從指南到實踐探討中國人群ACS抗血小板治療策略

1、從指南到實踐探討中國ACS患者抗血小板治療策略不同人群ACS的抗血小板治療策略是一樣的嗎？STEMI指南：氯吡格雷是PCI患者及溶栓治療I類推薦的P2Y12抑制劑藥物推薦推薦級別證據(jù)級別氯吡格雷直接PCI患者盡早/與PCI同時使用氯吡格雷負荷劑量并使用維持劑量治療1年IB溶栓治療患者根據(jù)年齡使用氯吡格雷負荷劑量加維持劑量治療1年IA替格瑞洛直接PCI患者盡早/與PCI同時使用替格瑞洛負荷劑量并使用維持劑量治療1年IB2013-美國(ACCF/AHA)指南OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140.中華心血管病雜志

2、2015;43(5):380-393.2015-中國(中華醫(yī)學會心血管病學分會)STEMI指南藥物推薦推薦級別證據(jù)級別氯吡格雷直接/挽救性PCI患者給予氯吡格雷負荷劑量并使用維持劑量治療至少12個月IA溶栓治療患者根據(jù)年齡使用氯吡格雷負荷劑量加維持劑量治療1年IA替格瑞洛直接/挽救性PCI患者給予替格瑞洛負荷劑量并使用維持劑量治療至少12個月IBNSTE-ACS指南：對于氯吡格雷的推薦與替格瑞洛均為IB級藥物推薦推薦級別證據(jù)級別氯吡格雷接受早期侵入性或缺血指導策略治療且無禁忌癥者使用氯吡格雷負荷劑量并使用維持劑量治療12個月IB支架患者在PCI術后使用氯吡格雷治療至少12個月IB替格瑞洛接受早

3、期侵入性或缺血指導策略治療且無禁忌癥者使用替格瑞洛負荷劑量并使用維持劑量治療12個月IB支架患者在PCI術后使用替格瑞洛治療至少12個月IB接受早期侵入性或缺血指導策略治療的患者，相比氯吡格雷優(yōu)先選擇替格瑞洛IIaB2014-美國(AHA/ACC)指南2015-歐洲(ESC)指南藥物推薦推薦級別證據(jù)級別氯吡格雷無法使用替格瑞洛或普拉格雷且無禁忌癥患者推薦使用氯吡格雷治療12個月IB需要口服抗凝藥的患者推薦使用氯吡格雷IB替格瑞洛推薦所有中高缺血風險且無禁忌癥者使用替格瑞洛治療12個月IB口服抗凝藥患者不推薦使用替格瑞洛或普拉格雷三聯(lián)IIICAmsterdam EA, et al. Circul

4、ation. 2014 Dec 23;130(25):e344-426.Roffi M, et al. Eur Heart J. 2016 Jan 14;37(3):267-315.ACS患者抗缺血的同時需警惕出血1. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol.2014;64(24):e139-228.2. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127(4):e362-425.ACS患者可能存在多種出血風險因素2p 高齡(75歲)p 女性p 心力衰竭或休克p 糖尿病p 體型p 消化道出血病史p STEMI或NSTEMI(vs.

5、 UA)p 重度腎功能障礙(肌酐清除率30 mL/min)p 白細胞計數(shù)增加所有患者均應評估出血風險(I類推薦)1p 貧血p 使用溶栓治療p 侵入性治療p 抗栓藥物劑量不合適p 長期口服抗凝藥物抗血小板治療的焦點轉(zhuǎn)變：更加關注出血風險Tantry US, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. 轉(zhuǎn)變：減少血栓事件 避免過度出血亞裔ACS/PCI患者具有不同于歐美人群的自身特點出血風險高缺血風險低一方面，亞裔ACS/PCI患者高血小板反應性更多，但是缺血風險與白人相似甚至更低亞裔ACS患者抗血小板治療時，高血小板反應性(HPR)

6、比例顯著高于白種人，但是缺血風險較低 Jeong YH.Curr Cardiol Rep. 2014 May;16(5):485. 40.1-63.5%20.0-35.0%500.16.02.07即：東亞ACS患者存在高血小板反應性 (HPR) 和低缺血風險的現(xiàn)象 通常，ACS患者進行抗血小板治療時，如果出現(xiàn)應答不佳或高血小板反應性（HPR），則PCI術后缺血事件發(fā)生風險Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67.“This finding of a higher prevalence of high on-treatment platelet reacti

7、vity, but a thrombotic event rate after PCI that is similar or lower in East Asian patients than in white patients, has been called the East Asian paradox.” 研究發(fā)現(xiàn)，東亞患者在PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療時，雖然具有高血小板反應性，但是缺血事件發(fā)生風險與白人相似甚至更低。這就是“東亞悖論”現(xiàn)象。500.16.02.08缺血風險：亞洲ACS患者缺血風險或低于白種人來自美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊CathPCI注冊數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)(n=423,965)顯示

8、 ：亞洲PCI患者死亡風險顯著低于白種人，死亡或MI風險顯著低于或類似于白種人。Circulation. 2013 Apr 2;127(13):1395-403.缺血風險：東亞PCI患者發(fā)生支架內(nèi)血栓風險明顯低于白種人EuroIntervention. 2015 Sep;11(5):533-40 日本注冊研究j-Cypher(n=12,824)中PCI患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著低于西方注冊研究Bern-Rotterdam(n=3,823)另一方面，出血風險：亞洲ACS患者出血風險高于白種人中度出血發(fā)生率(%)亞洲ACS患者抗血小板治療中出血風險顯著高于白種人Mak KH. et al. Am H

9、eart J. 2009 Apr;157(4):658-65.P0.001CHARISMA研究為一項前瞻性研究，旨在觀察種族是否是心血管事件和出血并發(fā)癥的預測因子。研究共納入了15603例患者，其中12502例白種人（80.1%）、486例黑人（3.1%）、775例亞洲人（5.0%）、1613例拉美裔患者（10.3%），每六個月隨訪一次，中位隨訪時間為28個月。主要療效終點是首次心血管死亡、心肌梗死或中風事件；主要安全終點是出血事件。亞洲人群 白種人亞裔ACS/PCI患者具有更高的出血風險 日本一項納入184例支架置入術后患者，雙聯(lián)抗血小板治療16個月，結(jié)果顯示： 嚴重出血發(fā)生率高達 其中高血

10、小板反應性患者的大出血發(fā)生率更是高達 Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67.500.16.02.09亞洲ACS患者抗血小板治療中出血風險顯著高于白種人 有研究顯示：亞洲ACS患者發(fā)生中度出血風險顯著高于白種人P0.001Jeong YH.Curr Cardiol Rep. 2014 May;16(5):485. 500.16.02.10亞洲患者較歐美患者BMI低，或增加出血風險 體重與藥物暴露： PHILO 24kg/m2 vs PLATO 27 kg/m2，可能導致出血風險增高 。1.Goto S,Circ J.2015;79(11);2452-60

11、.2.Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361;1045-57.替格瑞洛在東亞ACS患者中出血風險增加，可能與東亞人的體質(zhì)指數(shù)較低有關 與PLATO研究相比，PHILO研究中納入人群的體重及體質(zhì)指數(shù)(BMI)更低Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.PHILO研究PLATO研究平均體重（kg）62-6380平均體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）2427PHILO研究這種差異可能導致了東亞ACS患者與抗血小板藥物有更高的暴露劑量亞裔ACS/PCI患者缺血/出血風險特點不同于白種人，抗血小板治療窗右移 亞裔ACS/PCI患

12、者具有較高的血小板反應性和較低缺血風險，而出血風險更高，治療窗右移血小板反應性白種人出血風險 白種人缺血風險-東亞人群出血風險 -東亞人群缺血風險臨床事件發(fā)生風險白種人治療窗 東亞人群治療窗東亞人群抗血小板“治療窗”右移Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67. 500.16.02.11“相同的治療窗不僅無益于減少缺血事件，反而可能導致出血風險增加”ACS抗血小板治療中氯吡格雷的地位？多項大型臨床研究肯定了氯吡格雷作為ACS一線用藥的療效與安全性診斷分型治療分類研究發(fā)表時間：CURE & PCI-CURE：2001；CLARITY & COMMIT：200

13、5新型P2Y12受體抑制劑主要基于歐美人群的研究，而針對亞裔人群的臨床證據(jù)非常有限 Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67. 500.16.02.03普拉格雷/替格瑞洛1135例氯吡格雷784例關于P2Y12抑制劑風險的探討：2014ACC會議熱點 - EUROMAX研究目的：觀察急診PCI術后不同種類P2Y12抑制劑作為抗血小板治療 的30天 終點及支架內(nèi)血栓狀況觀察終點：MACE事件：全因死亡、再梗、缺血導致的血運重建or缺血性腦卒中NACE事件：全因死亡、再梗、缺血導致的血運重建、缺血性腦卒中、 非CABG大出血1956例 Huber K, et

14、al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S). 入選氯吡格雷組的患者具更高基線風險（所有P0.0001） 主要終點和次要終點、MACE、NACE，支架內(nèi)血栓發(fā)生率兩組均無差別 普拉格雷/替格瑞洛組出血風險顯著高于氯吡格雷組年齡（year） 65 vs. 59 女性（%） 29.9 vs. 19.9PCI（%） 92.1 vs. 96.7 保守治療（%） 6.98 vs. 3.2與新型P2Y12受體拮抗劑相比，氯吡格雷療效相當，出血風險明顯更低 Huber K, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S).PHILO研究：亞裔人群A

15、CS患者中氯吡格雷和替格洛瑞的療效和安全性對比 PHILO研究是一項多中心、隨機、雙盲試驗(入選發(fā)病24小時內(nèi)計劃行PCI治療的ACS患者，n=801:日本721例，臺灣35例，韓國44例，國籍不明1例)， 1:1隨機分配到兩個治療組 主要安全性終點-首次出現(xiàn)大出血，主要有效性終點-MI、中風和心血管死亡復合事件Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.PHILO研究鏡像了PLATO研究的研究設計主要有效性終點：心血管死亡/心肌梗死（除外無癥狀心梗）/卒中組成的復合終點 替格瑞洛180mg 負荷劑量，90mg bid維持劑量+阿司匹林(75-150

16、mg/d)（n=401）氯吡格雷300mg 負荷劑量，75mg qd 維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=400）來自日本、韓國、臺灣等東亞國家和地區(qū)，發(fā)病24小時內(nèi)擬行PCI治療的ACS患者，1:1隨機分組N=801雙盲治療持續(xù)6-12個月主要安全性終點：PLATO研究定義的主要出血事件PHILO研究主要有效性終點：心血管死亡/心肌梗死（除外無癥狀心梗）/卒中組成的復合終點 替格瑞洛180mg 負荷劑量，90mg bid維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=9333）氯吡格雷300mg 負荷劑量，75mg qd 維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=9291）

17、納入包括中國在內(nèi)的全球43個國家、862個中心，癥狀發(fā)作24小時內(nèi)擬行PCI治療的ACS患者，1:1隨機分組N=18 624雙盲治療持續(xù)6-12個月主要安全性終點：PLATO研究定義的主要出血事件以歐美人群為主的PLATO研究全部為亞裔人群的PHILO研究Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.PHILO研究的納入和排除標準與PLATO相似Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.Wallentin

18、 L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.排除標準 存在氯吡格雷禁忌癥 活動性出血或出血史 分組前24小時內(nèi)接受了 溶栓治療 需要口服抗凝治療 心動過緩風險高 聯(lián)合使用強CYP3A酶抑制劑或誘導劑納入標準 發(fā)病24小時內(nèi)，計劃行PCI治療的ACS患者PHILO研究 與歐美人群為主的PLATO研究不同，PHILO研究為亞裔患者： 日本721例，臺灣35例，韓國44例，國籍不明1例PHILO研究對象100%基于亞裔ACS人群12亞洲人群非亞洲人群Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.Wallentin L

19、, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.PLATO研究入組對象中亞洲人群僅占5.9%PHILO研究基于亞裔人群的PHILO研究顯示：替格瑞洛發(fā)生復合事件的相對風險高于氯吡格雷（9.0%VS6.3%）歐美人群為主的PLATO研究顯示：替格瑞洛組較氯吡格雷組降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的復合終點全部為東亞人群的PHILO研究提示：替格瑞洛組復合終點事件相對發(fā)生風險高于氯吡格雷組4747%HR=1.47(95%CI 0.88-2.44) P=NSGoto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.Wallentin L,

20、 et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.PHILO研究(95%CI 0.84(0.77-0.92) P30%19.4%15.8%血清尿酸較基線升高（mol/L）3487980Goto S, et al. Circ J. 2015 ;79(11):2452-60.PHILO研究PLATO研究中替格瑞洛治療的歐美ACS患者出血風險不容忽視 兩組總體主要出血風險無顯著差異，但氯吡格雷組顱內(nèi)出血風險及非CABG相關大出血風險顯著低于替格瑞洛組90%16%P=0.03P=0.03P=NSWallentin L, et al. N Engl J Med 2009;

21、361: 1045-57.PLATO研究安全性終點韓國KAMIR-NIH 注冊研究：新型P2Y12受體抑制劑與氯吡格雷的療效對比Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239 研究共納入來自韓國急性心肌梗死衛(wèi)生研究所注冊的4029例成功行PCI治療的AMI患者，經(jīng)傾向性評分配對后，篩選出1076例患者進行對照分析，以比較使用替格瑞洛和氯吡格雷的療效和安全性。 主要安全性終點：住院期間發(fā)生TIMI定義的大出血或小出血； 主要有效性終點：住院期間心血管死亡、心肌梗死和卒中的復合事件。韓國AMI患者住院期間臨床終點事件風險替格瑞洛組與氯吡格雷組相似P=0.421P=0.315P=0.780Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239KAMIR-NIH研究韓國AMI患者住院期間出血事件風險替格瑞洛組顯著高于氯吡格雷組Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239P=0.004P=0.008P50%)比例次要終點：MACE(心臟驟停、心源性死亡、非致命性MI、支架內(nèi)血栓、