戰(zhàn)勝糖尿病--現(xiàn)狀及未來(lái)

1、1900190020002000發(fā)現(xiàn)胰島素發(fā)現(xiàn)胰島素基因重組人胰島素基因重組人胰島素b b- -細(xì)胞治療細(xì)胞治療 / /控制控制 b b- -細(xì)胞再生和自身免疫細(xì)胞再生和自身免疫拯救拯救1 1型糖尿病型糖尿病患者生命的治療患者生命的治療無(wú)限制供應(yīng)無(wú)限制供應(yīng)消除糖尿病晚期消除糖尿病晚期并發(fā)癥并發(fā)癥? ?改善血糖改善血糖控制控制類似物類似物糖尿病治療的重點(diǎn)糖尿病治療的重點(diǎn)之前之前之后之后Banting & BestBanting & Best192219224:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00早餐早

2、餐中餐中餐晚餐晚餐血漿胰島素（血漿胰島素（ U/ml) U/ml) 理想的基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素治理想的基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素治療的模式療的模式8:008:0012:0012:008:008:00時(shí)間時(shí)間ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro血清胰島素血清胰島素 時(shí)間（小時(shí)時(shí)間（小時(shí)) )門冬胰島素門

3、冬胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=-30 t=-30 min(0.15U/kg)min(0.15U/kg)0 0Adapted from Lindholm et al. 1999Adapted from Lindholm et al. 1999( (pmol/l)pmol/l)0 0( (mU/l)mU/l)100100505025257575血清血糖血清血糖 ( (mmol/l) mmol/l) 時(shí)間時(shí)間( (小時(shí)小時(shí)) )Adapted from Lindholm et al. 199

4、9Adapted from Lindholm et al. 1999門冬胰島素門冬胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=-30 min(0.15 U/kg)t=-30 min(0.15 U/kg)Insulin DetemirInsulin Detemir Lys(B29)-N- Lys(B29)-N- -Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin-Tetradecanoyl,Des(B30)-InsulinThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSe

5、rCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸鏈(Myristic acid)ThrHSA: HSA: 人血清百蛋白人血清百蛋白擴(kuò)散擴(kuò)散吸收吸收受體作用受體作用0244872110100100010000 (3)(5) (4) (1) (2)GLP-1Time (hours) Kinetic profileKinetic profiles s in pigs in pigs

6、Diabetes 48 (1): A202, 1999Diabetes 48 (1): A202, 1999Concentration(pmol/L)C-16 脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheArgGlu使用使用方便方便給藥給藥劑量可精確到劑量可精確到1 1個(gè)單位個(gè)單位劑量劑量精確給藥精確給藥避免針頭注射避免針頭注射5 56 67 78 89 91010202030300 060601201201801802402

7、40300300360360皮下皮下AERxAERx血清胰島素血清胰島素 ( (mU/L)mU/L)時(shí)間（分鐘）時(shí)間（分鐘）-40-40-30-30-20-20-10-100 00 06060120120180180240240300300360360血漿葡萄糖變化血漿葡萄糖變化 (%) (%)時(shí)間（分鐘）時(shí)間（分鐘）皮下皮下AERxAERx持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)( (CSII)CSII)6,6008,70011,40015,00020,00026,50035,00043,00060,00081,000120,000162,000050,000100,000150,000

8、9091929394959697989920002001使用胰島素泵的患者總數(shù)使用胰島素泵的患者總數(shù)葡萄糖葡萄糖 ( (mmol/l)mmol/l)早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐睡前睡前02000200* * * *Zinman: Diabetes 1997;46: 440-3Zinman: Diabetes 1997;46: 440-3血糖模式血糖模式諾和銳諾和銳普通人胰島素普通人胰島素植入性胰島素泵植入性胰島素泵及控制系統(tǒng)及控制系統(tǒng)55.566.577.588.59植入性泵植入性泵CSII多次皮下注射多次皮下注射 HbA1c HbA1c比較使用持續(xù)植入性胰島素泵與轉(zhuǎn)為比較使用持續(xù)植入性胰島素泵與

9、轉(zhuǎn)為CSIICSII或每日多次皮下或每日多次皮下注射對(duì)于血糖的控制注射對(duì)于血糖的控制Jeandidier Diabetes Care 1996;19:780-781Jeandidier Diabetes Care 1996;19:780-781HbA1c (%)HbA1c (%)n = 120n = 120n = 55n = 55n = 59n = 5900.20.40.60.811.2植入性泵植入性泵CSII每日多次胰島素注射每日多次胰島素注射 嚴(yán)重低血糖嚴(yán)重低血糖比較使用持續(xù)植入性胰島素泵與轉(zhuǎn)為比較使用持續(xù)植入性胰島素泵與轉(zhuǎn)為CSIICSII或每日多次皮下注射或每日多次皮下注射Jeandi

10、dier Diabetes Care 1996;19:780-781Jeandidier Diabetes Care 1996;19:780-781每患者年出現(xiàn)次數(shù)每患者年出現(xiàn)次數(shù)n = 120n = 120n = 55n = 55n = 59n = 59持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)( (CGMS)CGMS)醫(yī)生診斷系統(tǒng)醫(yī)生診斷系統(tǒng)0 050501001001501502002002502503003001 1型糖尿病型糖尿病 感知器感知器1 1型糖尿病型糖尿病 靜脈血靜脈血1 1型糖尿病型糖尿病 指血試紙發(fā)指血試紙發(fā)非糖尿病人非糖尿病人 靜脈血靜脈血 血糖濃度血糖濃度 ( (mg/dl)

11、mg/dl)夜間夜間夜間夜間夜間夜間午間午間午間午間進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐閉環(huán)閉環(huán)CSII CSII 合并皮下葡萄糖感知器合并皮下葡萄糖感知器控制結(jié)果控制結(jié)果泵泵( (U/h)U/h)手動(dòng)手動(dòng)閉環(huán)閉環(huán)6 6amamnoonnoon6 6pmpm夜間夜間6 6amam0 02 24 46 68 8校準(zhǔn)校準(zhǔn)mealmealmealmeal靜脈血糖靜脈血糖感知器血糖感知器血糖血糖血糖 ( (mg/dl)mg/dl)0 0100100200200300300400400500500切除胰腺的狗切除胰腺的狗在切除胰腺的狗身上進(jìn)行的自動(dòng)在切除胰腺的狗身上進(jìn)行的自動(dòng)血糖調(diào)控血糖調(diào)控

12、505010010015015020020025025030030035035040040016 16 WedWed 17 17 ThuThu 18 18 FriFri 19 19 SatSat 20 20 SunSun 21 21 MonMon 22 22 TueTue 23 23 WedWed血糖血糖 ( (mg/dL)mg/dL)閉環(huán)控制閉環(huán)控制手動(dòng)控制手動(dòng)控制手動(dòng)控制手動(dòng)控制開始自動(dòng)控制開始自動(dòng)控制持續(xù)自動(dòng)持續(xù)自動(dòng)* *Kelly W.D., Lillehei R.C. et al. (1967) Surgery 61:827Kelly W.D., Lillehei R.C. et a

13、l. (1967) Surgery 61:827* * *Sutherland D.E.R. (1981) Diabetologia 20:435 Sutherland D.E.R. (1981) Diabetologia 20:435 * * * *Sutherland D.E.R., (1999) Transplant. Proc. 31:597 Sutherland D.E.R., (1999) Transplant. Proc. 31:597 Diabetes CareDiabetes Care 25:S111, 2002 25:S111, 2002移植胰腺的功能移植胰腺的功能 I I

14、P PT TR R/ /UNOSUNOS$ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,0 06 61212181824243030363

15、6移植后的時(shí)間（月）移植后的時(shí)間（月）0 02020404060608080100100% %Cat. Cat. n Txsn Txs 1 1Yr Surv.Yr Surv., , SPKSPK3370 3370 84%84% PAKPAK572 572 73%73%$ $ PTAPTA254254 70%70%p = 0.0001p = 0.0001USA Cad Pancreas Transplants 1/1/1996 - 7/11/2000 USA Cad Pancreas Transplants 1/1/1996 - 7/11/2000 7/2000Presented in IPIT

16、A, 2001Presented in IPITA, 2001The New England Journal of Medicine. 2000 V343(4) 230-238The New England Journal of Medicine. 2000 V343(4) 230-23815/15 15/15 脫離外源性胰島素脫離外源性胰島素 1 1 個(gè)月個(gè)月15/1515/15無(wú)高血糖引起的昏迷無(wú)高血糖引起的昏迷15/1515/15供體存在功能供體存在功能 ( (C-peptideC-peptide刺激試驗(yàn)陽(yáng)性刺激試驗(yàn)陽(yáng)性) )5 5 of first 7of first 7 仍保持不使用

17、外源性胰島素仍保持不使用外源性胰島素10/1510/15脫離外源性胰島素脫離外源性胰島素2 2年以上年以上在移植后的第一年在移植后的第一年: 80%: 80%的患者不依賴外源胰島素的患者不依賴外源胰島素有有5 5位使用小量胰島素：位使用小量胰島素：比移植前血糖的控制更佳比移植前血糖的控制更佳胰島移植胰島移植: :Edmonton Edmonton 經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)20012001年年8 8月更新月更新時(shí)間時(shí)間 ( (月月) )0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020HbA1c %HbA1c %0 04 46 68 8101012121414胰島移植胰島移

18、植: :Edmonton Edmonton 經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)Peck et al , Nat Med 2000;6:278-82Peck et al , Nat Med 2000;6:278-82Bonner-Weir S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:7999-8004Bonner-Weir S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:7999-8004胰島素分泌胰島素分泌葡萄糖葡萄糖GLUT-2葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌非調(diào)控性胰島素分泌非調(diào)控性胰島素分泌葡萄糖葡萄糖GLUT-1GLUT-1胰島素原

19、胰島素原 cDNAcDNA胰島素原胰島素原cDNAcDNA質(zhì)粒進(jìn)行基因治療質(zhì)粒進(jìn)行基因治療葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖G-6-PG-6-P代謝代謝信號(hào)信號(hào)GLUT-1GLUT-1己糖激酶己糖激酶假假- -b b細(xì)胞細(xì)胞1. 1. 胰島素原胰島素原 cDNAcDNA2. GLUT-2 cDNA2. GLUT-2 cDNA3. 3. 葡萄糖激酶葡萄糖激酶 cDNAcDNA4. 4. 己糖激酶抑制物己糖激酶抑制物GLUT-2GLUT-2葡萄糖激酶葡萄糖激酶胰島素原胰島素原多基因治療多基因治療2 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所屬國(guó)家中所屬國(guó)家中20002000年年患病率的分布患病率的分布Diabetes, Atlas 2000T2DMT2DMl 候選基因的篩選、克隆候選基因的篩選、克隆l 在全基因組篩查相關(guān)基因作定位克隆在全基因組篩查相關(guān)基因作定位克隆糖尿病基因糖尿病基因未知的未知的2 2型糖尿病型糖尿病基因基因 ( ( 70 %) 70 %)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因 ( ( 15 %)15 %)未知的未知的LADALADA基因基因 ( ( 10 %)10 %)MODY (MODY