中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南課件

1、 臨沂市沂水中心醫(yī)院血液科 陳坤紅 第一頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南 近年來，彌漫大近年來，彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤（細(xì)胞淋巴瘤（DLBCLDLBCL）的基礎(chǔ)）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大(jd)(jd)進(jìn)展。進(jìn)展。 為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)DLBCLDLBCL診斷、鑒別診斷診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)參考國(guó)抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)參考ESMO DLBCLESMO DLBCL指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。指南，結(jié)

2、合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。第二頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率約占NHL的31%34%，在亞洲國(guó)家一般大于40%。我國(guó)2011年一項(xiàng)由24個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行、共收集10002例病例樣本的分析報(bào)告指出(zh ch)，在中國(guó)DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。第三頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南1、DLBCL的定義2、 DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷3、 DLBCL的治療(zhlio)推薦第四頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南

3、彌漫大彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤( (DLBCLDLBCL) )為侵襲為侵襲(qnx)(qnx)性大性大B B淋淋巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正常組織巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正常組織細(xì)胞核相近或大于組織細(xì)胞核，細(xì)胞體積不小于正常細(xì)胞核相近或大于組織細(xì)胞核，細(xì)胞體積不小于正常淋巴細(xì)胞的兩倍。淋巴細(xì)胞的兩倍。第五頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南l可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-7050-70歲，男性歲，男性 稍多稍多見于女性見于女性l淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大l40%40%的患者病變位于的患者病變位于(wiy)(wiy)結(jié)外，包括

4、胃腸道、皮膚、中結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器l多為臨床多為臨床III-IVIII-IV期期第六頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南WHO的2008年分類中，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)改變將DLBCL分為： 中心母細(xì)胞型 免疫(miny)母細(xì)胞型 間變型 特殊的少見亞型如縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤和富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型等。第七頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南DLBCLDLBCL亞型亞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞DLBCL原發(fā)性CNS DLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽性老年DLBCL其他其他DLBCL原發(fā)性縱隔

5、(胸腺) DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽性DLBCL漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL DLBCL ，NOSNOS常見形態(tài)學(xué)變型常見形態(tài)學(xué)變型免疫母細(xì)胞性中心母細(xì)胞性變異性罕見形態(tài)變異型罕見形態(tài)變異型分子學(xué)亞群分子學(xué)亞群生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)活化B細(xì)胞樣(ABC)免疫組化亞群免疫組化亞群CD5+ DLBCL生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Non-GCB)兩種交界性兩種交界性( (灰區(qū)灰區(qū)) )淋巴瘤：淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞(xbo)淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍

6、奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤第八頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南l不同類型的DLBCL在細(xì)胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識(shí)別，而且與臨床預(yù)后(yhu)相關(guān)。l分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。l表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。l列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究。第九頁，共三十六頁。DLBCLDLBCL簡(jiǎn)要簡(jiǎn)要(ji(jinyo)nyo)介紹介紹DLBCLDLBCL的診斷的診斷(zh(zhndun)ndun)、分期及預(yù)后判、分期及預(yù)后判斷斷DLBC

7、LDLBCL的治療推薦的治療推薦第十頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南干細(xì)胞前B細(xì)胞(xbo)B1細(xì)胞(xbo)活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心淋巴結(jié)淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心DLBCLDLBCL非生發(fā)中心非生發(fā)中心DLBCLDLBCL第十一頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南生發(fā)中心生發(fā)中心(zhngxn)B B細(xì)細(xì)胞胞記憶記憶(jy)細(xì)胞細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞“童貞細(xì)胞童貞細(xì)胞”第十二頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南典型典型(dinxng)(dinxng)的免疫表型：的免疫表型：泛泛B B細(xì)胞表型：細(xì)

8、胞表型：CD45+CD45+、CD20+CD20+、PAX5+PAX5+、CD3-CD3-生發(fā)中心型生發(fā)中心型DLBCLLBCL：CD10+CD10+或或BCL-6+BCL-6+，IRF4/MUM1-IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型非生發(fā)中心型DLBCLDLBCL：CD10-CD10-、IRF4/MUM1+IRF4/MUM1+；或或BCL-6-BCL-6-、IRF4/MUM1-IRF4/MUM1-診斷診斷(zhndun)(zhndun)有賴于病理檢查有賴于病理檢查l初次診斷推薦切除或部分切除活檢l粗針或細(xì)針穿刺活檢僅限于無法進(jìn)行切除活檢時(shí)，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、PC

9、R技術(shù)等l應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義逐漸被重視第十三頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南Ann Arbor/CotswordsAnn Arbor/Cotswords分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域 (I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位 (IE)II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè) (II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯 (III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或兩者均侵犯 (IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等Lister

10、 TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6第十四頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南ECOGECOG ( (美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組) )評(píng)分評(píng)分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時(shí)間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時(shí)間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起第十五頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南國(guó)際預(yù)后國(guó)際預(yù)后(yhu)(yhu)指數(shù)指數(shù)(IPI)(IPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年年低危0或170%-80%70%-80%低-中危250%-60%50%-60%高-中危340%-50%40%

11、-50%高危4或520%-30%20%-30%年齡年齡(ninlng)(ninlng)調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)(aaIPI)年齡： 60歲體能狀態(tài)評(píng)分： 2分LDH： 正常值結(jié)外受累部位： 2個(gè)疾病分期： III或IV期 適用于年齡60歲的患者體能狀態(tài)評(píng)分： 2-4LDH： 正常值疾病分期： III或IV期 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794第十六頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南DLBCLDLBCL

12、簡(jiǎn)要簡(jiǎn)要(ji(jinyo)nyo)介紹介紹DLBCLDLBCL的診斷、分期的診斷、分期(f (fn qn q) )及預(yù)后判及預(yù)后判斷斷DLBCLDLBCL的治療推薦的治療推薦第十七頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南l病史l體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評(píng)分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚l體能狀態(tài)l實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、2-微球蛋白l骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵l乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高?；颊咧袡z測(cè)l影像學(xué)檢查胸部正側(cè)位，縱隔肺門受侵時(shí)查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT胃腸道受侵

13、時(shí)做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及(yj)顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT第十八頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南治療反應(yīng)治療反應(yīng)體查體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊淋巴結(jié)腫塊骨髓骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽性正常縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)復(fù)發(fā)或進(jìn)展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床(ln chun)指征時(shí)才需要進(jìn)行。Cheson BD et al. J C

14、lin Oncol 1999; 17:1244第十九頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南療效療效定義定義結(jié)內(nèi)腫塊結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾肝、脾骨髓骨髓完全緩解 所有病灶的證據(jù)均消失1. 治療前FDG高親和性或PET陽性；PET轉(zhuǎn)為陰性的任何大小淋巴結(jié)；2. FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解 可測(cè)量病灶縮小，沒有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1. 治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽性病灶2. FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小

15、結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑(zhjng)乘積之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86第二十頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南療效療效定義定義結(jié)內(nèi)腫塊結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾肝、脾骨髓骨髓疾病穩(wěn)定未達(dá)完全緩解、部分緩解或進(jìn)展1. 治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2. FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變-復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大50%出現(xiàn)任

16、何徑線1.5 cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大50%或治療前短徑1cm的單病灶的最大徑增大50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑(zhjng)乘積之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86第二十一頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美羅華問世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈(qin li)的化療方案卻

17、未能進(jìn)一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。 20002000年以后，隨著美羅華的引入，年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOPR-CHOP極大提高極大提高(t go)(t go)了了DLBCLDLBCL的生存的生存率，成為了率，成為了DLBCLDLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。的治療金標(biāo)準(zhǔn)。第二十二頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南預(yù)后預(yù)后(yhu)(yhu)較差較差aaIPI=1和和/或伴大包或伴大包(d bo)塊塊13%13%預(yù)后良好預(yù)后良好aaIPI=0且無大包塊且無大包塊9%年輕年輕 (60 歲歲)老年老年 (60歲歲)高危高危aaIPI218%18% 預(yù)后不良預(yù)后不良60%60%第

18、二十三頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南 老年老年DLBCL患者的一線治療患者的一線治療(zhlio)推薦：推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕（年輕（60歲） 考慮6-8R-CHOP治療。 對(duì)于其中超高齡（80歲） 若無心功能不全，則推薦6R-miniCHOP21 若存在心功能不全，則慎用阿霉素。如為睪丸(o wn)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，在接受化療后建議行對(duì)側(cè)睪丸放療第二十五頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南高中?；颊撸貏e是對(duì)于一個(gè)以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者，有CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。 睪丸和乳腺淋巴瘤患者應(yīng)接受CNS預(yù)防(yfng)治療。第二十六頁，共三十

19、六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南l 30%的的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)患者最終復(fù)發(fā)l 大部分在治療后早期復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)l 一部分患者在治療后一部分患者在治療后5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)l 晚期晚期(wnq)復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù)復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù) 發(fā)發(fā)后仍然預(yù)后較差后仍然預(yù)后較差第二十七頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南二線化療方案二線化療方案美羅華美羅華完全或部分緩解完全或部分緩解干細(xì)胞移植支持下干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療的大劑量化療局局部放療部放療 (30-40Gy)(30-40Gy)病情穩(wěn)定或進(jìn)展病情穩(wěn)定或進(jìn)展臨床試驗(yàn)臨

20、床試驗(yàn)最佳支持治療最佳支持治療擬行干細(xì)胞移植擬行干細(xì)胞移植(yzh)的患者的患者第二十八頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南R-CHOP:利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松R-劑量調(diào)整EPOCH:利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔單抗+減劑量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一線方案R-CEOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)R-CDOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)一線鞏固治療：治療后達(dá)CR的高危患者可以(ky)考慮進(jìn)行大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植。第二十九頁，共三

21、十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南l擬行干細(xì)胞移植的患者擬行干細(xì)胞移植的患者DHAP 美羅華ESHAP 美羅華GDP 美羅華 ORR53%; CR22%Gem OX 美羅華 ORR78%; CR50%ICE 美羅華MINE 美羅華l不計(jì)劃干細(xì)胞移植的患者不計(jì)劃干細(xì)胞移植的患者臨床試驗(yàn)來那度胺美羅華+苯達(dá)莫司汀CEPP +美羅華EPOCH +美羅華第三十頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的防治： 存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累、或是LDH升高(shn o)且由2個(gè)或以上結(jié)外位點(diǎn)受累的患者可能存在較高的淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯風(fēng)險(xiǎn)，可考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C或33.5g/m全身性MTX作為預(yù)防；若患者同時(shí)存在CNS實(shí)質(zhì)受累則考慮行全身MTX加入治療方案；若患者同時(shí)存在軟腦膜受累則考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C+33.5g/m全身性MTX.2、心臟毒性的防治主要是控制蒽環(huán)類藥物累積總量，對(duì)于老年的患者尤為重要。ADM在450-550mg/ ，EPI低于900mg/,THP低于900mg/，米托蒽醌小于140 mg/第三十一頁，共三十六頁。中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南3、乙肝病毒再激活 使用化療藥物或利妥昔單抗均可能引起HB