抗神經(jīng)元抗體新

1、 副腫瘤綜合癥與 抗神經(jīng)元抗體n副腫瘤綜合征副腫瘤綜合征(PNS)的是全身性癌腫的是全身性癌腫在神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)的在神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)遠(yuǎn)隔效應(yīng),而非瘤細(xì)胞而非瘤細(xì)胞的直接轉(zhuǎn)移浸潤的直接轉(zhuǎn)移浸潤,并且在臨床及病理上并且在臨床及病理上,與與腫瘤導(dǎo)致的非轉(zhuǎn)移病變不同腫瘤導(dǎo)致的非轉(zhuǎn)移病變不同,后者常指條后者常指條件致病菌感染、放療或化療的副作用、件致病菌感染、放療或化療的副作用、凝血異常、營養(yǎng)代謝障礙及血管性疾病凝血異常、營養(yǎng)代謝障礙及血管性疾病等。等。常見神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征常見神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征n腦脊髓炎腦脊髓炎n亞急性小腦變性亞急性小腦變性n邊緣性腦炎邊緣性腦炎n眼眼-肌陣攣肌陣攣nLambe

2、rt-Eaton綜合征綜合征n亞急性感覺性神經(jīng)病亞急性感覺性神經(jīng)病n多發(fā)性肌炎多發(fā)性肌炎n僵人綜合征僵人綜合征n視網(wǎng)膜變性視網(wǎng)膜變性nPNS的發(fā)病機(jī)制：的發(fā)病機(jī)制：n主要與自身免疫有關(guān)主要與自身免疫有關(guān),即即n“分子模擬機(jī)制分子模擬機(jī)制”:腫瘤細(xì)胞表達(dá)和神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞表達(dá)和神經(jīng)組織相同或相似的抗原。相同或相似的抗原。n腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答不僅抑制了腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答不僅抑制了腫瘤細(xì)胞的生長的生長,而且產(chǎn)生了抗神經(jīng)元抗體而且產(chǎn)生了抗神經(jīng)元抗體,進(jìn)而造成神進(jìn)而造成神經(jīng)功能缺失。經(jīng)功能缺失。n神經(jīng)元抗體的發(fā)現(xiàn)是此理論的有力支持依據(jù)，神經(jīng)元抗體的發(fā)現(xiàn)是此理論的有力支持依據(jù)，血漿中發(fā)現(xiàn)的

3、抗神經(jīng)元抗體也越來越多。血漿中發(fā)現(xiàn)的抗神經(jīng)元抗體也越來越多。n患者體內(nèi)的抗神經(jīng)元抗體，有抗患者體內(nèi)的抗神經(jīng)元抗體，有抗-Hu,-Ri,-Yo,-CV2,-Ma2/Ta, -recoverin,-PCA2,-Tr,-AchR,- VGCC等。等。n一些抗體具有選擇性一些抗體具有選擇性,僅能在特定的綜合征中發(fā)現(xiàn)僅能在特定的綜合征中發(fā)現(xiàn),n如抗如抗-recoverin 視網(wǎng)膜變性視網(wǎng)膜變性n抗抗-Yo及及Tr 亞急性小腦變性亞急性小腦變性n抗抗-VGCC Lambert-eaten 綜合征綜合征 n抗抗-AchR 重癥肌無力（胸腺瘤）重癥肌無力（胸腺瘤）n大部分抗體不具有選擇性大部分抗體不具有選擇性

4、,可提示各亞型可提示各亞型PNS,如最常見的如最常見的抗抗-Hu及抗及抗-CV2抗體?？贵w。n雖然所有的抗體都在鞘內(nèi)合成雖然所有的抗體都在鞘內(nèi)合成,但只有一但只有一部分起到致病作用。部分起到致病作用。n可直接引起臨床癥狀的抗原抗體復(fù)合物需可直接引起臨床癥狀的抗原抗體復(fù)合物需具備具備2個條件個條件:n抗原抗體直接接觸起作用抗原抗體直接接觸起作用;n抗原得位于細(xì)胞及離子通道表面?？乖梦挥诩?xì)胞及離子通道表面。n最典型的例子是最典型的例子是Lambert-Eaton綜合征綜合征,它就是抗它就是抗體和突觸前膜的電壓門控鈣通道直接作用引發(fā)的。體和突觸前膜的電壓門控鈣通道直接作用引發(fā)的。n再者如肌陣攣再者

5、如肌陣攣,是由于神經(jīng)末梢的電壓門控鉀通道是由于神經(jīng)末梢的電壓門控鉀通道和抗體直接反應(yīng)造成。和抗體直接反應(yīng)造成。n小腦變性和邊緣性腦炎的一小部分患者也分別通小腦變性和邊緣性腦炎的一小部分患者也分別通過電壓門控鈣、鉀通道致病。過電壓門控鈣、鉀通道致病。n抗抗-recoverin抗體也可能直接產(chǎn)生了細(xì)胞毒性作抗體也可能直接產(chǎn)生了細(xì)胞毒性作用進(jìn)而造成視網(wǎng)膜變性。用進(jìn)而造成視網(wǎng)膜變性?？贵w抗體與之反應(yīng)的神與之反應(yīng)的神經(jīng)元經(jīng)元蛋白質(zhì)抗蛋白質(zhì)抗原原腫瘤腫瘤副腫瘤綜合征副腫瘤綜合征抗抗-Hu抗體抗體細(xì)胞核（所有細(xì)胞核（所有神經(jīng)元神經(jīng)元 ）35-40KD小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌成神經(jīng)細(xì)胞成神經(jīng)細(xì)胞副瘤腦脊髓炎副瘤腦

6、脊髓炎副瘤感覺神經(jīng)副瘤感覺神經(jīng)病病抗抗-Yo抗體抗體蒲肯野細(xì)胞漿蒲肯野細(xì)胞漿34或或62KD卵巢癌，乳腺癌，卵巢癌，乳腺癌，肺癌肺癌副瘤性小腦變副瘤性小腦變性性抗抗-Ri抗體抗體細(xì)胞核（中樞細(xì)胞核（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）神經(jīng)系統(tǒng)）55或或80KD乳腺癌，肺癌，乳腺癌，肺癌，膀胱癌膀胱癌共濟(jì)失調(diào)（可共濟(jì)失調(diào)（可伴肌陣攣伴肌陣攣或眼陣攣）或眼陣攣）抗抗-Tr抗體抗體蒲肯野細(xì)胞漿蒲肯野細(xì)胞漿？霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤副腫瘤性小腦副腫瘤性小腦變性變性抗抗-VGCC抗體抗體神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜突觸前膜64KD小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌Lambert-Eaten綜合綜合征征抗視網(wǎng)膜抗視網(wǎng)膜抗體抗體光感受器，

7、神經(jīng)光感受器，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞節(jié)細(xì)胞23,65,14、KD黑色素瘤，小細(xì)黑色素瘤，小細(xì)胞肺癌，婦科胞肺癌，婦科腫瘤腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜病相關(guān)的視網(wǎng)膜病抗抗-amph神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)肌肉接頭處的突出前膜的突出前膜128KD乳腺癌，小細(xì)胞乳腺癌，小細(xì)胞肺癌肺癌僵人綜合征，副腫僵人綜合征，副腫瘤性腦脊髓炎瘤性腦脊髓炎抗抗-CRMP5（抗（抗-CV2）浦肯野細(xì)胞漿，浦肯野細(xì)胞漿，其他神經(jīng)元其他神經(jīng)元66KD小細(xì)胞肺癌，胸小細(xì)胞肺癌，胸腺瘤腺瘤腦脊髓炎，小腦變腦脊髓炎，小腦變性，舞蹈病，性，舞蹈病，感覺神經(jīng)元病感覺神經(jīng)元病抗抗-PCA2浦肯野細(xì)胞漿，浦肯野細(xì)胞漿，其他神經(jīng)元其他神經(jīng)元280KD小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺

8、癌腦脊髓炎，小腦變腦脊髓炎，小腦變性，性，Lambert-Eaton綜合征綜合征抗抗-Mal神經(jīng)元（亞核）神經(jīng)元（亞核）40KD小細(xì)胞肺癌，其小細(xì)胞肺癌，其它腫瘤它腫瘤腦干腦炎，小腦變腦干腦炎，小腦變性性抗抗-Ma2神經(jīng)元（亞核）神經(jīng)元（亞核） 41.5KD睪丸腫瘤睪丸腫瘤腦干腦炎，邊腦干腦炎，邊緣葉腦炎緣葉腦炎ANNA-3細(xì)胞核，浦肯細(xì)胞核，浦肯野細(xì)胞野細(xì)胞170KD小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌感覺神經(jīng)元病，感覺神經(jīng)元病，腦脊髓炎腦脊髓炎抗抗-mGluR1浦肯野細(xì)胞浦肯野細(xì)胞,嗅嗅細(xì)胞，海馬細(xì)胞，海馬谷氨酸受體谷氨酸受體霍奇金淋巴霍奇金淋巴瘤瘤副腫瘤性小腦副腫瘤性小腦變性變性抗抗-VGKC周圍神經(jīng)周

9、圍神經(jīng)VGKC小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌，胸腺瘤胸腺瘤神經(jīng)肌肉強(qiáng)直神經(jīng)肌肉強(qiáng)直抗抗-MAG周圍神經(jīng)周圍神經(jīng)MAG周圍神經(jīng)病周圍神經(jīng)病抗神經(jīng)元抗抗神經(jīng)元抗體體Anti-HuAnti-YoAnti-RiAnti-Ma1/anti-Ma2(Ta)抗抗CV2/CRMP5原發(fā)惡性腫原發(fā)惡性腫瘤瘤小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌（93%），），13%合并其合并其他腫瘤最常他腫瘤最常見合并腎細(xì)見合并腎細(xì)胞癌胞癌卵巢癌（卵巢癌（47%），），乳腺癌（乳腺癌（25%），），子宮內(nèi)膜及輸卵子宮內(nèi)膜及輸卵管癌（管癌（13%），），其他原發(fā)腺癌其他原發(fā)腺癌（11%）乳腺癌乳腺癌（43%），），小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌（24%），），非小

10、細(xì)胞肺非小細(xì)胞肺癌（癌（24%）睪丸癌睪丸癌（55%）,非小非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞肺癌（21%）小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌（77%），），胸腺（胸腺（8%）邊緣性腦炎邊緣性腦炎14%71%亞急性小腦亞急性小腦變性變性小腦癥狀小腦癥狀（18%）100%50%臨床小腦共濟(jì)臨床小腦共濟(jì)失調(diào)為主要表失調(diào)為主要表現(xiàn)（現(xiàn)（5%）“小腦性共濟(jì)小腦性共濟(jì)失調(diào)失調(diào)”17%亞急性感覺亞急性感覺神經(jīng)元病神經(jīng)元病40%27%慢性胃腸型慢性胃腸型假性梗阻假性梗阻21%抗神經(jīng)元抗抗神經(jīng)元抗體體Anti-HuAnti-YoAnti-RiAnti-Ma1/anti-Ma2(Ta)抗抗CV2/CRMP5Lamber-eaten 綜合征綜合

11、征6%4%9%斜視眼陣攣斜視眼陣攣-肌陣攣肌陣攣1%5%36%5%腦干腦炎腦干腦炎71%66%5%多發(fā)腦脊髓多發(fā)腦脊髓炎炎認(rèn)知功能減認(rèn)知功能減退及神經(jīng)心退及神經(jīng)心理異常理異常邊緣性腦炎邊緣性腦炎合并認(rèn)知損合并認(rèn)知損害害 （14%）情緒及記憶情緒及記憶力下降力下降（18%）意識模糊及意識模糊及腦?。X?。?1%）癡呆癡呆 25%人格人格改變改變 9%意識模糊意識模糊 8%抑抑郁郁 8%精神病精神病 3%抗神經(jīng)元抗抗神經(jīng)元抗體體Anti-amphiphysinAnti-TrAnti-VGKC(K+通道通道)Anti-VGCC（anti-P/Q 鈣通道）鈣通道）Anti-AchR原發(fā)惡性腫原發(fā)惡性腫

12、瘤瘤小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌（59%），乳），乳腺癌（腺癌（35%）霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤（100%）小細(xì)胞肺癌（小細(xì)胞肺癌（21%），），良性腺瘤（良性腺瘤（21%），），胸腺瘤（胸腺瘤（17%），前），前列腺癌（列腺癌（17%）小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌（98%）胸腺瘤（胸腺瘤（100%）邊緣性腦炎邊緣性腦炎6%4%71%10%亞急性小腦亞急性小腦變性變性17%96%9%16%亞急性感覺亞急性感覺神經(jīng)元病神經(jīng)元病22%慢性胃腸型慢性胃腸型假性梗阻假性梗阻17%2%Lambert-eaten 綜合綜合征征9%100%斜視眼陣攣斜視眼陣攣-肌陣攣肌陣攣9%腦干腦炎腦干腦炎19%多發(fā)腦脊髓多發(fā)腦脊髓炎炎

13、n國內(nèi)國內(nèi)2004年文獻(xiàn)：，特異性神經(jīng)元抗體篩查年文獻(xiàn)：，特異性神經(jīng)元抗體篩查PNSNS的靈敏度的靈敏度95%（80.6%），特異度），特異度72.5%（90.0%），），Hu篩查篩查PNSNS的靈敏度的靈敏度95%，特，特異度異度98.3%。n國外國外2001報(bào)道：報(bào)道：Hu篩查神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的篩查神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的靈敏度靈敏度82%，特異度，特異度99%。n2010年文獻(xiàn)：使用年文獻(xiàn)：使用Western blot (WB), Line-blot (LB), and indirect immunofluorescence (IIF)檢測抗神經(jīng)元抗體診斷檢測抗神經(jīng)元抗體診斷PNSNS的的靈敏度為的的靈敏度為28.9%, 26.3% and 36.8%，特異性為，特異性為95.2%, 97.1% and 98.1%。綜合的靈敏度為。綜合的靈敏度為39.4%。 抗神經(jīng)元抗體與系統(tǒng)免疫類疾病抗神經(jīng)元抗體與系統(tǒng)免疫類疾病n血清中血清中anti-N在在SLE中陽性率為中陽性率為62.0%(31/50),特特異性為異性為91.8%;n腦脊液中腦脊液中anti-N在在CNS-SLE中陽性率為中陽性率為47.4%(18/38),特異性為特異性為89.7%n無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SLE(non-CNS-SLE)陽性陽性率僅為率僅為1