CSN指南看臨床磷結(jié)合劑的使用

1、CSN指南看臨床磷結(jié)合劑的使用瑞典加拿大日本澳大利亞/新西蘭意大利比利時德國美國英國中國4.64.84.84.74.95.05.15.25.35.75.56.2(mg/dL) =DOPPS-4研究中各國透析患者血清磷情況研究中各國透析患者血清磷情況與各國相比與各國相比，我國血磷不達標患者比例最高，平均血磷，我國血磷不達標患者比例最高，平均血磷6.2mg/dl 血清磷不達標患者比例(%)我國目前對我國目前對CKD-MBD診斷和治療現(xiàn)狀診斷和治療現(xiàn)狀n疾病知曉率低nCKD-MBD相關指標缺乏早期和動態(tài)監(jiān)測n檢測手段不夠健全，方法不統(tǒng)一n治療方法、藥物劑量、療程不規(guī)范，治療達標率低n臨床及基礎研究缺

2、乏劉志紅. 中華醫(yī)學會腎臟病學分會2013年會學術幻燈. 福州CKD-MBD診治指導診治指導制定的目的制定的目的中華醫(yī)學會腎臟病學分會制定CKD-MBD診治指導的目的：n普及普及CKD-MBD的基本概念和相關知識n對臨床診斷和治療提出提出可供參考的意見和建議n提高提高我國CKD-MBD防治水平n為診治指南的制定奠定基礎奠定基礎2013年中華醫(yī)學會腎臟病學年會上正式發(fā)布參考449篇中外文獻全國近40名專家共同參與中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 內(nèi)容概要內(nèi)容概要1CKD-MBD的定義的定義及發(fā)生機制及發(fā)生機制2CKD-MBD的診斷的診斷3CKD-MBD的治療

3、的治療CKD-MBD的定義的定義慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）是由于慢性腎臟病導致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項或多項表現(xiàn)：1）鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常；2）骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常；3）血管或其他軟組織鈣化。中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 隨隨CKD進展礦物質(zhì)代謝異常逐漸加重進展礦物質(zhì)代謝異常逐漸加重患者比例(%)GFR水平(mL/min/1.73m2)鈣8.4mg/dl磷4.6mg/dliPTH65pg/ml對北美1814例CKD患者的血清鈣、磷和iPTH指標進行橫斷面調(diào)查Levin A, et

4、 al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38.血磷升高是血磷升高是CKD患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)死亡率增加死亡率增加磷排泄障礙腎功能下降骨化三醇繼發(fā)性甲旁亢骨代謝異常低鈣血癥心血管鈣化甲狀旁腺功能亢進骨轉(zhuǎn)換異常血磷升高血磷升高1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516.2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.血磷每升高血磷每升高1mg/dL即可對透析患者造成嚴重危害即可對透析患者造成嚴重危害血磷每升高血磷每升高1m

5、g/dl死亡風險死亡風險增加增加18%1冠狀動脈鈣化冠狀動脈鈣化增加增加21%2主動脈鈣化主動脈鈣化增加增加25%2胸主動脈鈣化胸主動脈鈣化增加增加33%2二尖瓣鈣化二尖瓣鈣化增加增加62%2血磷每升高血磷每升高1mg/dl，對對冠脈鈣化造成的危險相當于多透析冠脈鈣化造成的危險相當于多透析2.5年年31.Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127. 2.Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387. 3.Raggi P, et al. JACC. 2002;39.695-701.血

6、血磷通過多種途徑促進血管鈣化磷通過多種途徑促進血管鈣化血磷通過以下途徑促進血管鈣化進展：1. 使具有收縮性的VSMC轉(zhuǎn)化為軟骨原性細胞，并通過Na-P協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運蛋白使VSMA細胞基質(zhì)礦物質(zhì)化；2. 介導VSMC細胞凋亡；3. 抑制單核/巨噬細胞分化為破骨樣細胞；4. 升高FGF-23水平；5. 減少Klotho蛋白的表達。Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.血管鈣化程度血管鈣化程度與透析患者生存率呈負相關與透析患者生存率呈負相關110例持續(xù)血液透析3個月的終末期腎病患者Blacher J, et al. Hypertensi

7、on. 2001;38(4):938-942.血磷血磷水平水平與與透析患者全因死亡和心血管死亡風險顯著相關透析患者全因死亡和心血管死亡風險顯著相關925個透析中心、25588例終末期腎病患者、持續(xù)透析超過180天Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.全因死亡風險心血管死亡風險持續(xù)控制高磷血癥可顯著降低透析患者死持續(xù)控制高磷血癥可顯著降低透析患者死亡風險亡風險1納入22937例血液透析患者的隊列研究，隨訪至少2年。旨在評估血液透析患者實驗室檢查指標(甲狀旁腺激素、鈣、磷)達標情況及其對死亡風險的影響。死亡相對危險(RR)3/1

8、2個月6/12個月9/12個月12/12個月血磷水平維持在3.5-5.5mg/dL的時間死亡風險下降38%納入22937例血液透析患者的隊列研究，隨訪至少2年持續(xù)降低血磷水平顯著降低透析患者死亡風險達38%21.中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 2.Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429. 內(nèi)容概要內(nèi)容概要1CKD-MBD的定義及發(fā)生機制的定義及發(fā)生機制2CKD-MBD的診斷的診斷3CKD-MBD的治療的治療CKD-MBD診斷診斷-定期監(jiān)測生化指標定期監(jiān)測生化指標鈣磷檢測鈣磷

9、檢測iPTH檢測檢測ALP檢測檢測25-羥維生素羥維生素DCKD3期6-12個月根據(jù)基線水平和CKD進展情況決定6-12個月根據(jù)基線水平和治療干預措施決定CKD4期3-6個月6-12個月6-12個月，如iPTH升高可增加頻率CKD5(D)期1-3個月3-6個月6-12個月，如iPTH升高可增加頻率中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 CKD-MBD相關的生化指標異常是CKD-MBD診斷的首要標志和治療的主要依據(jù)。CKD-MBD生化指標監(jiān)測時機生化指標目標值生化指標目標值CKD 3-5期期CKD 5D期期磷（mmol/L）0.87-1.451.13-1.78鈣（

10、mmol/L）2.10-2.50iPTH（pg/mL）最佳的iPTH水平目前尚不清楚正常上限*的2-9倍*iPTH正常值：16-62（pg/mL）中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 需要注意的問題和原則：1. 對于CKD3-5D期患者，需要根據(jù)生化指標的變化趨勢以及對CKD-MBD相關評估結(jié)果綜合考慮而非單個實驗室檢測結(jié)果來制定治療決策。2. 對于CKD3-5D期患者，建議分別對血清鈣和磷的水平進行評估建議分別對血清鈣和磷的水平進行評估，指導臨床治療，而不以鈣磷乘不以鈣磷乘積的結(jié)果指導臨床積的結(jié)果指導臨床。CKD-MBD診斷診斷-骨檢測骨檢測nCKD-MBD

11、骨異常主要包括：骨轉(zhuǎn)運、骨礦化和骨量異常?？杀憩F(xiàn)為骨折、骨痛、身高變矮等。n骨骨活檢是診斷活檢是診斷CKD-MBD的金標準的金標準，但由于臨床操作困難，建議僅對具備以下指征患者行骨活檢：n不明原因的骨折n持續(xù)性骨痛n不明原因的高鈣血癥n不明原因的低磷血癥n可能的鋁中毒n使用雙膦酸鹽治療CKD-MBD之前n骨密度（BMD）不能預測不能預測患者骨折發(fā)生風險，也不能預測也不能預測腎性骨營養(yǎng)不良的類型。中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 CKD患者骨異常的發(fā)生率對1983年-2006年間CKD-MBD患者行骨活檢CKD 3-5期患者腹膜透析患者血液透析患者AD：無動

12、力性骨病；OF：纖維性骨炎；OM：骨軟化癥Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.CKD-MBD診斷診斷-血管鈣化血管鈣化n骨外鈣化的評估是診斷CKD-MBD的重要內(nèi)容，包括血管鈣化、心瓣膜鈣化和軟組織鈣化等，其中心血管鈣化評估心血管鈣化評估對CKD-MBD的預后評估最有意義。nCT是心血管鈣化診斷的是心血管鈣化診斷的金標準金標準。心血管鈣化評估心血管鈣化評估指征指征方法方法頻率頻率有顯著高磷血癥有顯著高磷血癥需要個體化高劑

13、量磷酸鹽結(jié)合劑治療者等待腎移植患者CKD 5D期患者期患者醫(yī)生評估后認為需要檢測的患者 采用側(cè)位腹部X光片檢測是否存在血管鈣化 使用超聲心動圖檢測是否存在心臟瓣膜鈣化 有條件的情況下可采用電子束CT及多層螺旋CT評估心血管鈣化情況6-12個月個月中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 內(nèi)容概要內(nèi)容概要1CKD-MBD的定義及發(fā)生機制的定義及發(fā)生機制2CKD-MBD的診斷的診斷3CKD-MBD的治療的治療透析患者高磷血癥綜合治療的透析患者高磷血癥綜合治療的“3D”原則原則21n Diet低磷飲食n Dialysis規(guī)律性透析，每周3次n Drugs使用磷結(jié)合劑治療

14、高磷血癥治療流程高磷血癥治療流程123中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 限制飲食磷攝入（800-1000mg/d）增加透析頻率和透析時間，能更有效地清除血磷通過限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷可能弊大于利通過限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷可能弊大于利23Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:1511-18.死亡風險比蛋白質(zhì)攝入 血磷蛋白質(zhì)攝入 血磷 (參考值)蛋白質(zhì)攝入 血磷蛋白質(zhì)攝入 血磷死亡風險降低死亡風險增加最小程度校正病例混合校正30075例持續(xù)性血液透析患者，平均隨訪3年只有當?shù)鞍踪|(zhì)攝入量足夠，同時血磷降低才

15、能改善患者預后常規(guī)透析方案不足以保持血磷平衡常規(guī)透析方案不足以保持血磷平衡SDHD：每日短期血透； NHD：夜間血液透析；HDF：血液透析濾過；APD：自動化腹膜透析；CCPD：連續(xù)性周期腹膜透析；CAPD：連續(xù)性非臥床腹膜透析除夜間血液透析(NHD)外，其他透析治療均不能保持血磷平衡Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2)137-144.1.維持鈣磷代謝平衡的藥物治療主要是磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑的使用的使用。2.CKD 3-5期非透析患者，如果限制飲食磷攝入后血磷水平仍高于目標值，建議使用建議使用磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑。3.CKD 5D期患者，如果通過限制飲食中的磷的攝入

16、和充分透析仍不能控制血磷水平，建議使用磷建議使用磷結(jié)合劑結(jié)合劑。診治指導建議使用磷結(jié)合劑控制血磷診治指導建議使用磷結(jié)合劑控制血磷中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 使用磷使用磷結(jié)合劑結(jié)合劑可可顯著顯著提高提高透析透析患者生存率患者生存率前瞻性隊列研究，納入10044例血液透析患者使用磷結(jié)合劑治療顯著增加透析患者生存率達25%生存率(%)P0.0001使用磷結(jié)合劑治療的患者未使用磷結(jié)合劑治療的患者生存率增加25%隨訪時間(天)Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:388-396.中國透析患者磷結(jié)合劑的使用遠低于

17、世界其他國家中國透析患者磷結(jié)合劑的使用遠低于世界其他國家患者百分比患者人數(shù) 533408158344566235856694445414425011369 DOPPS最新研究顯示：中國透析患者磷結(jié)合劑的使用率僅為58%含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點含鈣磷結(jié)合劑含鈣磷結(jié)合劑優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點使用限制使用限制碳酸鈣有效，隨時可用潛在的高鈣血潛在的高鈣血癥相關風險癥相關風險，包括骨外鈣化和PTH抑制，存在消化道不良反應下列4種情況限制使用含鈣磷結(jié)合劑：1.高鈣血癥持續(xù)存在或反復發(fā)生高鈣血癥持續(xù)存在或反復發(fā)生2.合并動脈鈣化合并動脈鈣化3.無動力性骨病無動力性骨病4.血清血清iPTH水平持續(xù)過

18、低水平持續(xù)過低醋酸鈣有效的磷酸鹽結(jié)合，相比碳酸鈣更有增強磷酸鹽結(jié)合的潛力，減少鈣的吸收含鈣磷結(jié)合劑使用方法及注意事項：建議每日元素鈣總量(包括飲食) 不超過2000mg。對于每日元素鈣攝入量超過2000mg、血鈣超過正常范圍的患者，降磷治療建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。中華醫(yī)學會腎臟病學分會. 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013 2013年薈萃分析顯示：與含鈣磷結(jié)合劑相年薈萃分析顯示：與含鈣磷結(jié)合劑相比比非鈣磷結(jié)合劑較鈣劑可使患者死亡率下降非鈣磷結(jié)合劑較鈣劑可使患者死亡率下降22% 有利于非含鈣磷結(jié)合劑有利于含鈣磷結(jié)合劑非含鈣磷結(jié)合劑發(fā)生事件人數(shù)患者數(shù)含鈣磷結(jié)合劑發(fā)

19、生事件人數(shù)患者數(shù)權(quán)重風險比(95%CI)(P=0.04)在2009年對含鈣和非含鈣磷結(jié)合劑對HD患者死亡率的影響做Meta分析的基礎上進行數(shù)據(jù)更新，共納入11項以死亡率為研究終點的隨機研究Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print 非含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點和使用劑量非含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點和使用劑量非含鈣磷結(jié)合劑非含鈣磷結(jié)合劑優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點碳酸鑭有效降磷；不含鈣；有效降磷；不含鈣；咀嚼服用。小樣本臨床研究顯示，較含鈣制劑有減輕主動脈鈣化減輕主動脈鈣化的作用費用高；胃腸道不良反應。胃腸道有極微量的吸收（目前尚未發(fā)現(xiàn)因鑭吸收所致

20、的嚴重不良反應）司維拉姆有效降磷；不含鈣/金屬；不被吸收；一些研究發(fā)現(xiàn)較含鈣制劑有減輕冠狀動脈或主動脈鈣化的作用；降低血漿LDL-C水平費用高；可能降低碳酸氫鹽水平*；出現(xiàn)低鈣血癥時需補充鈣劑；胃腸道不良反應。*鹽酸司維拉姆血磷水平血磷水平司維拉姆司維拉姆2碳酸鑭碳酸鑭11.78血磷2.42800mg(1片)，tid250mg(0.5片)，tid2.42血磷2.911600mg(2片)，tid*500mg(1片)，tid血磷2.911600mg(2片)，tid*鹽酸司維拉姆：1200或1600mg，tid藥物初始使用劑量推薦Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 1

21、8. Epub ahead of print 1.碳酸鑭中國劑量：500mg/片；司維拉姆中國劑量：800mg/片碳酸鑭快速降磷，療效持久穩(wěn)定碳酸鑭快速降磷，療效持久穩(wěn)定血磷水平均值（mmol/L）6個月對照研究(n=533)6個月延長研究(n=333)2年延長研究(n=112)K/DOQI指南推薦血磷達標值1.78mmol/L碳酸鑭可在1周內(nèi)周內(nèi)使血磷水平下降，治療3年可使69%的患者血磷達標多中心、隨機對照研究，共入組800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸鑭（375-3000mg/天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6

22、個月，隨后碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接受碳酸鑭繼續(xù)治療6個月，對161例患者再隨訪2年（從入組開始即接受碳酸鑭患者112例）。觀察血磷的變化情況。Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.32碳酸鑭組安慰劑組血磷水平(mmol/L)滴定期維持期 經(jīng)4周滴定治療后，有61.6%患者血磷得到控制。 維持期末，碳酸鑭組有57.9%的患者血磷水平1.78 mmol/L(P=0.0001)。安慰組只有13.3%。Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.碳

23、酸鑭對于中國患者療效可靠碳酸鑭對于中國患者療效可靠碳酸鑭保持碳酸鑭保持PTH處于正常范圍處于正常范圍開放性、多中心、平行對照研究，共納入1359例伴高磷血癥的HD患者碳酸鑭治療2年，可維持維持PTH水平在正常水平在正常范圍范圍碳酸鑭標準治療研究周血清PTH (pg/mL)0150200250300篩選521618202224501001443261473K/DOQI指南推薦的CKD 5期患者的目標范圍研究月該研究為一項開放性、多中心、平行對照研究，共納入1359例血磷水平 5.9mg/dl的血液透析患者，隨機分別接受碳酸鑭（250-3000mg/天，n=682）或標準治療（n=677）,隨訪2

24、年，旨在評估碳酸鑭的療效及安全性。Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.碳酸鑭高鈣血癥發(fā)生率極低碳酸鑭高鈣血癥發(fā)生率極低發(fā)生高鈣血癥患者比例(%)碳酸鈣碳酸鑭多中心、隨機對照、平行研究，共納入800名經(jīng)經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療。碳酸鑭起始滴定劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量可達3000mg/天，維持治療劑量20周，觀察血磷變化情況。服用碳酸鑭發(fā)生高鈣血癥的患者僅為0.4%Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;10

25、0(1)c8-c19.35冠狀動脈鈣化評分變化值P=0.036碳酸鈣組(n=23)碳酸鑭組(n=19)冠狀動脈鈣化評分變化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230-6個月冠脈鈣化評分百分比6-12個月冠脈鈣化評分百分比P=0.024碳酸鈣組碳酸鑭組與碳酸鈣相比與碳酸鈣相比，碳酸碳酸鑭可顯著延緩血透患者冠脈鈣化進展鑭可顯著延緩血透患者冠脈鈣化進展換用碳酸鑭6個月后冠脈鈣化評分顯著下降換用碳酸鑭6個月后冠脈鈣化評分變化百分比顯著下降42例血液透析治療(HD)患者接受碳酸鈣治療6個月后，隨機分別換用碳酸鑭(n=19)或繼續(xù)碳酸鈣(n=23)治6個月，總共接受磷結(jié)合劑治療1

26、2個月。觀察兩種磷結(jié)合劑對HD患者冠狀動脈鈣化的影響。Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.與碳酸鈣相比，與碳酸鈣相比，碳酸鑭可顯著延緩血透碳酸鑭可顯著延緩血透患者主動脈患者主動脈鈣化進展鈣化進展18個月的治療顯示：與碳酸鈣相比，碳酸鑭顯著延緩主動脈鈣化顯著延緩主動脈鈣化進展進展18個月主動脈鈣化平均程度(HU)*1003005007009001100基線碳酸鈣碳酸鑭(P0.001)隨機對照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個月，主要觀察患者主動脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位

27、，計算體層攝影的ct值單位。Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.與與碳酸鈣相比，碳酸鈣相比，碳酸鑭能夠改善骨細胞碳酸鑭能夠改善骨細胞功能及功能及活性活性37治療治療1 1年骨異常情況改善、維持和惡化患者比例年骨異常情況改善、維持和惡化患者比例患者比例(%)惡化維持改善碳酸鑭組碳酸鑭組碳酸鈣組在12個國家18個透析中心進行的開放式、平行對照研究，納入98例持續(xù)透析治療至少3個月的CKD患者，隨機分組分別接受碳酸鑭或碳酸鈣8周劑量滴定和44周維持治療，對其中符合要求的63例患者(碳酸鑭組33例，碳酸鈣組30例)行二次骨活檢*。*入組時做第一次骨活檢Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.38COSMOS研究：與其他治療方案相比研究：與其他治療方案相比含有碳酸鑭的治療方案死亡風險最低含有碳酸鑭的治療方案死亡風險最低聯(lián)合治療：碳酸鑭聯(lián)合治療：碳酸鑭+司維拉姆司維拉姆治療治療能更好的降低死