制粒技術(shù)總結(jié)

1、1、 制粒技術(shù)的概念為改善粉末流動性而使較細顆粒團聚成粗粉團粒的工藝。制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆?？赡苁亲罱K產(chǎn)品，如顆粒劑；也可能是中間產(chǎn)品，如片劑。2、 制粒的目的改善流動性。防止各成分的離析。防止粉塵飛揚及器壁上的黏附。調(diào)整堆積密度，改善溶解性能。改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。便于服用，攜帶方便，提高商品價值等。3、 制粒方法的分類在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為以下幾類：濕法制粒、干法制粒、一步制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應(yīng)用最為廣泛。此外，還有一種新型制粒法液相中晶析制

2、粒法。4、 一步制粒一步制粒：將原輔料混合，噴加粘合劑攪拌，使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒，同時進行枯燥等操作步驟連在一起在一臺設(shè)備中完成故稱一步制粒法，又稱流化噴霧制粒。特點：在一臺設(shè)備內(nèi)進行混合、制粒、枯燥，還可包衣，操作簡單、節(jié)約時間、勞動強度低，制得的顆粒粒密度小、粒度均勻，流動性、壓縮成形性好，但顆粒強度小。5、 噴霧制粒 噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵通過高壓噴霧器噴霧于枯燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形枯燥細顆粒的方法。特點：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比外表積大，熱風(fēng)溫度高，枯燥速度非?？?/p>

3、，物粒的受熱時間極短，枯燥物料的溫度相對較低，適合于熱敏性物料的處理。 缺點：設(shè)備費用高、能量消耗大、操作費用高。 近年來在抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的枯燥中都利用了噴霧枯燥制粒技術(shù)。6、 干法制粒 干法制粒：將藥物粉末必要時參加稀釋劑等混勻后，用適宜的設(shè)備直接壓成塊，再破碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力?？煞譃橹貕悍ê蜐L壓法。重壓法：又稱大片法，系將固體粉末先在重型壓片機上壓成直徑為20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的顆粒。滾壓法：系利用滾壓機將藥物粉末滾壓成片狀物，通過顆粒機破碎成一定大小的顆粒。干法制粒特點：常用于熱敏

4、性物料、遇水不穩(wěn)定的藥物及壓縮易成形的藥物，方法簡單、省工省時。但應(yīng)注意壓縮可能引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等。7、 濕法制粒濕法制粒是在原料粉末中參加粘合液進行制粒的方法。在藥物粉末中參加粘合劑或潤濕劑先制成軟材，過篩而制成濕顆粒，濕顆?？菰锖笤俳?jīng)過整粒而得。濕法制粒機理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末外表潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)枯燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。 使軟材通過篩網(wǎng)而成顆粒。顆粒由篩孔落下如成長條狀時，說明軟材過濕，濕合劑或潤濕劑過多。相反假設(shè)軟材通過篩孔后呈粉狀，說明軟材過干，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整?？菰锍潭龋和ㄟ^測定含水量進行控制

5、。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%；片劑顆粒根據(jù)每一個具體品種的不同而保存適當(dāng)?shù)乃?，一般?%左右。8、 濕法制粒的影響因素1粘合劑的選擇：粘合劑的選擇是制粒操作的關(guān)鍵。如果選擇不當(dāng)，不僅影響顆粒質(zhì)量，甚至根本不能制成顆粒。應(yīng)根據(jù)對藥物粉末的潤濕性、溶解性進行選擇。一般來說，親水性、溶解性適宜的原料粉末的制粒效果較好；但溶解性過高時，在制粒過程中容易出現(xiàn)“軟糖狀態(tài)。為了防止這些現(xiàn)象可以在原料粉末中參加不溶性輔料的粉末或參加對原料溶解性差的液體以緩和其溶解性能。 l 粉末細、質(zhì)地疏松，枯燥及粘性較差，在水中溶解度??；選用粘性較強的粘合劑，且粘合劑的用量要多些。l 在水中溶解度大，原輔料本身粘

6、性較強；選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑，且粘合劑的用量相對要少些。l 對濕敏感，易水解；不能選用水作為粘合劑的溶劑，選用無水乙醇或其它有機溶媒作粘合劑的溶劑。l 對熱敏感，易分解；盡量不選用水作為粘合劑的溶劑，選用一定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑，以減少顆?？菰锏臅r間和降低枯燥溫度。l 對濕、熱穩(wěn)定；選用本錢較低的水作為粘合劑的溶劑。l 潤濕劑和粘合劑 潤濕劑moistening agents：使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強，但可潤濕物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如：蒸餾水、乙醇。粘合劑adhesives):能使無粘性或粘性較小

7、的物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮PVP、羥丙甲纖維素HPMC、羧甲纖維素鈉CMC-Na、糖漿等。2粘合劑的參加量：粘合劑的參加量對顆粒的粉體性質(zhì)及收率影響較大，其影響比操作條件更大。因為粘合劑的參加量影響原料粉粒第一粒子之間的粘著力。 3粘合劑的參加方式：粘合劑可一次參加或分次參加，而且既可以溶液狀態(tài)參加，也可呈粉末狀態(tài)參加。把粘合劑溶液分批參加或噴霧參加，有利于核粒子的形成，可得到較均勻的粒子。有些文獻報道，粒徑的大小與粘合劑的首次參加量有關(guān)，如果操作初期粘合劑的參加量少，制成顆粒的粒度較小。粘合劑的分次參加量與參加時間根據(jù)藥物的溶解性等物性來決定。 制粒

8、時間根據(jù)對顆粒的要求不同而不同，一般10-20分鐘即可得到球形度較高而且致密的顆粒。 4原料粉末的粒度：原料的粒度越小，越有利于制粒，特別是結(jié)晶性的藥品，經(jīng)粉碎后制成的顆粒與未經(jīng)粉碎制成的顆粒有很大的差異。大的結(jié)晶溶解性差，結(jié)合力弱，容易在枯燥過程中從顆粒外表脫落下以致影響粒度分布。 9、 粘合劑種類粘合劑:能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。 蒸餾水：水本身無粘性，當(dāng)物料中含有遇水能產(chǎn)生粘性的成分時，用蒸餾水潤濕即可誘發(fā)其粘性而制成適宜的顆粒。但用水作潤濕劑時，由于物料往往對水的吸收較快，較易發(fā)生濕潤不均勻的現(xiàn)象，且枯燥溫度較高，故不耐熱、遇水易變

9、質(zhì)或易溶于水的藥物不宜采用。最好采用低濃度的淀粉或乙醇代替，以克服上述缺乏。 乙醇：凡藥物本身有粘性，但遇水能引起變質(zhì)或潤濕后粘性過強以致制粒困難，濕度不均、使枯燥困難或制成的顆粒干后變硬，以及其壓制的片劑不易崩解等，可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑。乙醇濃度視藥物的性質(zhì)和環(huán)境溫度而定，一般為30%-70%或更濃。且隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，從一定程度上說，乙醇是一種分散劑，降低顆粒之間的粘性，使粘性過強的物料容易成粒。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強粘性的團塊。 聚維酮PVP：白色或乳白色粉末，無毒，熔點較高，對熱穩(wěn)定150變色，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，

10、能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體，為良好的粘合劑。 PVP有不同規(guī)格型號，常用PVPK30作粘合劑。 PVP水溶液、醇溶液或固體粉末都可應(yīng)用。 PVP干粉還可用作直接壓片的枯燥粘合劑。 PVP3%-15%常用35%的乙醇溶液常用于對水敏感的藥物制粒，制成的顆?？蓧盒院??？捎糜谀切┛蓧盒院懿畹乃幬?，但應(yīng)注意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過量就會造成片劑的崩解超限。 PVP也是咀嚼片的優(yōu)良粘合劑。 PVPK30在阿奇霉素顆粒劑中用作制粒的粘合劑，其濃度為5%。 羥丙甲纖維素hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC 為白色粉末，無臭無味，對光、熱、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)

11、定性，是一種最為常用的薄膜衣材料，能溶于水及局部極性有機溶劑，在冷水中能溶脹形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%-80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。 制備HPMC水溶液時，最好先將HPMC參加到總體積1/5-1/3的熱水80 -90 中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。 HPMC作為粘合劑，常用濃度為2%-5%。 HPMC作為粘合劑的特點是崩解迅速、溶出速率快。 糖漿：蔗糖的水溶液，其粘性較強，適用于質(zhì)地疏松、彈性較強的植物性藥物及質(zhì)地疏松和易失結(jié)晶水的化學(xué)藥物，常用其50%-70%g/g的水溶液。 當(dāng)蔗糖濃度高達70% g/g時，在室溫時已是

12、過飽和溶液，只能在熱時使用，否那么易析出結(jié)晶。 強酸或強堿性藥物能引起蔗糖的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生引濕性，不利于壓片，故制顆粒時不宜采用。 糖粉為枯燥粘合劑。 蔗糖有一定的吸濕性，其吸濕性與純度有關(guān)，純度差的吸濕性更強。 有時與淀粉漿合用以增強粘合力，有時也用蔗糖粉末與原料混合后再加水潤濕制粒。 羧甲纖維素鈉carboxymethycellulose sodium CMC-Na 是纖維素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有機溶媒；溶于水時，最初粒子外表膨化，然后水分慢慢地浸透到內(nèi)部而成為透明的溶液，但需要的時間較長，最好在初步膨化和溶脹后加熱至60 70 ，可大大加快其溶解過程。 常用濃度為1%-2%。

13、在藥劑中應(yīng)用最多的是取代度等于0.7的產(chǎn)品，可溶于60%的乙醇液。 淀粉漿：俗稱淀粉糊，適合作對濕熱穩(wěn)定的藥物的粘合劑，一般濃度為5%-30%，10%為最常用。制法有兩種：沖漿法、煮漿法。 沖漿法：系將淀粉先加少量1-1.5倍冷水，攪拌，再沖入全量的沸水，不斷攪拌至成半透明糊狀。此法操作方便，適于大量生產(chǎn)。 煮漿法：向淀粉中徐徐參加全量冷水?dāng)噭蚝蠹訜岵⒉粩鄶嚢柚梁隣罴吹?。此法不宜用直火加熱，以免底部焦化混入黑點影響外觀。此法在生產(chǎn)中已少用。 淀粉漿能均勻地潤濕物料，不易出現(xiàn)局部過濕的現(xiàn)象，且有良好的粘合作用，是應(yīng)用較廣泛的粘合劑。 玉米淀粉完全“糊化糊化是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現(xiàn)象的溫度

14、是77 。 膠漿：常用10%-20%的明膠溶液和10%-25%的阿拉伯膠溶液等。適用于容易松散及不能用淀粉漿制粒的藥物。 其他纖維素衍生物 甲基纖維素MC：可溶于水，成為粘稠性較強的膠漿。但應(yīng)注意：當(dāng)蔗糖或電解質(zhì)達一定濃度時本品會析出沉淀。 乙基纖維素EC：溶于乙醇中，主要用作緩釋制劑的粘合劑，常用的濃度為2%-10%?？捎闷湟掖既芤鹤鳛閷λ舾械乃幬锏恼澈蟿?，但應(yīng)注意本品的粘性較強且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常用于緩、控釋制劑中骨架型或膜控釋型。 羧丙基纖維素 hydroxypropyl cellulose HPC 是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.

15、4%77.5%含7%19%的為低取代羥丙基纖維素L-HPC，常作崩解劑。白色粉末，易溶于冷水，加熱至50 發(fā)生膠化或溶脹現(xiàn)象； 可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。 本品可作濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。10、 粘合劑的選擇與哪些因素有關(guān)與原輔料本身的性質(zhì)有關(guān)：如原料粉末細，質(zhì)地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘合劑的用量要多些。反之，用量少些。對濕熱不穩(wěn)定的藥物，考慮粘合劑及粘合劑的溶媒。選用無水、枯燥溫度低的粘合劑及其溶媒。與混合時間有關(guān)：在制軟材時混合時間起長，軟材的粘性起大，制出的顆粒起硬。與粘合劑濃度有關(guān)：在其它工藝條件不變的情況下，粘合劑濃度越大制出的顆粒越

16、硬。當(dāng)輔料在處方中的用量占80%以上時，在不影響主藥性質(zhì)的前提下，應(yīng)重點考慮輔料的特性來選用粘合劑。如用蔗糖作輔料，其用量到達80%以上時，就要考慮到“蔗糖遇水粘性變較強的特性，選用非水溶媒來溶解粘合劑只溶于水不溶于有機溶媒的粘合劑就不適用 ，降低顆粒之間的粘性，相對增強顆粒內(nèi)部的粘性。舉例：阿奇霉素顆粒劑：處方中蔗糖的比例超過80%，用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的效果好，前者一次性成?？蛇_90%，后者一次性成粒只有50%。同一粘合劑，選用不同溶媒時其粘性和制粒效果不一樣。對于粘性過強的物料，可采用“先加乙醇潤濕分散、再

17、加粘合劑的方法使制粒時成粒效果更好。如：在再林顆粒劑、阿奇霉素顆粒中就采用此方法，效果較好。根據(jù)原輔料性質(zhì)，可采用兩種粘合劑制粒。如：在再林顆粒劑中采用“先加乙醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、最后加糖漿進行制粒。11、 篩網(wǎng)的選擇1 尼龍絲篩網(wǎng)：不影響藥物的穩(wěn)定性、有彈性，適用于“濕而不太粘但成粒好的軟材制顆粒。當(dāng)軟材較粘時，過篩慢，軟材經(jīng)反復(fù)搓、拌，制成的顆粒的硬度較大，尼龍篩網(wǎng)易斷。2鍍鋅鐵絲篩網(wǎng)：可用于較粘的軟材制顆粒，但易有金屬屑斷的鐵絲帶入顆粒，還可能影響某些藥物的穩(wěn)定性?？稍谠O(shè)備的關(guān)鍵位置加裝磁鐵吸附斷的鐵絲，效果也不錯。3不銹鋼篩網(wǎng)：質(zhì)量好的純的不銹鋼篩網(wǎng)制粒效果較好，但易有

18、斷的不銹鋼絲帶入顆粒，且不能用磁鐵吸附。4板塊篩網(wǎng)：可解決有金屬屑帶入顆粒的問題，但價格貴、制顆速度慢。采用搖擺式顆粒機制濕顆粒時，篩網(wǎng)安裝的松緊程度對顆粒質(zhì)量有什么影響？如果制粒時篩網(wǎng)安裝的比擬松，滾筒往復(fù)轉(zhuǎn)動攪拌揉動時，可增加軟材的粘性、制得的濕顆粒粗而緊。反之，制得的顆粒細而松。所以在生產(chǎn)中安裝篩網(wǎng)的松緊要適度。12、 高粘度水溶性藥物制粒藥物易溶于水、粘度大、含量高70，30%中除了PVPP和滑石粉，剩下都是MCC了。采用粉末直接壓片，太粘根本沒法制粒。建議：主藥遇水發(fā)粘。建議其它30的輔料中參加一些疏水性輔料，如碳酸鈣、磷酸氫鈣等，比例在20左右。如果是濕法制粒，制粒時參加些硬脂酸鎂

19、可使制粒順利在顆粒外表形成疏水性膜，防止粘連。建議：把MCC換成疏水性輔料試試，另外可以參加些硬脂酸鎂。建議：如果濕法制粒，以無水乙醇制粒，可防粘沖片劑的外表被沖頭粘去一薄層或一小局部，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象，一般即為粘沖和顆粒流動性不好，如果制粒太粘，可參加硬鎂或滑石粉等，以疏水性物質(zhì)溶于無水乙醇制粒。 建議：由于含有大量水溶性浸膏，因此壓片顆粒較硬，崩解差，這是中藥片劑的主要缺點，我們實驗室解決的方法是在制粒過程中參加10-20%的微粉硅膠，3-5%羧甲基淀粉鈉，70%-90%乙醇制粒，參加硬脂酸鎂或微粉硅膠調(diào)整顆粒的休止角，壓片，素片崩解時間一般在20分鐘以下，最好的可以到達10分鐘以下。建議：因為藥物粘性大含量高，濕法制粒一般很難，而且流動性不會好，所以加微粉硅膠和硬脂酸鎂是比擬好的選擇2微粉硅膠2硬脂酸鎂合用作助流劑。建議：如要增加處方的流動性，可以試一下微分硅膠，效果相當(dāng)不錯！也可以硬脂酸鎂+滑石粉的適當(dāng)組合。0.33的硬脂酸鎂、24的滑石粉兩者合用可以很好的增加流動性，2硬脂酸鎂4滑石粉合用作助流劑建議：推薦使用德國JRS的硬脂酸富馬酸鈉,因為兩者的助流效果相當(dāng),但硬脂酸鎂不會溶解,而硬脂酸富馬酸鈉是水溶性的,這樣的話就不會影響你的溶出等問題了.加的量問題相對就沒有這么苛刻