人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A與冠心病、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)及死亡率分析

1、人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)及死亡率:32項(xiàng)前瞻性研究的綜合分析摘要背景：人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，(Lp-PLA2)，是一種在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中常見的炎癥酶，在血管類疾病預(yù)防中被用做治療標(biāo)記物。我們?cè)诓煌闆r下，對(duì)循環(huán)中Lp-PLA2的質(zhì)量與活性和冠心病、中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率之間的關(guān)系進(jìn)行了綜合研究。方法：在32項(xiàng)前瞻性研究中 ，我們使用了79,036位志愿者的個(gè)人醫(yī)療記錄，其中包括在474,976風(fēng)險(xiǎn)人年數(shù)中17,722例致命或非致命結(jié)果。我們進(jìn)行回歸薈萃分析，計(jì)算Lp-PLA2或其他風(fēng)險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)差每增高一個(gè)單位的風(fēng)險(xiǎn)比率(RRs)。主要結(jié)論來自冠心病。結(jié)論：Lp-PLA2

2、的活性和質(zhì)量有相關(guān)性(r=0.51, 95% CI 0.470.56)，并且與促粥樣化脂有關(guān)。我們注意到Lp-PLA2的活性和質(zhì)量與冠心病以及其他血管類疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)有概略的對(duì)數(shù)線性聯(lián)系。RRs由常規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整得到，羅列如下：針對(duì)冠心病，Lp-PLA2活性RRs為1.10 (95% CI 1.051.16)，質(zhì)量RRs為1.11 (1.071.16)；針對(duì)缺血性中風(fēng)，相應(yīng)為1.08 (0.971.20)和1.14 (1.021.27)；針對(duì)血管類疾病死亡率，相應(yīng)為1.16 (1.091.24)和1.13 (1.051.22)；而針對(duì)非血管類疾病死亡率，相應(yīng)為1.10 (1.041.17)和

3、1.10 (1.031.18)。Lp-PLA2的RRs并不因病人是否患有穩(wěn)定的血管類疾病而有顯著不同，而Lp-PLA2質(zhì)量與血管病死亡的關(guān)系與此有所區(qū)別。調(diào)整后的冠心病RRs如下：針對(duì)非高密度脂蛋白膽固醇為1.10 (1.021.18)，而針對(duì)心臟收縮壓為1.10 (1.001.21)。說明：在此人群中，Lp-PLA2的活性和質(zhì)量針對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)互相呈現(xiàn)出持續(xù)的關(guān)聯(lián)，而從數(shù)量級(jí)上來看，其與非高密度脂蛋白膽固醇和心臟收縮壓有類似關(guān)聯(lián)。針對(duì)血管類疾病的案例，Lp-PLA2的活性和質(zhì)量不具獨(dú)特性，且關(guān)聯(lián)性局部與脂質(zhì)有關(guān)。贊助：UK Medical Research Council, GlaxoSmit

4、hKline, and British Heart Foundation.簡(jiǎn)介人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，(Lp-PLA2)，是一種在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中常見的炎癥酶，在循環(huán)中主要與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合。Lp-PLA2與其他人體磷脂酶A2如分泌磷脂酶，通過轉(zhuǎn)化膜狀甘油磷脂為早期花生四烯酸來傳播炎癥。Lp-PLA2也稱為血小板活化因子乙酰水解酶，水解氧化磷脂生成促炎產(chǎn)物，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，斑塊炎癥以及斑塊中壞死核心的形成，并且假定其與動(dòng)脈內(nèi)膜中LDL的氧化修飾及炎癥反響開展有關(guān)。自2000年最初的報(bào)告以來，過10項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中Lp-PLA2與隨后的血管類疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。針對(duì)1

5、4項(xiàng)類似研究的薈萃分析已經(jīng)發(fā)表。不過，因?yàn)閳?bào)告基于公開發(fā)布的數(shù)據(jù)，無法提供詳細(xì)的分析過程例如，對(duì)冠心病和中風(fēng)之間關(guān)聯(lián)的單獨(dú)審查，劑量響應(yīng)關(guān)聯(lián)形式的特征化或調(diào)整潛在的混合因素以趨于一致。對(duì)Lp-PLA2進(jìn)行協(xié)作研究，即對(duì)來自相關(guān)前瞻性研究中的個(gè)人數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其目標(biāo)是評(píng)估在不同情況下，Lp-PLA2與冠心病、中風(fēng)、死亡率的關(guān)聯(lián)的獨(dú)立性，特殊性，量值以及形式。方法研究設(shè)計(jì)關(guān)于研究選擇和數(shù)據(jù)收集的細(xì)節(jié)已經(jīng)在前文提及。Lp-PLA2與主要血管類疾病發(fā)病率或特定的死亡率的資料由32項(xiàng)前瞻性研究提供，其中19項(xiàng)同意在發(fā)表前交流數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)適用于79036位志愿者網(wǎng)狀附錄pp2，1720，只有其中2項(xiàng)相關(guān)研究

6、在血管類案例事件中份額低于5%無法共享數(shù)據(jù)。表1：可用數(shù)據(jù)摘要及基線調(diào)查中Lp-PLA2的活性和質(zhì)量關(guān)聯(lián)研究的志愿者被劃分位3個(gè)組見網(wǎng)狀附錄p7:135945人，在初始檢查中無血管類疾病病史基線；235494位患者，有穩(wěn)定的血管類疾病病史即以下疾病的診斷超過基線30天：任何心肌堵塞，心絞痛以及其他冠心病，中風(fēng)包括暫時(shí)性缺血性發(fā)作，末梢血管疾病，冠狀動(dòng)脈手術(shù)，包括血管再生；310638位患者，被診斷為急性病不超過基線30天。最后一組被單獨(dú)分析，因?yàn)樵诩毙匝茴惣膊“l(fā)作不超過基線30天內(nèi)，風(fēng)險(xiǎn)因素水平可能更容易被曲解；并且此組研究比其他組的隨訪期短得多?；€信息不適用于非血管類疾病。在19項(xiàng)測(cè)定了

7、Lp-PLA2酶活力的研究中，有8項(xiàng)使用了放射性測(cè)量，11項(xiàng)使用了比色測(cè)定其中8項(xiàng)實(shí)用比色活力法CAM測(cè)定diaDexus, San Francisco, CA, USA，2項(xiàng)使用阿茲維爾法測(cè)定Azwell, Osaka, Japan，一項(xiàng)使用卡門測(cè)定法Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA。在25項(xiàng)測(cè)定了質(zhì)量濃度的研究中，2項(xiàng)使用了內(nèi)部聯(lián)酶免疫測(cè)定，23項(xiàng)使用了商業(yè)免疫測(cè)定，其中3項(xiàng)研究使用了第一代磷脂酶A2心血管測(cè)定法(PLAC I)，19項(xiàng)使用了第二代測(cè)定法(PLAC II)，一項(xiàng)使用了第三代(PLAC III；所有的PLAC測(cè)定制造方為diaDexus,

8、 San Francisco, CA, USA)。在配準(zhǔn)致命性案例時(shí)，只有一項(xiàng)研究未使用至少3位數(shù)的國(guó)際疾病分類編碼，且確認(rèn)未基于死亡證明。在32項(xiàng)奉獻(xiàn)性的研究中，有24項(xiàng)根據(jù)醫(yī)療記錄，驗(yàn)尸結(jié)論以及其他補(bǔ)充性資料對(duì)死亡進(jìn)行了分類。有28項(xiàng)研究使用了基于監(jiān)測(cè)趨勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)，且以冠心病為決定因素的心肌堵塞標(biāo)準(zhǔn)定義。21項(xiàng)研究基于典型的臨床特征和腦成像的典型變化對(duì)中風(fēng)的子類型進(jìn)行診斷。研究經(jīng)劍橋郡道德委員會(huì)核準(zhǔn)。圖1：典型性Lp-PLA2活性關(guān)聯(lián)表1展示了每一分析中的志愿者數(shù)量。網(wǎng)狀附錄p9展示了典型性Lp-PLA2質(zhì)量關(guān)聯(lián)。誤差線代表95% CIs，取皮爾森偏相關(guān)系數(shù)(95% CI)，按年齡，性別，糖尿

9、病史以及血管類疾病的基線歷史調(diào)整。Lp-PLA2為人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。*在每項(xiàng)研究中，Lp-PLA2的活性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化為平均值0.00 (SD 1·00)。統(tǒng)計(jì)分析網(wǎng)狀附錄p3詳細(xì)說明了統(tǒng)計(jì)方法。因?yàn)椴煌芯恐惺褂昧瞬煌臏y(cè)定方法網(wǎng)狀附錄pp8-18，記錄的Lp-PLA2濃度有不同的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。每項(xiàng)研究都將濃度Z變換成平均值為0,標(biāo)準(zhǔn)差為1在對(duì)排除研究中的異常值進(jìn)行敏感性分析時(shí)同樣如此。圖2： Lp-PLA2活性或質(zhì)量對(duì)冠心病，缺血性中風(fēng)，血管類疾病及非血管類疾病死亡的最低限度調(diào)整5分位風(fēng)險(xiǎn)率風(fēng)險(xiǎn)率RRs按年齡，性別，糖尿病史以及血管類疾病的基線歷史和實(shí)驗(yàn)組酌情而定進(jìn)行調(diào)

10、整。網(wǎng)狀附錄p11展示更完全地奉獻(xiàn)比率修正。數(shù)據(jù)僅代表71,439例初始健康者或穩(wěn)定血管類疾病患者。每單位標(biāo)準(zhǔn)刻度代表未Z變化數(shù)值的一標(biāo)準(zhǔn)差。誤差線代表95% CIs。樣本量與風(fēng)險(xiǎn)率的逆方差成比例。Lp-PLA2為人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。*包含致命與非致命案例。Lp-PLA2與各種標(biāo)記的典型性關(guān)聯(lián)，通過使用按年齡調(diào)整的線性混合模型計(jì)算Lp-PLA2濃度的平均值進(jìn)行評(píng)估。首要結(jié)論針對(duì)冠心病即非致命心肌堵塞或致命性冠心病。所有志愿者或記錄于首要非致命性案例，或記錄于在20歲或以上隨訪期間死亡即，在非致命性冠心病或中風(fēng)后死亡不包含在主要分析內(nèi)。最重要的分析使用了二級(jí)方法。在聯(lián)合橫向研究之前，每項(xiàng)

11、研究的關(guān)聯(lián)性估算通過隨機(jī)效果薈萃分析計(jì)算平行分析使用混合效果模型。對(duì)于群組研究，危險(xiǎn)比率通過按性別和血管病歷史基線分層次的Cox危險(xiǎn)比率模型在適當(dāng)時(shí)使用實(shí)驗(yàn)組計(jì)算。假定危險(xiǎn)的比例性滿足Lp-PLA2的兩項(xiàng)標(biāo)記。對(duì)于嵌套于前瞻性組的個(gè)案研究，讓步比可視情況按有條件或無條件邏輯回歸模型計(jì)算。讓步比被假定為近似于危險(xiǎn)比率，并可以共同由風(fēng)險(xiǎn)比率RRs表述。僅對(duì)任何獨(dú)有分析產(chǎn)生10個(gè)或更少案例的研究被排除在外。當(dāng)數(shù)據(jù)喪失協(xié)變量時(shí)，我們僅分析擁有完全信息的志愿者子集合。為評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)性形式，5分位Lp-PLA2基線值中計(jì)算的研究用風(fēng)險(xiǎn)比率，通過多元隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析進(jìn)行對(duì)數(shù)分?jǐn)?shù)合并，并且對(duì)平均水平進(jìn)行五分位繪圖

12、。我們估計(jì)相當(dāng)于每組內(nèi)的信息總量包括參照組的浮動(dòng)方差符合95% CIs。圖3：按多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整的，在基線上Lp-PLA2活性或質(zhì)量每增高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，冠心病，缺血性中風(fēng)和血管類疾病及非血管類疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比率變化風(fēng)險(xiǎn)比率按在表2中描述的非脂質(zhì)和脂質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整。我們注意到，在有或無穩(wěn)定血管病史的人群之間，風(fēng)險(xiǎn)比率沒有顯著區(qū)別，這與Lp-PLA2質(zhì)量(p=0·007)與血管類疾病死亡間的關(guān)系不同。最近急性缺血性疾病發(fā)作的病人，其數(shù)據(jù)在網(wǎng)狀附錄p16。誤差線代表95% CIs。樣本量與風(fēng)險(xiǎn)率的逆方差成比例。Lp-PLA2為人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。*以下疾病的診斷超過基線30天：任何心

13、肌堵塞，心絞痛以及其他冠心病，中風(fēng)包括暫時(shí)性缺血性發(fā)作，末梢血管疾病，冠狀動(dòng)脈手術(shù)，包括血管再生。包含致命與非致命案例。因關(guān)聯(lián)性僅具概略對(duì)數(shù)線性，我們計(jì)算了回歸系數(shù)來估計(jì)Lp-PLA2的Z值每增大一個(gè)單位相當(dāng)于Lp-PLA2標(biāo)準(zhǔn)差增大一單位風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的相關(guān)性。風(fēng)險(xiǎn)比率按常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素逐漸調(diào)整。因?yàn)橹苯訙y(cè)量LDL膽固醇值僅適用于一局部志愿者，非HDL膽固醇被作為膽固醇在促粥樣化脂蛋白中含量的首要標(biāo)記，防止了Friedewald公式網(wǎng)狀附錄p6中利用LDL膽固醇計(jì)算時(shí)可能誤差。Wald ² 統(tǒng)計(jì)數(shù)值說明存在關(guān)聯(lián)性。多相性通過I²統(tǒng)計(jì)數(shù)值進(jìn)行評(píng)估。研究特征的多樣性以小組研究的形式通過

14、特征記錄和薈萃回歸進(jìn)行研究。我們通過正式的交互測(cè)試對(duì)修飾效應(yīng)進(jìn)行研究，其中著重于年齡，性別以及脂質(zhì)變量。對(duì)血管類疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)分析沒有涉及，主要是因?yàn)殡S訪期較短例如，隨訪期中位數(shù)小于6年，并且缺乏相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的信息。我們使用Stata系統(tǒng)11版進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。資金來源以劍橋大學(xué)和牛津大學(xué)為根底的獨(dú)立學(xué)術(shù)協(xié)調(diào)中心設(shè)計(jì)該項(xiàng)研究，完成數(shù)據(jù)收集和管理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并撰寫報(bào)告。Glaxo Smith Kline代表研究運(yùn)營(yíng)小組。研究獨(dú)立于投資者進(jìn)行。AT and JD對(duì)研究中所有數(shù)據(jù)具有完全權(quán)限，并對(duì)研究的發(fā)表負(fù)最終責(zé)任。結(jié)論79,036位志愿者登記的平均年齡為64歲標(biāo)準(zhǔn)差為10，其中50,290 (6

15、4%) 人為男性， 46,418 (59%) 人來自西歐，20,663 (26%)人來自北美 網(wǎng)狀附錄pp1718。共計(jì)7,639 例冠心病， 2,547 例中風(fēng)， 198 例溢血性中風(fēng)， 1,191例無類別中風(fēng)，1,490例因其他血管類疾病死亡，4,424例非血管類疾病死亡，233例未知原因死亡被記錄于474,976風(fēng)險(xiǎn)人年數(shù)中。在初始為健康者或有基線上穩(wěn)定血管病史的71,439名志愿者中，Lp-PLA2活性對(duì)18項(xiàng)研究中57,931位志愿者適用，Lp-PLA2質(zhì)量對(duì)21項(xiàng)研究中58,224位志愿者有效表1和網(wǎng)狀附錄p7。對(duì)于Lp-PLA2活性，各項(xiàng)研究中平均值的偏差大體可解釋為使用了不同的

16、檢測(cè)方法網(wǎng)狀附錄p8。在使用CAM測(cè)定法的研究中，平均值為151 nmol/min/mL (SD 32)，而在使用放射測(cè)定法的研究中，平均值為42 nmol/min/mL (SD14)。對(duì)于質(zhì)量，除兩項(xiàng)使用內(nèi)部聯(lián)酶免疫測(cè)定法的研究外，各研究中平均濃度明顯近似，在使用PLAC II法測(cè)定的研究中平均值為312 g/L (SD 95) 。Lp-PLA2的活性和質(zhì)量彼此概略線性相關(guān)偏相關(guān)系數(shù)r=0·51, 95% CI 0·470·56；圖1。相對(duì)于女性，男性的Lp-PLA2活性較高表1，并且明顯地與非HDL膽固醇含量(r=0·49, 0·450&#

17、183;52)，直接測(cè)量的LDL膽固醇含量(r=0·48, 0·410·55)，載脂蛋白B含量(r=0·48, 0·410·55)和loge三酸甘油酯含量(r=0·22, 0·190·26)正相關(guān)，與HDL膽固醇含量(r=0·24, 0·29 to 0·19)，載脂蛋白AI(r=0·15, 0·23 to 0·05; 圖 1) 負(fù)相關(guān)。Lp-PLA2活性與年齡，收縮壓，體重，吸煙狀況，loge C型反響蛋白(CRP) 含量，纖維蛋白原或白血球計(jì)數(shù)

18、僅微弱或不明顯相關(guān)表1和圖1。 對(duì)Lp-PLA2質(zhì)量的關(guān)聯(lián)分析遵循類似的模式，盡管相對(duì)于Lp-PLA2活性，Lp-PLA2質(zhì)量與吸煙有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，與脂質(zhì)有較弱的關(guān)聯(lián)性表1和網(wǎng)狀附錄p9。因?yàn)樵醋圆煌芯康慕Y(jié)果顯著相異，對(duì)于Lp-PLA2的人群間變異性聯(lián)合估計(jì)無法得到可靠論證。而且，局部數(shù)據(jù)來源的多相性可被識(shí)別例如，相比于使用放射性測(cè)定法，使用CAM測(cè)定法的研究往往具有更高的再現(xiàn)性值；網(wǎng)狀附錄p10。我們注意到Lp-PLA2活性與冠心病風(fēng)險(xiǎn)和所有血管類疾病死亡率具有粗略的對(duì)數(shù)線性相關(guān)，與缺血性中風(fēng)和合計(jì)的非血管病類死亡率相對(duì)較弱的關(guān)聯(lián)性圖2和網(wǎng)狀附錄p11。因?yàn)楦黜?xiàng)風(fēng)險(xiǎn)比率在健康的志愿者和有穩(wěn)

19、定血管類疾病的志愿者間區(qū)別不明顯，我們合并相關(guān)數(shù)據(jù)以提高精確度圖3。在最低限度的調(diào)整分析中，按常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整Wald ²從33減為14，大體為按脂質(zhì)調(diào)整；表2那么Lp-PLA2活性每增高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，對(duì)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比率從1·16 (95% CI 1·101·21)降低至1·10 (1·051·16)。我們沒有記錄到明顯的多相性(I²=20%, 95% CI 059)或是修飾效應(yīng)的證據(jù)網(wǎng)狀附錄pp12-13。在有相關(guān)信息的志愿者集合中，針對(duì)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比率如下：按載脂蛋白AI和B調(diào)整為1·10 (

20、95% CI 1·021·18)相應(yīng)地代替HDL膽固醇和非HDL膽固醇；按常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素，膽固醇濃度以及載脂蛋白B調(diào)整為1·12 (1·071·18)；按直接測(cè)量得到的LDL和HDL膽固醇相應(yīng)地代替HDL膽固醇和非HDL膽固醇調(diào)整為1·13 (1·081·19)，按常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素及質(zhì)量調(diào)整為1·07 (1·001·14)網(wǎng)狀附錄p21。按常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整的，針對(duì)缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)比率為1·08 (0·971·20; 表2)。針對(duì)溢血性中風(fēng)，無分類中風(fēng)及所有血病類

21、疾病死亡率的調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比率分別為0·97 (0·791·19)，1·02 (0·931·12)和1·16 (1·091·24)圖3和網(wǎng)狀附錄p14。按風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整的合計(jì)非血管性疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比率為1·10 (1·041·17) 圖3，其中針對(duì)癌癥死亡的比率為1·05 (0·971·14)，針對(duì)不因癌癥產(chǎn)生的非血管類疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比率為1·18 (1·071·30)網(wǎng)狀附錄p22。因案例過少而無法對(duì)非血管類疾病死亡進(jìn)行

22、細(xì)分如，按癌癥位置。我們記錄到Lp-PLA2質(zhì)量與血管類和非血管類疾病之間存在粗略的對(duì)數(shù)線性相關(guān)圖2和網(wǎng)狀附錄p11。因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)比率在健康的志愿者和有穩(wěn)定血管類疾病的志愿者區(qū)別于血管類疾病死亡；網(wǎng)狀附錄23間區(qū)別不明顯，相關(guān)數(shù)據(jù)合并。按常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整Wald ²從55減為25；表2，Lp-PLA2質(zhì)量每增高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，對(duì)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比率由1·15 (1·111·19)減至1·11 (1·071·16)。同樣，我們沒有發(fā)現(xiàn)多相性(I²=26%, 95% CI062)或修飾效應(yīng)的明顯證據(jù)網(wǎng)狀附錄pp12-13

23、。針對(duì)冠心病，在按照Lp-PLA2活性進(jìn)一步調(diào)整后Wald ²從33降低至14；網(wǎng)狀附錄p21，Lp-PLA2質(zhì)量調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比率為1·08 (1·041·12)。針對(duì)其他結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)比率為：針對(duì)缺血性中風(fēng)為1·08 (1·041·12)，針對(duì)所有血管類疾病死亡率為1·13 (1·051·22) ，針對(duì)合計(jì)的非血管類疾病死亡率為1·10 (1·031·18)，針對(duì)癌癥死亡為1·08 (0·981·18) ，針對(duì)不因癌癥產(chǎn)生的非血管類疾病死亡率

24、風(fēng)險(xiǎn)比率為1·13 (1·041·23)網(wǎng)狀附錄p22。圖4：在基線上Lp-PLA2活性，質(zhì)量和其他常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素嚴(yán)格擁有志愿者完全信息組中的普通組，來自7項(xiàng)研究中34,762名志愿者中的3,278個(gè)樣本，初始為健康者或有基線上穩(wěn)定血管病史每增高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，冠心病修正風(fēng)險(xiǎn)比率變化風(fēng)險(xiǎn)比率按在表2中描述的非脂質(zhì)和脂質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整。誤差線代表95% CIs。樣本量與風(fēng)險(xiǎn)率的逆方差成比例。Lp-PLA2為人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。RR為風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。*現(xiàn)行吸煙者與其他組非吸煙者和前吸煙者為對(duì)抗組。為加強(qiáng)與其他風(fēng)險(xiǎn)因素的比照，HDL膽固醇的風(fēng)險(xiǎn)比率按每低于基線水平一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差表

25、示按Lp-PLA2質(zhì)量和活性綜合調(diào)整的，針對(duì)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比率明顯類似于按非HDL膽固醇及心臟收縮壓調(diào)整得出的結(jié)論圖4。對(duì)于質(zhì)量和活性兩種標(biāo)記物，我們?cè)谌缦旅舾行苑治鲋凶⒁獾蕉ㄐ缘南嗨平Y(jié)論：按CRP或纖維蛋白原對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比率進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整網(wǎng)狀附錄p21；使用綜合影響模型網(wǎng)狀附錄p15；省略了其他個(gè)人研究對(duì)整體結(jié)果的相關(guān)影響的評(píng)估；并包括未歸并早些非致命案例的致命案例數(shù)據(jù)僅因要求有效。相對(duì)于其他志愿者，10,638例近來有急性缺血性疾病發(fā)作的志愿者具有更簡(jiǎn)短的隨訪中值 (1·1 IQR 0·62·3 vs 5·8 4·08·4 年)。 在這些

26、志愿者中，Lp-PLA2的典型相關(guān)性與上文表述的明顯類似網(wǎng)狀附錄p15。盡管有廣泛的置信區(qū)間，在這些志愿者中血管類疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比率根本無效網(wǎng)狀附錄p16。討論我們對(duì)79,036位志愿者的分析說明，Lp-PLA2的活性與質(zhì)量之間，其與促粥樣化脂，和血管病變風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)性。Lp-PLA2的活性與多種脂質(zhì)標(biāo)記間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于其質(zhì)量，這說明Lp-PLA2的活性與質(zhì)量對(duì)不同類別脂蛋白有不同影響，或是測(cè)量精度方面的差異，或二者兼有。與之前的風(fēng)險(xiǎn)閥值跡象比擬，我們研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與冠心病風(fēng)險(xiǎn)以及血管類疾病總死亡率有概略的對(duì)數(shù)線性聯(lián)系。比照于冠心病風(fēng)險(xiǎn)，循環(huán)中的Lp-PLA2與缺血性中風(fēng)及非血管類疾病合

27、計(jì)死亡率之間的關(guān)聯(lián)性形式較不明顯，這可能是因?yàn)閮H發(fā)現(xiàn)相對(duì)較少的案例。正如之前對(duì)C型反響蛋白和纖維蛋白原的報(bào)告中所提，Lp-PLA2與主要的血管類及非血管類疾病相關(guān)聯(lián)。然而，因?yàn)長(zhǎng)p-PLA2的質(zhì)量與活性并不是完全與循環(huán)中的炎癥標(biāo)記物相對(duì)應(yīng)，對(duì)Lp-PLA2的測(cè)量可以幫助理解炎癥和動(dòng)脈硬化之間的關(guān)系。在按脂質(zhì)和載脂蛋白基線濃度調(diào)整后，冠心病與Lp-PLA2之間的關(guān)聯(lián)性減弱。盡管Lp-PLA2與LDL有物理聯(lián)系通過載脂蛋白B，對(duì)于區(qū)分Lp-PLA2和其他促粥樣化脂質(zhì)對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)作用的統(tǒng)計(jì)，其有效性依然無法確保。在研究中實(shí)際使用的方法是同時(shí)展示按或不按脂質(zhì)標(biāo)記物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)比率，以及志愿者間的不同基線脂質(zhì)濃度。即使在調(diào)整分析中，依然可能存在大量的混淆誤差。因?yàn)橹|(zhì)以及其他風(fēng)險(xiǎn)因素在測(cè)量過程中存在誤差，并且一些可能存在的混雜因素的具體信息例如，對(duì)血管類疾病的藥物治療在相關(guān)研究中并不一致有效。針對(duì)冠心病的已調(diào)整基線Lp-PLA