合成藥固體分散體的研究進(jìn)展

1、 合成藥固體分散體的研究進(jìn)展 姚麗芳，張佳瑋，薛猛【摘要】固體分散體是指藥物以分子、無定形、微晶或膠態(tài)等形式高度分散在惰性載體中所形成的分散體系。固體分散體制備技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中，形成固體分散體的新技術(shù)。 應(yīng)用固體分散體技術(shù)可以增加難溶性藥物的溶解性能，提高溶出速率，促進(jìn)吸收，提高藥物的生物利用度；增強(qiáng)藥物的療效和資源的利用，對緩控釋劑型的改革和開發(fā)也起著重要的作用。同時(shí)利用載體的包蔽作用，既可降低藥物刺激性與毒副作用，又可隔絕空氣、光線和水分，提高藥物的穩(wěn)定性。因此固體分散技術(shù)的研究對于制劑的生產(chǎn)和新藥的開發(fā)具有重要的意義1-2?！娟P(guān)鍵詞】固體分散體；固體分散技術(shù)；溶

2、出度；溶出速率；生物利用度 口服給藥由于其穩(wěn)定性好、生產(chǎn)成本低、給藥方便以及順應(yīng)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)一直是臨床最常用的給藥方式。但大多數(shù)藥物只有在胃液或腸液中形成分子狀態(tài)才能通過胃腸粘膜壁并被吸收至血液循環(huán)發(fā)生治療作用。水中溶解度小于100mg.L-1的藥物一般具有生物利用度的問題。據(jù)報(bào)道，大約40的新化學(xué)實(shí)體均為水難溶性或水不溶性物質(zhì)，且高達(dá)50的藥物因疏水性而給制劑帶來困難3。 固體分散技術(shù)是增加藥物分散度、溶解度、溶出速率，提高藥物生物利用度的一種有效方法。早在1961年Sekiguchi和Obi4首次提出固體分散體的概念。難溶性藥物固體分散體是指藥物以分子、無定型、微晶等狀態(tài)均勻分散在惰性載體中

3、所形成的分散體系，將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散體技術(shù)。1963年Levy等制得分子分散的固體分散體，溶出速率提高，也更易吸收。1971年我國就上市了蕓香油滴丸5，可以說，滴丸劑已成為我國獨(dú)有的劑型。Chiou等6于1971年對固體分散體的形成原理，制備工藝及老化等問題進(jìn)行了研究，為固體分散技術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。1978年Francois等7將熔融液注入硬膠囊制成膠囊柱，并用表面活性劑解決其崩解及溶出的問題，使這種劑型向膠囊栓的方向發(fā)展。此后，很多研究人員對固體分散體進(jìn)行了廣泛的研究，使固體分散體的研究與開發(fā)煥發(fā)了新的活力。 近年來，人們運(yùn)用固體分散技術(shù)，采用不同性質(zhì)的載體材

4、料使藥物在高度分散狀態(tài)下達(dá)到不同的用藥目的。利用水溶性高分子載體材料制備固體分散體，能夠增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度；利用水不溶性或脂溶性載體材料制備固體分散體，則不但能夠提高藥物的生物利用度，還能延緩或控制藥物的釋放；利用腸溶性載體，可控制藥物在腸道釋放。大大擴(kuò)展了固體分散技術(shù)的應(yīng)用范圍。固體分散體作為一種中間體，還可根據(jù)需要制備成膠囊劑、片劑、微丸劑、栓劑、滴丸、顆粒劑等多種劑型。因此，該項(xiàng)技術(shù)日益受到研究著和新藥開發(fā)者的重視8-9。1. 固體分散體常用載體1.1 水溶性載體 常用的水溶性載體有聚乙二醇類（PEG）、聚維酮類（PVP）、有機(jī)酸類、表面活性劑類、

5、糖類及多元醇類等。這些載體具有良好的水溶性，且能溶于多種有機(jī)溶劑、無毒、熔點(diǎn)較高、化學(xué)穩(wěn)定性良好等特點(diǎn)。阿司匹林10由于其溶解度低，不易被腸道吸收，從而造成生物利用度低。此外，阿司匹林極易水解，主要在胃中吸收，長期服用或劑量過大會引起胃腸道刺激甚至有出血現(xiàn)象。楊倪彩等制備阿司匹林的固體分散體時(shí)，調(diào)節(jié)阿司匹林和PVPK30的比例為1：6時(shí)，阿司匹林固體分散體比其原料藥的比表面積增大3.2倍；制成固體分散體膠囊后，30min時(shí)藥物累積溶出度達(dá)99.8。因此，將阿司匹林制備成固體分散體膠囊，使其在吸收部位的溶解度和溶出速率均提高，生物利用度得到顯著提高，減少阿司匹林對胃腸道的刺激，提高藥物的穩(wěn)定性。

6、1.2 水不溶性載體 常用的水不溶性載體有乙基纖維素（EC）、聚丙烯樹脂類（Eudragit RL和Eudragit RS）及脂質(zhì)類材料如硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油類等。1.3 腸溶性載體 腸溶性載體材料主要有羧甲乙纖維素（CMEC）、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPM-CP）、聚丙烯酸樹脂類等。2 固體分散體的特點(diǎn)2.1 將難溶性藥物高度分散于固體分散體中制成固體分散體，大大增加了藥物的溶出速率，提高藥物的口服吸收與生物利用度 如黃毅等阿苯達(dá)唑11固體分散體體外溶出固體分散體、簡單混合物、參比片劑和原料藥的溶出度分別為92.8、40.8、76.5和29。劉振華等阿西美辛12（難溶于水，生物利

7、用度極低）分別以PVP、PEG-6000、PEG-12000為載體制備了阿西美辛固體分散體，體外溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各種固體分散體均能加快藥物的溶出速率，載體比例越大，藥物溶出越快。將難溶性合成藥制成固體分散體，從而增加其溶解度和溶出速率的例子還有尼群地平13、阿折地平14、埃索美拉唑鋅15、他克莫司16、布洛芬17、坎地沙坦18等固體分散體較原料藥的溶出速率均有顯著的提高。2.2 控制藥物的釋放 對于不同的釋藥目的，可選用不同的載體；難溶性藥物以速釋為目的時(shí)，所用載體以水溶性材料為宜；以緩釋、控釋或腸溶為目的時(shí)，可適當(dāng)使用難溶性或腸溶性高分子材料。2.3 降低小劑量藥物的溶解差異 小劑量藥物

8、若制成片劑或膠囊，因加入輔料相對較多，故不易混合均勻。若將小劑量藥物均勻分散在載體材料中，制成固體分散體，再與輔料混合均勻可減少片與片之間或膠囊粒間的含量差異，使在工藝化生產(chǎn)中確保藥物含量均勻度，從而使臨床用藥更安全。3. 固體分散體的制備方法 3.1 熔融法 將藥物與載體材料加熱至熔融，混勻，在劇烈攪拌下迅速冷卻固化或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄層，迅速冷卻固化。該方法操作簡單、經(jīng)濟(jì)。多用于熱穩(wěn)定的藥物及低熔點(diǎn)的載體材料，如PEG類、枸櫞酸、糖類等。3.2 溶劑法 也稱共沉淀法或共蒸發(fā)法。將藥物和載體材料共同溶解于適宜的有機(jī)溶劑中或分別溶于有機(jī)溶劑后在混合均勻，蒸去溶劑使藥物與載體材料同時(shí)析

9、出，得到的共沉淀物經(jīng)干燥即得固體分散體。常用的載體材料有PVP類、PEG類、HPMC等，適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。3.3 溶劑-熔融法 將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，再將其加入到已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融的冷卻處理，該方法適用于液態(tài)藥物，但只適用于劑量小于50mg的藥物。3.4 溶劑噴霧（冷凍）干燥法 將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧（冷凍）干燥，除去溶劑，即的。常用的載體材料為PVP類、PEG類、纖維素、聚丙烯樹脂類、甘露醇等。該方法適用于對熱敏感的藥物。該方法穩(wěn)定性好，生產(chǎn)效率高，可連續(xù)生產(chǎn)，但工藝費(fèi)時(shí)，成本高。3.5 研磨法 將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力而持久地研磨一定時(shí)間

10、，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。研磨的長短因藥物而已。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。3.6 熱熔擠出技術(shù) 又可稱為熔融擠出技術(shù)19，是對傳統(tǒng)熔融法的另一種改進(jìn)，將藥物與載體材料混合均勻后置于雙螺旋擠出機(jī)，靠雙螺旋的作用將藥物和載體進(jìn)一步混合并往前推移和擠壓，同時(shí)在擠出機(jī)夾層的加熱作用下使藥物與載體軟化、捏制混合，擠出的熱熔物經(jīng)冷凝成固體分散體，并可進(jìn)一步滾制成丸。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是無需溶劑參與，操作步驟少并且可以持續(xù)操作。未來展望 固體分散體現(xiàn)已成改進(jìn)制劑、發(fā)展現(xiàn)代劑型的一個基本手段，該技術(shù)不僅解決了難溶性藥物的溶解

11、性差和生物利用度低的問題，而且有利于制備高效和速效的制劑，也可將水溶性的藥物制成長效緩釋和控釋制劑。20 但由于固體分散體載藥量小，往往需要大量的載體材料才能達(dá)到理想的溶出效果，因此不適用于劑量較大的難溶性藥物。另外，固體分散體屬于高能不穩(wěn)定態(tài)，若制備方法不當(dāng)或貯存條件不適，易發(fā)生老化現(xiàn)象，從而降低藥物溶出速度。隨著新型的載體材料和制備工藝的開發(fā)和應(yīng)用，固體分散體的制備技術(shù)日漸成熟，這一新劑型制劑技術(shù)將會更加廣泛地應(yīng)用于制劑的生產(chǎn)和新藥的開發(fā)。相信在不遠(yuǎn)的將來，隨著合成藥領(lǐng)域應(yīng)用的不斷深入，固體分散體將為合成藥做出更大的貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)【1】 張佳良，楊秋霞，陳建明.固體分散體在緩控釋制劑中的應(yīng)

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