDR-PAPDR-PA菌株感染；菌株感染；p 此類(lèi)藥物腎毒性明顯，劑量必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整，國(guó)此類(lèi)藥物腎毒性明顯，劑量必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整，國(guó)際上推薦的