基底細(xì)胞癌與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因Kai的研究現(xiàn)狀_第1頁
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文檔簡介

1、基底細(xì)胞癌與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因Kai1的研究現(xiàn)狀杜金鋒(綜述),郭瑞珍*(審校)(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)病理學(xué)教研室,廣東珠海519041)中圖分類號(hào):R739. 5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編:1006-2084(2009)02-0203-04摘要:基底細(xì)胞癌(BCC)是最常見的皮膚惡性腫瘤之一。與其他惡性腫瘤比較而言,它具有生長緩慢、對(duì)局部組織破壞性、侵襲性很強(qiáng)及幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特征。Kai1基因是1995年發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因,近年研究認(rèn)為該基因與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。目前, BCC的生物學(xué)特征是人們研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn),Kail基因與BCC的發(fā)生、發(fā)展、生物學(xué)特征的相關(guān)性研究尚未見報(bào)道。關(guān)鍵詞:基

2、底細(xì)胞癌;腫瘤轉(zhuǎn)移;Kail基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma, BCC)又稱為基底細(xì)胞上皮瘤、侵蝕性潰瘍,由KroPecher于1903年首次報(bào)道,是源自表皮或其附屬器的皮膚惡性腫瘤,為最常見的皮膚惡性腫瘤之一。較其他惡性腫瘤而言,BCC生長緩慢、對(duì)局部組織破壞性、侵襲性很強(qiáng),但是卻極少發(fā)生轉(zhuǎn)移,目前,其生物學(xué)特征是人們研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。Kai1基因是1995年發(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤抑制基因1,而且與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。本文從BCC的臨床、分子生物學(xué)研究現(xiàn)狀以及Kai1的研究現(xiàn)狀等方面予以綜述。1BCC的臨床研究現(xiàn)狀1.1流行病學(xué)BCC的發(fā)病在全球處于逐年上升的趨勢。2001年

3、,Clark2報(bào)道美國每年新發(fā)的BCC為80萬人;發(fā)病率為0. 146%0. 317%,病死率為0. 05%。1999年, Thissen等3報(bào)道, BCC在澳大利亞發(fā)病率高達(dá)1%。在歐洲,英國BCC發(fā)病率在14年間(19781991)增長了335%4。在亞洲,中國香港地區(qū)華人中發(fā)病率在1990和1999年分別是0. 32/10萬和0. 92/10萬5,增長了187. 5%。約旦地區(qū)發(fā)病率在1992和2000年分別為6. 3/10萬和8. 8/10萬,增長了39. 7%6。BCC的發(fā)病有著明顯的地區(qū)、人種、膚色差異。淺色人種特別是白皮膚、藍(lán)眼睛和金發(fā)等白種人發(fā)病率較高,是非白種人的45倍多,而

4、在黑種人罕見。BCC好發(fā)于老年男性,高發(fā)年齡為5075歲,平均發(fā)病年齡為6070歲,根據(jù)不同人群而略有差異5, 6;病程最短1個(gè)月,最長28年,平均5. 26年。近年年輕女性發(fā)病率有增高的趨勢。BCC常發(fā)于皮膚曝光區(qū), 70%90%發(fā)生于頭面部。面部好發(fā)于鼻兩側(cè)、鼻唇溝、內(nèi)外毗等處,可以引起局部的外貌損害;各地的流行病學(xué)調(diào)查均提示鼻及鼻周是發(fā)病率最高的部位7。近年發(fā)現(xiàn),軀干及肢體的發(fā)病率開始上升。1.2臨床病理學(xué)特征BCC在真皮內(nèi)有邊界明顯的瘤細(xì)胞群;細(xì)胞間無間橋,界限不清,胞質(zhì)少;胞核較大,呈圓形、卵圓形或長梭形,嗜堿性,染色較深可有核仁,大小形狀及著色程度一致。瘤細(xì)胞群周圍結(jié)締組織增生,最

5、外層細(xì)胞高柱狀呈柵欄狀排列。BCC間質(zhì)含有黏蛋白,在制作切片時(shí)間質(zhì)收縮,使間質(zhì)與腫瘤團(tuán)塊邊緣呈裂隙狀分離,稱之為收縮間隙。瘤塊周圍基質(zhì)內(nèi)常見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。BCC在病理組織學(xué)上具有多種分型以及向多個(gè)方向分化的特點(diǎn),一般可分為分化型與未分化型兩大類。未分化型可表現(xiàn)為實(shí)性型、色素型、纖維化型或硬斑狀、淺表型。實(shí)性型可見多少不一、形態(tài)不同的癌腫團(tuán)塊埋在真皮內(nèi);色素型瘤細(xì)胞間有較多黑色素;纖維化型或硬斑狀型具有顯著的結(jié)締組織增生,結(jié)締組織成條束地包繞瘤細(xì)胞群;淺表型在表皮下有較多短小的花蕾狀瘤細(xì)胞團(tuán)。分化型可出現(xiàn)向毛發(fā)結(jié)構(gòu)分化的角化型BCC,向皮脂腺分化的囊腫型BCC,向大汗腺分化的腺樣BCC等

6、。病理診斷時(shí)要注意與低分化鱗癌、惡性黑色素瘤、硬癌、毛發(fā)上皮瘤、汗腺瘤等相鑒別。1.3臨床治療BCC的臨床治療分為兩大類:手術(shù)和非手術(shù)療法。1.3.1手術(shù)療法早期手術(shù)徹底切除是治療BCC的首選方案。應(yīng)用Mohs顯微外科手術(shù)可以達(dá)到高治愈率的同時(shí)最大限度地保護(hù)了正常組織,且腫瘤切除與組織修補(bǔ)可以同一天進(jìn)行,對(duì)于原發(fā)腫瘤的治愈率可達(dá)99%,對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤的治愈率也在95%以上8。其他手術(shù)治療包括外科刮除術(shù)、電干燥療法及冷凍術(shù)、二氧化碳激光治療等。1.3.2非手術(shù)療法放射治療一般用于老年患者,病損較大而不適宜接受手術(shù)治療時(shí), 5年治愈率約為90%。光動(dòng)力療法對(duì)淺表BCC的治愈率可達(dá)87%以上,并且可以

7、反復(fù)治療,屬于無創(chuàng)治療,特別適合年老體弱以及一些特殊解剖部位的治療9。藥物治療局部應(yīng)用5%咪喹莫特霜,可根除表淺的BCC;注射重組的a-2b干擾素也能達(dá)到同樣的效果。其他非手術(shù)治療包還括局部5-氟尿嘧啶治療、化療、姑息療法及維生素A治療等。1.4預(yù)防避免紫外線照射是主要的預(yù)防措施,特別是兒童和青少年。防護(hù)性著裝包括寬沿帽、長袖衫、褲子、太陽鏡。對(duì)于高危人群,如淺膚色及免疫抑制人群,采取防護(hù)措施是最重要的。使用遮光劑是有效的保護(hù)措,它通過吸收或反射紫外線的方法達(dá)到防曬目的,建議使用防曬指數(shù)30或者更高的遮光劑。2BCC分子生物學(xué)研究現(xiàn)狀2.1病因?qū)W研究現(xiàn)狀腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多步驟、多階段

8、和多基因改變的過程,癌基因和抑癌基因是受累最多的兩大類型,各種關(guān)鍵基因的改變是人類腫瘤形成和發(fā)展的基礎(chǔ)。既往的研究表明,BCC中有多種癌基因、抑癌基因及凋亡調(diào)控基因的表達(dá)異常,如c-fos、p53、p16、PTCH、Fas/FsL、Bc1-2等10-12。近幾年,與BCC發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的研究也很多。Hutchin等13研究認(rèn)為,Hedgehog信號(hào)通路中Hedgehog基因、Patched基因、Smoothened基因及Gli基因等的突變使Hedgehog信號(hào)通路目的基因GL12、WNT、HIP等的持續(xù)激活在BCC的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵性作用。Hedgehog信號(hào)通路與細(xì)胞生長分化密切相關(guān),既在

9、胚胎發(fā)育中起重要作,又與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。張觀宇等14采用免疫組織化學(xué)SP法檢測60例BCC患者中血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞增殖核抗原的表達(dá),結(jié)果BCC組織中血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞增殖核抗原的表達(dá)顯著高于正常皮膚(P<0. 01),表明血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞增殖核抗原異常表達(dá)與BCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子能促進(jìn)瘤體組織血管新生,加速腫瘤的生長;還可以通過自身分泌途徑作用并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。細(xì)胞增殖核抗原表達(dá)陽性說明該細(xì)胞正處于增殖狀態(tài),G1期細(xì)胞增殖核抗原量開始增加, S期達(dá)到高峰。王良君等15應(yīng)用免疫組織化學(xué)SABC法對(duì)39例眼瞼BCC中研究時(shí)發(fā)現(xiàn), nm23-H

10、1和核因子B p65在正常視網(wǎng)膜及眼瞼組織細(xì)胞中呈陰性表達(dá),在眼瞼BCC中呈陽性表達(dá),腫瘤組織細(xì)胞中與正常組織細(xì)胞中的表達(dá)差異有顯著性(P<0. 05)。顯示, nm23-H1和核因子B p65蛋白的異常表達(dá)與BCC的發(fā)生有關(guān)。nm23蛋白的改變,能使微管聚合異常引起減數(shù)分裂時(shí)紡錘體異常,導(dǎo)致染色體非整倍性的形成,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展;核因子B是一種多向調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子,廣泛參與許多基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。另外,孫立等16用免疫組織化學(xué)SP法研究端粒酶調(diào)節(jié)基因TRAP在BCC中的表達(dá)情況,結(jié)果TRAP在BCC的表達(dá)高于正常皮膚P<001);表明,TRAP的異常高表達(dá)也可能與BCC的發(fā)生有關(guān);

11、TRAP是一種調(diào)節(jié)端粒酶活性的轉(zhuǎn)錄因子,在具有分化能力的細(xì)胞核中表達(dá)。2.2轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制研究轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特征之一,涉及腫瘤細(xì)胞與宿主間一系列復(fù)雜、多步驟、相互作用的過程;任何一種惡性腫瘤都具有侵襲轉(zhuǎn)移潛能,而其侵襲轉(zhuǎn)移潛能的高低受多方面因素的影響。BCC和鱗狀細(xì)胞癌同屬于非黑素性瘤,同源于表皮的皮膚惡性腫瘤;臨床上鱗狀細(xì)胞癌很容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移,而BCC雖有侵襲性生長的特性但極少發(fā)生轉(zhuǎn)移,國外報(bào)道轉(zhuǎn)移率為0. 0028%0. 5%17。部分學(xué)者對(duì)BCC以局部侵襲生長為主而極少轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象做了研究。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23包括3個(gè)亞型,分別為nm23-HI、nm23-H2和nm23

12、-H3。nm23能抑制腫瘤細(xì)胞微管系統(tǒng)的聚合,使微管蛋白上的GTP轉(zhuǎn)換為GDP,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞微管系統(tǒng)解聚,從而抑制腫瘤細(xì)胞移動(dòng)。其中nm23-H1與腫瘤轉(zhuǎn)移表型關(guān)系密切。Kanitakis等18應(yīng)用免疫組織化學(xué)研究各種皮膚腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn), nm23-H1蛋白產(chǎn)物在BCC中表達(dá)最強(qiáng),而在鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)最低,與BCC生長緩慢、局部侵潤、極少轉(zhuǎn)移和鱗狀細(xì)胞癌生長快、較易轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為相一致,提示nm23-H1基因?qū)σ种艬CC的轉(zhuǎn)移起了一定作用。Tada等19應(yīng)用免疫熒光技術(shù)對(duì)橋粒芯糖蛋白(Dsg)和盤狀球蛋白在不同皮膚腫瘤中的表達(dá)進(jìn)行研究時(shí)認(rèn)為, BCC侵襲生長的能力可能與Dsg有關(guān),而轉(zhuǎn)移能力的低

13、下可能是E鈣黏蛋白參與了阻止腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶中逃逸的機(jī)制有關(guān)。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn), BCC瘤細(xì)胞均不表達(dá)CD44及CD44v6,提示BCC腫瘤細(xì)胞不能與基質(zhì)中透明質(zhì)酸相結(jié)合,限制了瘤細(xì)胞向基質(zhì)游離生長,因此BCC臨床表現(xiàn)以局部浸潤生長為主,基本上不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20, 21。張新萍等22研究一氧化氮合酶在BCC中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn), 40例BCC中只有17例內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)呈陽性表達(dá),陽性率為42. 50%,且均在瘤細(xì)胞的胞質(zhì)著色,血管內(nèi)皮細(xì)胞著色不均勻。eNOS產(chǎn)生的NO可增加腫瘤血管通透性、擴(kuò)張血管;促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。提示, eNOS低表達(dá)與BCC極少發(fā)生轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性有關(guān)。3腫瘤

14、轉(zhuǎn)移抑制基因Kai1的研究現(xiàn)狀Kai1基因是Dong等1在1995年研究前列腺癌時(shí)首先發(fā)現(xiàn)一種新的腫瘤抑制基因,曾一度被認(rèn)為是前列腺癌的的特異性轉(zhuǎn)移抑制基因。近些年的研究認(rèn)為該基因與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān),如前列腺癌、肺癌、胰腺癌等。3.1Kai1基因的分子生物學(xué)及抑制轉(zhuǎn)移作用Kai1基因是穿膜四超家族成員之一,屬于腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,其結(jié)構(gòu)為細(xì)胞膜糖蛋白,主要影響細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與細(xì)胞增生的調(diào)節(jié)。該基因長約80 kb,包括8 kb的5端、10個(gè)外顯子、9個(gè)內(nèi)含子和第10外顯子后8 kb的3端。它的顯著特點(diǎn)之一是第1內(nèi)含子較長,達(dá)29 kb,幾乎相當(dāng)于其他內(nèi)含子之和。最大的外

15、顯子10,長度超過750 bp,其大部分構(gòu)成Kai1 cDNA的3端非編碼區(qū)。由于其編碼產(chǎn)物與CD82完全相同,故又稱Kai1/CD82基因。Kai1主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附,使腫瘤細(xì)胞不易脫離原發(fā)灶而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。Kai1可通過Src激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)細(xì)胞的同質(zhì)性黏附,抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移;Kai1也可通過調(diào)節(jié)整合素家族與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附,使得腫瘤細(xì)胞不能與細(xì)胞外基質(zhì)黏附,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。Kai1還可通過與脈管內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白DARC直接相互作用,使腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制,并通過調(diào)控TBX2和p21而發(fā)生腫瘤細(xì)胞衰老效應(yīng)23。另外,Kai1可通過上調(diào)金屬蛋白酶組織抑制劑1而誘導(dǎo)基質(zhì)金屬酶

16、9鈍化,從而抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能24。3.2Kai1基因的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用的表達(dá)3.2.1Kai1基因與消化系統(tǒng)腫瘤Kai1基因?qū)Χ喾N消化道惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移存在不同程度的抑制作用。大多數(shù)研究表明,Kai1的表達(dá)與胃癌、食管癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切25, 26;Guo等27研究發(fā)現(xiàn),Kai1 mRNA的表達(dá)水平在癌組織和常上皮中個(gè)體差異性很大,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且Kai1 mRNA的表達(dá)和腫瘤分期、病理分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。Yang等28研究結(jié)果顯示,Kai1轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)細(xì)胞株后的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞黏附和聚集的增加,而減少了分離和侵襲的能力。提示Kai1基因的表達(dá)可能抑制結(jié)腸癌

17、的轉(zhuǎn)移潛力,Kai1可作為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移抑制因子。另外,抑制癌細(xì)胞的侵襲和運(yùn)動(dòng)功能可能是Kai1基因控制胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素之一29。3.2.2Kai1基因與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤姜忠等30研究顯示,Kai1是腎母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)基因,與腎母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。Zhang等31研究表明,在宮頸鱗癌組織中Kai1表達(dá)減少,其表達(dá)與細(xì)胞分化及轉(zhuǎn)移有關(guān),提示Kai1可能參與了宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展,可能在一定程度上具有預(yù)測宮頸癌侵襲轉(zhuǎn)移的潛能。晚期及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌Kai1mRNA表達(dá)量減少32。3.2.3Kai1基因與皮膚腫瘤Kai1基因在黑色素瘤浸潤轉(zhuǎn)移過程中的作用也存在爭議,有研究認(rèn)為Kai1

18、與鼠黑色素瘤的轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)33,而有研究認(rèn)為,Kai1基因可能不是抑制人黑色素瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的主導(dǎo)基因34。造成這種分歧的原因可能與所采用的研究對(duì)象不同有關(guān),由于種屬的不同,基因所起的作用可能也有差異。3.2.4Kai1基因與其他腫瘤吳祖良等35發(fā)現(xiàn),Kai1在原發(fā)喉癌組織中表達(dá)普遍下調(diào),推測Kai1的下調(diào)是喉鱗癌發(fā)生、發(fā)展中的早期事件。并且,Kai1的表達(dá)與喉癌分化程度、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),即腫瘤惡性程度越高、分化程度越低、越易浸潤轉(zhuǎn)移,Kai1的表達(dá)越低36。此外,Ka1l對(duì)肺癌、淋巴瘤、甲狀腺乳頭狀癌等多種腫瘤的轉(zhuǎn)移也有抑制作用37-39。3.3Kai1基因轉(zhuǎn)移抑制表達(dá)異常的原因目前認(rèn)

19、為,Kai1基因表達(dá)下降的原因主要可以歸結(jié)為3個(gè)層面的因素。DNA水平,包括基因突變、缺失等原因造成的正?;蛄肯陆?mRNA水平,指由于啟動(dòng)子過度甲基化或基因表達(dá)調(diào)控異常等引起轉(zhuǎn)錄生成的mRNA量不足;蛋白水平,指在mRNA翻譯過程中出現(xiàn)差錯(cuò)導(dǎo)致蛋白質(zhì)減少。Kai1基因異常表達(dá)可能主要由前兩個(gè)層面的原因引起40??缒ぬ堑鞍譑ai1作為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子,牽涉到細(xì)胞融合作用、黏附、遷徙到凋亡、細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的生物學(xué)過程,其下調(diào)與許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因Kai1功能的多樣性,調(diào)節(jié)的復(fù)雜性,有望成為各種轉(zhuǎn)移癌的靶向治療基因。4展望皮膚癌的發(fā)生率近年有所增加,特別在歐美,皮膚

20、癌的發(fā)生居惡性腫瘤之首。而BCC是皮膚惡性腫瘤中最常見的組織類型,占所有皮膚腫瘤的65%75%,具有特殊的生物學(xué)行為。目前,關(guān)于BCC相關(guān)方面的研究,已受到人們的廣泛關(guān)注和重視。腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移是影響癌癥患者療效和導(dǎo)致預(yù)后差的主要原因,其機(jī)制復(fù)雜。它包括腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶,侵襲黏附于細(xì)胞外基質(zhì),同時(shí)分泌蛋白水解酶,降解基質(zhì),進(jìn)人血管和淋巴管,通過黏附于內(nèi)皮細(xì)胞在適宜部位駐留,誘導(dǎo)血管生成,逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊,在遠(yuǎn)隔部位形成轉(zhuǎn)移灶。在這一過程中,細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的兩種反應(yīng)起相當(dāng)重要的作用;并且整個(gè)過程受其自身的轉(zhuǎn)移基因和轉(zhuǎn)移抑制基因的調(diào)控。Kai1蛋白表達(dá)在細(xì)胞膜上及其特殊

21、的跨膜結(jié)構(gòu),為Kai1蛋白與腫瘤細(xì)胞表面的黏附受體結(jié)構(gòu)提供了有利條件,它主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附,使腫瘤細(xì)胞不易脫離原發(fā)灶,阻斷了轉(zhuǎn)移的黏附環(huán)節(jié)而抑制轉(zhuǎn)移。近年來Kai1已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。它與多種腫瘤的相關(guān)性研究已見諸多報(bào)道,這也提供了BCC研究的一個(gè)思路,二者的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)1Dong JT,Lamb PW,RinkerSchaefferCW,etal.KAl,l ametastasis supperssor gene for prostate cancer on human chromosome 11p11.2J. Science, 1995, 268(5): 884

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