肝臟腫大伴反復(fù)雙下肢水腫例分析

1、1 肝臟腫大伴肝臟腫大伴反復(fù)雙下肢水腫反復(fù)雙下肢水腫1 1例分析例分析2 病歷摘要病歷摘要 患者呂患者呂，女性，女性，1818歲，主因歲，主因“發(fā)現(xiàn)肝臟腫發(fā)現(xiàn)肝臟腫大大1616年，反復(fù)雙下肢水腫年，反復(fù)雙下肢水腫1 1年年”入院。入院。 現(xiàn)病史現(xiàn)病史 患者患者1616年前體檢發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，化驗(yàn)肝功基本年前體檢發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，化驗(yàn)肝功基本正常，無明顯不適，先后于多家醫(yī)院就診但均未明正常，無明顯不適，先后于多家醫(yī)院就診但均未明確診斷肝臟腫大病因（具體診治經(jīng)過不詳）。確診斷肝臟腫大病因（具體診治經(jīng)過不詳）。 5 5年前發(fā)現(xiàn)皮膚輕度黃染，未診治。年前發(fā)現(xiàn)皮膚輕度黃染，未診治。 3病歷摘要病歷摘要 1 1

2、年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，于當(dāng)?shù)啬昵盁o明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，化驗(yàn)肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶：醫(yī)院就診，化驗(yàn)肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶：34U/L34U/L，谷草，谷草轉(zhuǎn)氨酶：轉(zhuǎn)氨酶：53 U/L53 U/L，白蛋白：，白蛋白：21.7g/L21.7g/L，診為，診為“肝功肝功異常原因待查異常原因待查”，予保肝及人血白蛋白支持治療，予保肝及人血白蛋白支持治療（具體診治經(jīng)過不詳）（具體診治經(jīng)過不詳） ，病情好轉(zhuǎn)出院。，病情好轉(zhuǎn)出院。4病歷摘要病歷摘要 患者為進(jìn)一步明確診斷就診于當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院，住患者為進(jìn)一步明確診斷就診于當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院，住院期間腹部院期間腹部MRIMRI提示：提示：1.1.肝硬化，肝

3、內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)增生肝硬化，肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)增生可能，脾靜脈迂曲擴(kuò)張，膽囊增大，下腔靜脈肝內(nèi)段可能，脾靜脈迂曲擴(kuò)張，膽囊增大，下腔靜脈肝內(nèi)段局限性纖細(xì)，不排除布局限性纖細(xì)，不排除布加綜合癥。眼科檢查加綜合癥。眼科檢查K-FK-F環(huán)環(huán)陰性。診為陰性。診為“肝硬化肝硬化 肝豆?fàn)詈俗冃圆怀猓喂δ芨味範(fàn)詈俗冃圆怀?，肝功能失代償期失代償?門脈高壓，肝左葉結(jié)節(jié)性質(zhì)待定，原發(fā)性門脈高壓，肝左葉結(jié)節(jié)性質(zhì)待定，原發(fā)性閉經(jīng)閉經(jīng)”，予保肝治療病情好轉(zhuǎn)（具體治療經(jīng)過不詳），予保肝治療病情好轉(zhuǎn)（具體治療經(jīng)過不詳），為明確肝臟病變擬行肝臟穿刺病理檢查，但因患者凝為明確肝臟病變擬行肝臟穿刺病理檢查，但因患者凝血功能異常，該檢

4、查未進(jìn)行。血功能異常，該檢查未進(jìn)行。5病歷摘要病歷摘要 出院后患者反復(fù)雙下肢水腫，不伴腹脹，無尿出院后患者反復(fù)雙下肢水腫，不伴腹脹，無尿量減少，無神志改變，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗(yàn)肝功提示：量減少，無神志改變，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗(yàn)肝功提示：白蛋白：白蛋白：25g/L29g/L,25g/L29g/L,間斷予人血白蛋白治療，雙間斷予人血白蛋白治療，雙下肢水腫好轉(zhuǎn)，但仍未明確肝病病因。今為進(jìn)一步下肢水腫好轉(zhuǎn)，但仍未明確肝病病因。今為進(jìn)一步診治門診以診治門診以“肝硬化肝硬化”收入院。收入院。 發(fā)病來精神好，飲食、睡眠好，尿便無異常，發(fā)病來精神好，飲食、睡眠好，尿便無異常，體重?zé)o改變。體重?zé)o改變。6 病歷摘要病歷摘要

5、既往史：既往史：否認(rèn)傳染病史及其他非傳染性疾病史。否認(rèn)傳染病史及其他非傳染性疾病史。否認(rèn)肝炎患者密切接觸史，預(yù)防接種史不詳，有否認(rèn)肝炎患者密切接觸史，預(yù)防接種史不詳，有血制品使用史（間斷輸入人血白蛋白）否認(rèn)外傷血制品使用史（間斷輸入人血白蛋白）否認(rèn)外傷史及手術(shù)史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。史及手術(shù)史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。 個人史：個人史：否認(rèn)毒物接觸史。否認(rèn)疫區(qū)及牧區(qū)居住否認(rèn)毒物接觸史。否認(rèn)疫區(qū)及牧區(qū)居住史，無煙酒嗜好。史，無煙酒嗜好。 月經(jīng)史：月經(jīng)史：無月經(jīng)初潮。無月經(jīng)初潮。 家族史：家族史：否認(rèn)家族遺傳性疾病史。否認(rèn)家族遺傳性疾病史。7病歷摘要病歷摘要 入院查體：入院查體：神志清楚，精神好。

6、面色晦暗，皮神志清楚，精神好。面色晦暗，皮膚鞏膜輕度黃染，心音有力，心律齊，無雜音。膚鞏膜輕度黃染，心音有力，心律齊，無雜音。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。腹部軟，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。腹部軟，無壓痛及反跳痛。肝臟肋下無壓痛及反跳痛。肝臟肋下3cm3cm，劍下，劍下2cm2cm，質(zhì)硬，無觸痛。脾臟肋下質(zhì)硬，無觸痛。脾臟肋下6cm6cm，質(zhì)韌，無觸，質(zhì)韌，無觸痛。肝區(qū)叩痛陰性，移動性濁音陰性。雙下肢痛。肝區(qū)叩痛陰性，移動性濁音陰性。雙下肢輕度可凹性水腫。神經(jīng)反射無異常。輕度可凹性水腫。神經(jīng)反射無異常。8病歷摘要病歷摘要化驗(yàn)檢查：化驗(yàn)檢查： 血常規(guī)：血常規(guī)：WBC 3.93109/L，

7、HB 122g/L， PLT 95109/L 肝功能及血生化：肝功能及血生化： ALT 61.6U/L，AST 103.3U/L，TBIL 58.1mol/L，DBIL 20.2mol/L，ALB 26.8g/L，CHE 2909U/L，BUN 3.89mmol/L，CRE 46.4mol/L， Fe 28.4mol/L，Cu 12.7mol/L， 血氨：血氨：156g/dl 凝血項(xiàng)：凝血項(xiàng)：PTA 73.8%9病歷摘要病歷摘要 AFP 3.68ng/ml CA199 103.4u/ml 特種蛋白：特種蛋白：銅藍(lán)蛋白銅藍(lán)蛋白：0.189g/L 轉(zhuǎn)鐵蛋白：轉(zhuǎn)鐵蛋白：1.55g/L 1- 1-抗胰

8、蛋白酶：抗胰蛋白酶：1.32g/L 鐵蛋白：鐵蛋白：168.8ng/ml 病毒指標(biāo)：病毒指標(biāo)：陰性陰性 自身抗體及亞型：自身抗體及亞型：陰性陰性 甲狀腺功能：甲狀腺功能：正常正常 10病歷摘要病歷摘要 尿常規(guī)：尿常規(guī)：RBC 8/HP， PRO+ 2424小時尿蛋白定量：小時尿蛋白定量：陰性陰性 2424小時尿銅定量：小時尿銅定量：62.97 g/24h （1530 g/24h） 2424小時尿砷定量：小時尿砷定量：0.019ng/L(0.1) 便常規(guī)：便常規(guī)：黃色軟便，潛血陰性黃色軟便，潛血陰性11病歷摘要病歷摘要 腹部腹部B B超：超：肝硬化，脾大，脾靜脈增寬，肝內(nèi)多發(fā)實(shí)肝硬化，脾大，脾靜

9、脈增寬，肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)性質(zhì)待定，膽囊炎，目前未探及腹水。性結(jié)節(jié)性質(zhì)待定，膽囊炎，目前未探及腹水。 心臟彩超：心臟彩超：主動脈瓣返流（少量），三尖瓣返流（少主動脈瓣返流（少量），三尖瓣返流（少量）。量）。 腹部血管超聲：腹部血管超聲：門靜脈血流方向異常，門靜脈主干內(nèi)門靜脈血流方向異常，門靜脈主干內(nèi)徑狹窄（徑狹窄（5mm5mm）。）。 腹部腹部CTCT：肝硬化，脾大，脾靜脈增寬，側(cè)枝循環(huán)形肝硬化，脾大，脾靜脈增寬，側(cè)枝循環(huán)形成，肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，肝內(nèi)外門脈管腔明顯變細(xì)。成，肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，肝內(nèi)外門脈管腔明顯變細(xì)。 盆腔盆腔CTCT：子宮小子宮小12初步診斷初步診斷 肝硬化肝硬化 失代償期失代償期 膽囊

10、炎膽囊炎 原發(fā)性閉經(jīng)原發(fā)性閉經(jīng) 肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)性質(zhì)待定肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)性質(zhì)待定13肝硬化病因肝硬化病因 病毒性肝炎病毒性肝炎 酒精性肝病酒精性肝病 膽汁淤積膽汁淤積 肝靜脈回流受阻：肝靜脈回流受阻：布布- -加氏綜合征、縮窄性心包炎、加氏綜合征、縮窄性心包炎、 慢性心功能不全等。慢性心功能不全等。 藥物或毒物藥物或毒物 代謝障礙代謝障礙 ：血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、肝豆?fàn)詈俗冃浴?IVIV型糖原累型糖原累 積病、積病、 1-1-抗胰蛋白酶缺乏癥、半乳抗胰蛋白酶缺乏癥、半乳 糖血癥、肝臟淀粉樣變性糖血癥、肝臟淀粉樣變性 營養(yǎng)障礙營養(yǎng)障礙 免疫紊亂免疫紊亂 寄生蟲病寄生蟲病 原因不明原因不明

11、 14肝臟遺傳代謝性疾病肝臟遺傳代謝性疾病 血色病：血色?。撼Ｈ旧w隱性遺傳病。主要由于腸粘膜缺常染色體隱性遺傳病。主要由于腸粘膜缺陷導(dǎo)致腸道吸收鐵增加，從而引起肝細(xì)胞內(nèi)彌漫性陷導(dǎo)致腸道吸收鐵增加，從而引起肝細(xì)胞內(nèi)彌漫性過度鐵沉積伴組織損傷。臨床以肝硬化、肝脾腫大、過度鐵沉積伴組織損傷。臨床以肝硬化、肝脾腫大、關(guān)節(jié)炎、糖尿病及性功能減退為主要表現(xiàn)。關(guān)節(jié)炎、糖尿病及性功能減退為主要表現(xiàn)。肝豆?fàn)詈俗冃裕焊味範(fàn)詈俗冃裕撼Ｈ旧w隱性遺傳性銅代謝障礙性常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。臨床表現(xiàn)為：震顫、強(qiáng)直、抽搐、構(gòu)音困難、疾病。臨床表現(xiàn)為：震顫、強(qiáng)直、抽搐、構(gòu)音困難、肝硬化及角膜色素環(huán)，肝臟和腦基底

12、神經(jīng)節(jié)組織內(nèi)肝硬化及角膜色素環(huán)，肝臟和腦基底神經(jīng)節(jié)組織內(nèi)銅沉積過量。化驗(yàn)血漿銅藍(lán)蛋白減少、血清銅含量銅沉積過量。化驗(yàn)血漿銅藍(lán)蛋白減少、血清銅含量下降、尿銅增加及銅過量沉積于肝臟、角膜、腦基下降、尿銅增加及銅過量沉積于肝臟、角膜、腦基底節(jié)。底節(jié)。15肝臟遺傳代謝性疾病肝臟遺傳代謝性疾病1-1-抗胰蛋白酶缺乏癥：抗胰蛋白酶缺乏癥：血清蛋白電泳可見血清蛋白電泳可見1-1-球蛋白球蛋白缺乏。直接檢測缺乏。直接檢測1-1-抗胰蛋白酶可確診。成人抗胰蛋白酶可確診。成人1-1-抗胰抗胰蛋白酶缺乏癥常表現(xiàn)為無癥狀性肝硬化，可伴肝癌。蛋白酶缺乏癥常表現(xiàn)為無癥狀性肝硬化，可伴肝癌。IVIV型糖原累積?。盒吞窃鄯e

13、?。汉币姵Ｈ旧w隱性遺傳病。臨床表罕見常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)為肝臟腫大、消瘦、進(jìn)行性肝功能損害?，F(xiàn)為肝臟腫大、消瘦、進(jìn)行性肝功能損害。半乳糖血癥：半乳糖血癥：罕見常染色體隱性遺傳病。表現(xiàn)為肝損害罕見常染色體隱性遺傳病。表現(xiàn)為肝損害及肝硬化。病理特征為肝臟脂肪浸潤和肝內(nèi)膽汁淤積。及肝硬化。病理特征為肝臟脂肪浸潤和肝內(nèi)膽汁淤積。肝臟淀粉樣變性：肝臟淀粉樣變性：該病為多器官系統(tǒng)功能損害。臨床突該病為多器官系統(tǒng)功能損害。臨床突出表現(xiàn)為巨肝，而肝功能僅輕度異常。建議除化驗(yàn)檢查出表現(xiàn)為巨肝，而肝功能僅輕度異常。建議除化驗(yàn)檢查外，肝臟病理檢查具有重要意義。外，肝臟病理檢查具有重要意義。16肝穿刺病理報(bào)

14、告肝穿刺病理報(bào)告 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?肝硬化肝硬化 肝硬化結(jié)節(jié)多較小，為較寬的疏松纖維不規(guī)則分隔，肝硬化結(jié)節(jié)多較小，為較寬的疏松纖維不規(guī)則分隔，結(jié)節(jié)周圍帶肝細(xì)胞或較小結(jié)節(jié)的幾乎全部肝細(xì)胞明顯腫大，結(jié)節(jié)周圍帶肝細(xì)胞或較小結(jié)節(jié)的幾乎全部肝細(xì)胞明顯腫大，胞漿疏松，常含大小不一的胞漿疏松，常含大小不一的MalloryMallory小體，部分細(xì)胞有退化，小體，部分細(xì)胞有退化，周圍時有中小白細(xì)胞浸潤環(huán)繞，時見毛細(xì)膽管膽栓周圍時有中小白細(xì)胞浸潤環(huán)繞，時見毛細(xì)膽管膽栓 銅染色：大部結(jié)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)見多少不一的陽性顆粒纖維銅染色：大部結(jié)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)見多少不一的陽性顆粒纖維間隔內(nèi)炎癥輕，部分可見小膽管增生，局灶混

15、合性炎細(xì)胞浸間隔內(nèi)炎癥輕，部分可見小膽管增生，局灶混合性炎細(xì)胞浸潤，時伴吞噬細(xì)胞聚集潤，時伴吞噬細(xì)胞聚集17圖圖 1 1肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不一的脂肪空泡肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不一的脂肪空泡, EM, EM18圖圖 2 2肝細(xì)胞內(nèi)線粒體大小形態(tài)不一肝細(xì)胞內(nèi)線粒體大小形態(tài)不一, ,線粒體有異形線粒體有異形, EM, EM19圖圖 3 3肝細(xì)胞內(nèi)較多脂褐素顆粒和畸形線粒體肝細(xì)胞內(nèi)較多脂褐素顆粒和畸形線粒體, EM, EM20圖圖 4 4肝細(xì)胞線粒體內(nèi)形成線條狀結(jié)晶體肝細(xì)胞線粒體內(nèi)形成線條狀結(jié)晶體, EM, EM21ATP7B基因檢測結(jié)果基因檢測結(jié)果exon 12exon 12 AGA-AAAAGA-AAA，

16、Arg952LysArg952Lys（異常，（異常，A/GA/G雜合）雜合）exon 16 exon 16 GTC-GCCGTC-GCC，Val1140AlaVal1140Ala（異常，（異常，T/CT/C雜合）雜合）22確定診斷確定診斷 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?肝硬化肝硬化 失代償期失代償期 膽囊炎膽囊炎 原發(fā)性閉經(jīng)原發(fā)性閉經(jīng)23肝肝 豆豆 狀狀 核核 變變 性性 19121912年年 Wilson 首先報(bào)道肝豆?fàn)詈俗冃允紫葓?bào)道肝豆?fàn)詈俗冃? ,并命名為并命名為WilsonWilson病病 , ,但僅提出了該病變中肝硬化合并家族性但僅提出了該病變中肝硬化合并家族性 神經(jīng)疾病二者之間的關(guān)系。

17、神經(jīng)疾病二者之間的關(guān)系。 19211921年年 Haurowitz 認(rèn)為肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的病變統(tǒng)認(rèn)為肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的病變統(tǒng)屬于同一系統(tǒng)屬于同一系統(tǒng) , ,并將其命名為并將其命名為“肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?” ”。 19301930年年 Haurowitz 研究發(fā)現(xiàn)該病變的機(jī)體組織中研究發(fā)現(xiàn)該病變的機(jī)體組織中 , ,有過量的銅沉積有過量的銅沉積 , ,提出了銅代謝障礙是該病發(fā)生的提出了銅代謝障礙是該病發(fā)生的本質(zhì)。本質(zhì)。1中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)遺傳病學(xué)組.肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南.中華神經(jīng)科雜志，2008，41（8）2Roberts EA,Sc

18、hilsky ML.diagnosis and treatment of Wilson diease:an updateJ.Hepatology,2008,47(6):2089-2111.24臨臨 床床 特特 點(diǎn)點(diǎn)n 發(fā)病年齡發(fā)病年齡 多在多在5 53535歲，經(jīng)基因診斷證實(shí)歲，經(jīng)基因診斷證實(shí)3 3歲及歲及7272歲均有。歲均有。n臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)u神經(jīng)癥狀（錐體外系為主）和精神癥狀；神經(jīng)癥狀（錐體外系為主）和精神癥狀；u肝癥狀；肝癥狀；u角膜角膜K-FK-F環(huán)（環(huán)（7 7歲以下患兒少見）；歲以下患兒少見）；u其他：鏡下血尿、微量蛋白尿、腎小管酸中毒、急其他：鏡下血尿、微量蛋白尿、腎小管酸中毒

19、、急性非免疫性溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)病及肌肉損害等。性非免疫性溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)病及肌肉損害等。2526臨臨 床床 特特 點(diǎn)點(diǎn)n 臨床分型臨床分型u肝型：肝型：持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高；急性或慢性肝炎；持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高；急性或慢性肝炎；肝硬化（代償或失代償）；暴發(fā)性肝功能衰竭（伴肝硬化（代償或失代償）；暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）?；虿话槿苎载氀?。u腦型：腦型：帕金森綜合征；運(yùn)動障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足帕金森綜合征；運(yùn)動障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)等；口徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)等；口- -下頜下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；肌張力

20、障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；精神癥狀。精神癥狀。u其他類型：其他類型：以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。主。u混合型：混合型：以上各型的組合。以上各型的組合。27臨臨 床床 特特 點(diǎn)點(diǎn)n輔助檢查輔助檢查u銅代謝相關(guān)的生化檢查：銅代謝相關(guān)的生化檢查： 血清銅藍(lán)蛋白（血清銅藍(lán)蛋白（CPCP）：）：正常為正常為200500mg/L200500mg/L，患者，患者200 mg/L200 mg/L。80 mg/L200mg/LCP200mg/L的的WDWD患者可見于患者可見于妊娠期或接受雌激素治療或同時患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。某些情妊娠期或接受

21、雌激素治療或同時患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。某些情況下況下( (出生后至出生后至2 2歲、歲、2020的的WDWD基因攜帶者、慢性肝炎、重癥肝炎、基因攜帶者、慢性肝炎、重癥肝炎、慢性嚴(yán)重消耗性疾病、慢性嚴(yán)重消耗性疾病、MenkesMenkes綜合征綜合征) )血清血清CPCP亦可亦可200mg/L 200mg/L ，需，需復(fù)查和鑒別；復(fù)查和鑒別； 2424小時尿銅定量：小時尿銅定量：正常正常100g100g，患者，患者100g100g； 肝銅量：肝銅量：正常正常40250g /g(250g /g(肝干重肝干重) )。28臨臨 床床 特特 點(diǎn)點(diǎn)n輔助檢查輔助檢查u血尿常規(guī)：血尿常規(guī)：WDWD患者有肝硬

22、化伴脾功能亢進(jìn)時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小患者有肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和板、白細(xì)胞和( (或或) )紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。尿等。u肝臟檢查：肝臟檢查：可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和( (或或) )白蛋白降低；肝白蛋白降低；肝臟臟B B超常顯示肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗甚至結(jié)節(jié)狀改變；肝臟病理早期表超常顯示肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗甚至結(jié)節(jié)狀改變；肝臟病理早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，以后為肝硬化改變。現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，以后為肝硬化改變。u腦影像學(xué)檢查：腦影像學(xué)檢查：MRIMRI比比CTCT特異性更高。約特異性更高

23、。約8585腦型患者、腦型患者、5050肝肝型患者的型患者的MRIMRI表現(xiàn)為豆?fàn)詈吮憩F(xiàn)為豆?fàn)詈? (尤其殼核尤其殼核) )、尾狀核、中腦和腦橋、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1T1加權(quán)像低信號和加權(quán)像低信號和T2T2加權(quán)像高信號，或殼加權(quán)像高信號，或殼核和尾狀核在核和尾狀核在T2T2加權(quán)像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦加權(quán)像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等。溝增寬、腦室擴(kuò)大等。29 診診 斷斷AASLD推薦意見 355355歲間任何不明原因的肝病患者均應(yīng)考慮歲間任何不明原因的肝病患者均應(yīng)考慮WDWD的診斷。年齡不能的診斷。年齡不能作

24、為排除作為排除WDWD的診斷依據(jù)。的診斷依據(jù)。 任何同時具有肝病和神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)的患者均應(yīng)排除任何同時具有肝病和神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)的患者均應(yīng)排除WDWD診斷。診斷。 疑似疑似WDWD的患者均應(yīng)請有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師用裂隙燈檢查是否有角膜的患者均應(yīng)請有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師用裂隙燈檢查是否有角膜K-FK-F環(huán)，但即使在以神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)的患者中也不能以環(huán)，但即使在以神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)的患者中也不能以角膜角膜K-FK-F環(huán)陰性作為排除環(huán)陰性作為排除WDWD診斷。診斷。 血血CPN50mg/LCPN100g100g，但如發(fā)現(xiàn)患者但如發(fā)現(xiàn)患者24h24h尿銅尿銅尿銅尿銅40g40g則提示則提示W(wǎng)DWD的

25、可能，需進(jìn)一步檢的可能，需進(jìn)一步檢查確診。查確診。 24h24h尿銅尿銅100g1600g /24h,1600g /24h,則則支持支持WDWD的診斷。該試驗(yàn)主要用于患兒的診斷，在成年人其意義還的診斷。該試驗(yàn)主要用于患兒的診斷，在成年人其意義還不明確。不明確。 肝銅含量肝銅含量250g /g250g /g肝干重是肝干重是WDWD的最佳診斷指標(biāo)，對于診斷不的最佳診斷指標(biāo)，對于診斷不明確的青少年患者應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)檢查。對未經(jīng)治療者，如其肝銅含明確的青少年患者應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)檢查。對未經(jīng)治療者，如其肝銅含量量4050g /g 4050g /g 肝干重肝干重, ,一般可排除一般可排除WDWD。對有活動性肝炎或有

26、。對有活動性肝炎或有WDWD其他臨床表現(xiàn)的患者，如肝銅含量為其他臨床表現(xiàn)的患者，如肝銅含量為75250g /g 75250g /g 肝干重，則肝干重，則需進(jìn)一步檢查以明確診斷。需進(jìn)一步檢查以明確診斷。32 診診 斷斷 在接受治療前，對所有伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的在接受治療前，對所有伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WDWD患者患者均應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)病學(xué)和頭顱均應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)病學(xué)和頭顱MRIMRI影像學(xué)評估，且神經(jīng)影像學(xué)評估，且神經(jīng)病和頭顱病和頭顱MRIMRI影像學(xué)評估也應(yīng)是對懷疑有影像學(xué)評估也應(yīng)是對懷疑有WDWD神經(jīng)系神經(jīng)系統(tǒng)狀所有患者評估的一部分。統(tǒng)狀所有患者評估的一部分。 對任何臨床及生化檢查難以確定的疑似對任何臨床及生

27、化檢查難以確定的疑似WDWD患者均應(yīng)患者均應(yīng)進(jìn)行進(jìn)行ATP7BATP7B全基因測序突變分析。對已查明突變患全基因測序突變分析。對已查明突變患者的直系親屬，者的直系親屬，WDWD的篩查可應(yīng)用單倍型分析或特定的篩查可應(yīng)用單倍型分析或特定突變分析。突變分析。 對所有有自身免疫性肝炎表現(xiàn)的患兒均應(yīng)該進(jìn)行對所有有自身免疫性肝炎表現(xiàn)的患兒均應(yīng)該進(jìn)行WDWD篩查。篩查。33 診診 斷斷 對所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或?qū)?biāo)準(zhǔn)對所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或?qū)?biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)激素治療不敏感的患者均應(yīng)進(jìn)行皮質(zhì)激素治療不敏感的患者均應(yīng)進(jìn)行 WDWD篩查。篩查。 對有非酒精性脂肪肝表現(xiàn)或肝臟病理檢查發(fā)現(xiàn)有非對有

28、非酒精性脂肪肝表現(xiàn)或肝臟病理檢查發(fā)現(xiàn)有非酒精性脂肪肝改變的患者均應(yīng)考慮酒精性脂肪肝改變的患者均應(yīng)考慮WDWD可能?？赡?。 對任何伴有對任何伴有CoombsCoombs陰性的血管內(nèi)溶血陰性的血管內(nèi)溶血血清轉(zhuǎn)氨酶血清轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高或血清輕至中度升高或血清AKP(IU/L)AKP(IU/L)血清總膽紅素血清總膽紅素(mg/dL)(mg/dL)比值比值22的急性肝功能衰竭患者均應(yīng)高度懷的急性肝功能衰竭患者均應(yīng)高度懷疑疑WDWD。34治治 療療驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物飲食治療飲食治療對癥治療對癥治療肝移植治療肝移植治療康復(fù)及心理治療康復(fù)及心理治療35驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物驅(qū)銅及阻

29、止銅吸收的藥物l促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出的藥物促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出的藥物絡(luò)合劑絡(luò)合劑 青霉胺青霉胺 二巰丙磺酸鈉二巰丙磺酸鈉 二巰丁二酸鈉二巰丁二酸鈉 二巰丁二酸二巰丁二酸l阻止腸道對外源性銅的吸收藥物阻止腸道對外源性銅的吸收藥物 鋅劑鋅劑 四硫鉬酸鹽四硫鉬酸鹽l中藥治療中藥治療36D-D-青霉胺（青霉胺（PCAPCA）u用法用法 青霉素皮試陰性才可服用。青霉素皮試陰性才可服用。 劑量為劑量為7501000 mg/d7501000 mg/d，最大劑量可達(dá)，最大劑量可達(dá)2000 mg/d2000 mg/d。 應(yīng)從小劑量應(yīng)從小劑量(250 mg/d)(250 mg/d)開始，每開始，每3434天遞增天遞增

30、250mg250mg，至尿銅量較用藥前明顯增，至尿銅量較用藥前明顯增高或高或PCAPCA總量達(dá)總量達(dá)10002000 mg10002000 mgd d為止。為止。 小兒劑量為每日小兒劑量為每日2030mg/kg2030mg/kg。 維持量成人為維持量成人為7501000 mg7501000 mgd d，兒童為，兒童為600800 mg600800 mgd d。 應(yīng)空腹服藥，最好在餐前應(yīng)空腹服藥，最好在餐前l(fā) hl h、餐后、餐后2h2h或睡前服，勿與鋅劑或其或睡前服，勿與鋅劑或其他藥物混服。他藥物混服。 使用使用PCAPCA過程中，建議每過程中，建議每2424周測周測24h24h尿銅作為調(diào)整藥

31、量的指標(biāo)，尿銅作為調(diào)整藥量的指標(biāo)，如多次測定如多次測定24h24h尿銅量均為尿銅量均為200500g200500g，且癥狀穩(wěn)定者，表示，且癥狀穩(wěn)定者，表示PCAPCA用量足夠，可減量或問歇用藥。用量足夠，可減量或問歇用藥。37D-D-青霉胺（青霉胺（PCAPCA）u不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：l3737一一5050的患者用藥早期發(fā)生的患者用藥早期發(fā)生神經(jīng)癥狀神經(jīng)癥狀加重，其中約加重，其中約半數(shù)患者其加重的神經(jīng)癥狀不可逆。半數(shù)患者其加重的神經(jīng)癥狀不可逆。l服藥早期有服藥早期有惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱等癥狀；等癥狀；l長期服藥可引起多種長期服藥可引起多種自身免疫疾病和血液疾

32、病自身免疫疾病和血液疾病等。等。1010一一3030的患者因各種毒副反應(yīng)而不能耐受的患者因各種毒副反應(yīng)而不能耐受PCAPCA。l過敏反應(yīng)（高熱、皮疹）過敏反應(yīng)（高熱、皮疹）多在用藥后數(shù)日發(fā)生，應(yīng)立即多在用藥后數(shù)日發(fā)生，應(yīng)立即停藥，偶可進(jìn)展為剝脫性皮炎，應(yīng)緊急處理。過敏癥狀停藥，偶可進(jìn)展為剝脫性皮炎，應(yīng)緊急處理。過敏癥狀較輕者經(jīng)抗過敏治療、癥狀消失后再從小劑量較輕者經(jīng)抗過敏治療、癥狀消失后再從小劑量PCAPCA開始，開始，逐漸加量，同時口服小劑量潑尼松。逐漸加量，同時口服小劑量潑尼松。38D-D-青霉胺（青霉胺（PCAPCA）u推薦：推薦：WDWD孕婦在整個懷孕期間應(yīng)繼續(xù)用藥，但用孕婦在整個懷孕

33、期間應(yīng)繼續(xù)用藥，但用PCAPCA或曲恩汀應(yīng)減量。若需行剖宮產(chǎn)，在妊娠最后或曲恩汀應(yīng)減量。若需行剖宮產(chǎn)，在妊娠最后6 6周到周到傷口完全愈合，傷口完全愈合，PCAPCA用量不能超過用量不能超過250 mg250 mgd d。服用。服用PCAPCA的婦女不宜哺乳。的婦女不宜哺乳。PCAPCA有否致畸作用有爭論，美有否致畸作用有爭論，美國國FDAFDA對妊娠婦女使用對妊娠婦女使用PCAPCA的規(guī)定為的規(guī)定為D D級，即有證據(jù)表級，即有證據(jù)表明有風(fēng)險。明有風(fēng)險。u推薦：推薦：除嚴(yán)重肢體痙攣、畸形，嚴(yán)重構(gòu)音障礙的腦除嚴(yán)重肢體痙攣、畸形，嚴(yán)重構(gòu)音障礙的腦型患者及對型患者及對PCAPCA過敏的患者慎用或不用

34、外，其他類型過敏的患者慎用或不用外，其他類型WDWD患者均適用。患者均適用。39其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物 二巰丙磺酸鈉（二巰丙磺酸鈉（DMPSDMPS） 用法：用法：DMPS 5mg/kgDMPS 5mg/kg溶于溶于5 5葡萄糖溶液葡萄糖溶液500ml500ml中緩慢靜滴，每日中緩慢靜滴，每日1 1次，次，6d6d為為1 1療程，療程，2 2個療程之間休息個療程之間休息12d12d，連續(xù)注射，連續(xù)注射610610個療程。個療程。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐。約主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐。約5 5患者于治療早期發(fā)生短暫患者于治療早期發(fā)生短暫腦

35、癥狀加重。腦癥狀加重。 推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WDWD患者?；颊摺?二巰丁二酸鈉（二巰丁二酸鈉（Na-DMSNa-DMS）和二巰丁二酸）和二巰丁二酸 （DMSADMSA） 用法：用法：Na-DMSNa-DMS既往常規(guī)靜脈注射用藥，近年藥源困難，可選用既往常規(guī)靜脈注射用藥，近年藥源困難，可選用DMSADMSA膠囊口服，膠囊口服，此藥可與此藥可與PCAPCA交替用，作為長期維持治療。交替用，作為長期維持治療。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要是胃腸道和過敏等，約主要是胃腸道和過敏等，約5555患者于治療早期發(fā)生短暫腦癥狀加患者于治療早期發(fā)生短暫

36、腦癥狀加重。重。 推薦用于有輕、中度肝損害以及神經(jīng)和精神癥狀的推薦用于有輕、中度肝損害以及神經(jīng)和精神癥狀的WDWD患者?；颊摺?0其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物 鋅制劑鋅制劑: : 常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。 用法：用法：成人劑量為成人劑量為 150mg/d(150mg/d(以鋅元素計(jì)以鋅元素計(jì)) )，分，分3 3次口服；次口服；5 5歲以下歲以下50mg/d50mg/d，分，分2 2次口服；次口服；515515歲歲 75mg/d75mg/d，分，分3 3次口服。在餐后次口服。在餐后1h1h服服藥以避免食物影響

37、其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。如單用鋅劑治療食物。如單用鋅劑治療WDWD，則，則24h24h尿銅量少于尿銅量少于125g125g提示治療量提示治療量已滿意。已滿意。 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：鋅劑副反應(yīng)較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻鋅劑副反應(yīng)較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無致畸作用。木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無致畸作用。 鋅劑對鋅劑對WDWD的療效確切、價廉、藥源充足、副作用少，近年已成為的療效確切、價廉、藥源充足、副作用少，近年已成為治療下列類型治療下列

38、類型WDWD的首選藥物之一：癥狀前患者、兒童肝型的首選藥物之一：癥狀前患者、兒童肝型( (只有只有持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶增高持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶增高) )患者、妊娠患者、不能耐受患者、妊娠患者、不能耐受PCAPCA治療者以及治療者以及wDwD各各型的維持治療。型的維持治療。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：起效慢起效慢(4(46 6個月個月) )，嚴(yán)重病例不宜首選。，嚴(yán)重病例不宜首選。41其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物 曲恩?。呵魍。罕舅帉︺~的絡(luò)合作用較本藥對銅的絡(luò)合作用較PCAPCA弱，不良反應(yīng)則較弱，不良反應(yīng)則較PCAPCA輕。輕。19821982年美國食品藥品管理局指定為對不能耐受年美國食品藥品管理局指定

39、為對不能耐受PCAPCA的的WDWD患者的用患者的用藥。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內(nèi)仍未有銷售。推薦用藥。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內(nèi)仍未有銷售。推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WDWD患者以及不能耐受患者以及不能耐受PCAPCA的的WDWD患者?；颊?。 四硫鉬酸鹽：四硫鉬酸鹽：能促進(jìn)體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善能促進(jìn)體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善WDWD的癥狀與的癥狀與PCAPCA相當(dāng)，副作用則比相當(dāng)，副作用則比PCAPCA少得多。本藥在國外仍未商品化，至今少得多。本藥在國外仍未商品化，至今國內(nèi)未有使用的經(jīng)驗(yàn)。推薦用于腦型患者的早期治療

40、。國內(nèi)未有使用的經(jīng)驗(yàn)。推薦用于腦型患者的早期治療。42其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物其他驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物中藥治療中藥治療 大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對有利尿及排銅作用而對WDWD有效，少數(shù)患者服藥后早有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛，其他不良反應(yīng)少。期出現(xiàn)腹瀉、腹痛，其他不良反應(yīng)少。 單獨(dú)使用中藥治療單獨(dú)使用中藥治療WDWD，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好。治療效果會更好。 推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持

41、治療。以及長期維持治療。43飲食治療飲食治療 避免進(jìn)食含銅量高的食物：豆避免進(jìn)食含銅量高的食物：豆類、堅(jiān)果類、薯類、菠菜、茄類、堅(jiān)果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝和血、巧克力、可可。某些中和血、巧克力、可可。某些中藥藥( (龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎) )等。等。 盡量少食含銅量較高的食物：盡量少食含銅量較高的食物：小米、養(yǎng)麥面、糙米。小米、養(yǎng)麥面、糙米。 勿用銅制的食具及用具。勿用銅制的食具及用具。44對癥治療對癥治療 震顫：震顫：

42、靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1 mg1 mg，每日，每日2 2次開次開始，漸加至始，漸加至24 mg24 mg，每日，每日3 3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復(fù)方次，如癥狀緩解不明顯，可加用復(fù)方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主、尤其是粗大震顫者，多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主、尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮首選氯硝西泮0.5mg0.5mg，每日，每日1 1次或每日次或每日2 2次，逐漸加量，不超過次，逐漸加量，不超過2 2 mgmg，每日，每日3 3次。對精神較緊張的患者可加用普萘洛爾次。對精神較緊張的患者可加用普萘洛爾3040mg/d3040m

43、g/d，分分3434次服。次服。 肌張力障礙：肌張力障礙：輕者可單用苯海索，帕金森綜合征者可用復(fù)方多巴輕者可單用苯海索，帕金森綜合征者可用復(fù)方多巴制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾激動劑，如吡貝地爾50 mg50 mg，每日，每日1 1次或每日次或每日2 2次。以扭轉(zhuǎn)痙攣、次。以扭轉(zhuǎn)痙攣、強(qiáng)直或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用苯二氮革類強(qiáng)直或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用苯二氮革類藥物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可選用巴氯芬藥物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可選用巴氯芬5mg5mg，每日

44、，每日2 2次開次開始，可逐漸加至始，可逐漸加至1020mg1020mg，每日，每日3 3次；或乙呱立松次；或乙呱立松50mg/50mg/次，每日次，每日3 3次，兒童酌減。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體次，兒童酌減。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體畸形者可試用局部注射畸形者可試用局部注射A A型肉毒毒素。型肉毒毒素。45對癥治療對癥治療 舞蹈樣動作和手足徐動癥：舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用苯二氮革類藥物；對無明顯肌可選用苯二氮革類藥物；對無明顯肌張力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐漸增量，合用苯海索。張力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐漸增量，合用苯海索。 精神癥狀：精神癥狀：可選用奮乃靜或利培酮等，配用苯海索。對嚴(yán)重肌張可選用奮乃靜或利培酮等，配用苯海索。對嚴(yán)重肌張力增高者可選用氯氮平或奧氮平。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑力增高者可選用氯氮平或奧氮平。對淡漠、抑郁