中藥、天然藥物新藥研發(fā)立項階段的幾點考慮

1、中藥、天然藥物新藥研發(fā)立項階段的幾點考慮目 錄 一、概述 二、立項階段的常見問題及案例 三、立項階段的幾點考慮 四、結(jié)語一、概述定義注冊分類相關(guān)法規(guī)技術(shù)要求中藥新藥特殊性現(xiàn)階段中藥、天然藥物研發(fā)主要方式立題重要性定義 中藥：指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。 天然藥物：指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。中藥、天然藥物注冊分類1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售

2、的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。相關(guān)法規(guī)、技術(shù)要求 藥品注冊管理辦法附件一、四（2007.7） 中藥注冊管理補充規(guī)定（2008.1） 中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求（2007.12） 天然藥物新藥研究技術(shù)要求（2013.1） 已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（2011.7） 中藥、天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2014.3）中藥、天然藥物的特殊性 天然藥物：基于實驗基礎(chǔ)研究 中藥：基于臨床/來源于臨床中藥、天然藥物的特殊性中醫(yī)藥的理論體系工藝研究的重要性物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性體外研究的局限

3、性毒理研究的系統(tǒng)性藥代研究的可行性現(xiàn)階段中藥、天然藥物研發(fā)的主要方式分離活性成分（有效成份/有效部位）中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方二次研發(fā)（1）分離提取活性成分/部位n 研發(fā)思路： 按植物藥研發(fā)，即從中藥中分離活性成分或活性部位。屬中藥注冊分類1類和5類。 按化藥申報：屬化藥注冊分類1.2類（天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑） 研發(fā)成功的典型案例：青蒿素、紫杉醇等n 特點分析：已脫離了中醫(yī)理論的指導(dǎo)，失去了中藥的特征。（2）中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方n研發(fā)思路：在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照中醫(yī)理論組方研發(fā)的中藥新藥，屬中藥注冊分類的6.1類。n特點分析：來源于臨床經(jīng)驗，保持

4、了中醫(yī)藥的特色。但由于受中藥復(fù)方作用機理和物質(zhì)基礎(chǔ)不明的制約，使得該類新藥存在缺乏能夠反映中藥特點的藥效評價體系、藥效重現(xiàn)性不強等缺點。所研制品種存在低水平重復(fù)、創(chuàng)新性不強的現(xiàn)象。（3）現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方n研發(fā)思路：基于實驗基礎(chǔ)研究，無中醫(yī)臨床應(yīng)用經(jīng)驗，無中醫(yī)理論指導(dǎo)的組方。n研發(fā)現(xiàn)狀：該類藥物多數(shù)缺乏深入的研究，難以準(zhǔn)確揭示組方的合理性；難以清楚說明提取的有效部位組方與原處方的關(guān)系；難以說明復(fù)方中化藥和天然藥物所發(fā)揮的作用及二者的互補性。（4）二次研發(fā)n 研發(fā)思路：以中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合的學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo)的研發(fā)，運用現(xiàn)代化學(xué)和藥理學(xué)等新技術(shù)與方法，試圖發(fā)現(xiàn)或保留已上市中藥復(fù)方的活性

5、物質(zhì)或活性成分群。如已上市品種提取有效部位后重新組方（單味藥或多味藥組方）；改變工藝的研發(fā)。n 不同類型：新的復(fù)方制劑（中6類）；工藝有重大改變的改劑型或改工藝（8類或補充申請）。立題的重要性 現(xiàn)狀：對立題的認(rèn)識 反思：成與敗的原因 目的：降低研發(fā)風(fēng)險 立題的內(nèi)涵：早期藥物發(fā)現(xiàn)階段成藥性研究階段立項立題的重要性 臨床使用的必要性、研究現(xiàn)狀認(rèn)識不足 創(chuàng)新性、探索性體現(xiàn)不足 未體現(xiàn)階段性開發(fā)特點，可行性評估不足 以富集成分為主要目的 研發(fā)的盲目性較高 成藥性判斷欠缺二、立項階段的常見問題及案例復(fù)方類新藥常見問題有效部位新藥常見問題有效成分新藥常見問題涉及安全性的常見問題（1）復(fù)方類新藥的常見問題適

6、應(yīng)癥確定方面 寬泛，缺乏依據(jù) 不符合現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)界共識 定位不明確或無依據(jù) 確定依據(jù)不充分組方合理性依據(jù)不充分（案例1.1）劑型選擇依據(jù)不合理（案例1.2）給藥方式選擇不合理（案例1.3）組方配伍或配比依據(jù)不充分（案例1.4、1.5）案例1.1 組方合理性依據(jù)不充分某復(fù)方制劑l 適應(yīng)癥：高脂血癥痰瘀內(nèi)阻證l 研發(fā)背景： 源于臨床經(jīng)驗方，但未提供原臨床應(yīng)用的具體人群特點 高脂血癥為本虛標(biāo)實之證，但該處方用藥多為泄實之藥味，處方用藥原則與通常中醫(yī)組方治療原則有一定差異 處方中山慈姑、阿魏等，臨床鮮見用于高脂血癥等l 問題 處方中含毒性藥材、處方選藥以攻法為主，不符合高脂血癥本虛標(biāo)實、需長期服藥的臨床

7、實際，存在安全性擔(dān)憂案例1.2 劑型選擇不合理某復(fù)方軟膏制劑l 適應(yīng)癥：急性濕疹l 研發(fā)背景： 原臨床應(yīng)用未水煎后采用紗布濕敷 申請臨床時為了方便患者使用改為軟膏劑l 問題 雖然立題時考慮到了用藥的順應(yīng)性，但未結(jié)合劑型對適應(yīng)癥的需求考慮（皮膚科用藥） 軟膏劑特點：本身阻止水分蒸發(fā)，且其吸收的分泌物可重新透入皮膚（反向吸收）而使炎癥惡化 該劑型不宜用于急性皮炎、急性濕疹等滲出較多的疾病案例1.3 給藥方式選擇不合理某復(fù)方洗劑l 適應(yīng)癥：各種陰道炎l 治療方式：沖洗器沖洗陰道l 問題：本品劑型以及給藥途徑和方法是否合理？l 目前學(xué)術(shù)界認(rèn)識 陰道炎癥是因陰道環(huán)境改變，菌群失調(diào)而致非正常的致病病原體異

8、常繁殖而致的各種炎性改變 不采用陰道沖洗這種可進一步導(dǎo)致陰道內(nèi)環(huán)境破壞的方式去治療陰道炎癥 陰道加壓沖洗可能導(dǎo)致盆腔炎等更嚴(yán)重的疾病l 結(jié)論：陰道（加壓）沖洗給藥途徑不符合目前對于陰道炎的治療原則案例1.4 未進行配伍試驗，動物模型選擇不合適某復(fù)方制劑（A、B，比例2：1，分別來源于兩味藥，自擬方）l 適應(yīng)癥：慢性肝炎、肝纖維化、早期肝硬化l 工藝篩選試驗： 采用5種工藝，分別從兩味藥中提取A、B 動物模型：小鼠急性肝損傷模型 最終確定工藝：分提，水煎醇沉，過大孔樹脂l 組方合理性依據(jù)： 文獻調(diào)研：確定選用兩味藥材進行組方（與傳統(tǒng)應(yīng)用不同） 配伍試驗：未進行 配比試驗：模型、指標(biāo)同上評價：藥效

9、學(xué)對適應(yīng)癥選擇的支持依據(jù)不充分，組方合理性依據(jù)不充分。案例1.5 組方配比試驗不合理某復(fù)方制劑（A、B，比例4：1，來源于單味藥材，以提取物投料） 工藝篩選研究文獻調(diào)研的基礎(chǔ)上，從單味藥材中提取分離出A及B兩類成分。對4種不同工藝提取物進行藥效學(xué)篩選，比較解熱和抗炎活性。動物模型：發(fā)熱模型、非特異性炎癥模型試驗結(jié)果： A解熱作用和抗炎作用 B解熱作用（2）有效部位新藥的常見問題以富集成分為主要目的（案例2.1）未與已上市品種進行比較（案例2.2）工藝篩選依據(jù)/適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分（案例2.3）有效/活性物質(zhì)確定依據(jù)不充分（案例2.4）案例2.1 以富集成分為主要目的某總黃酮 適應(yīng)癥：上呼吸道感

10、染 立題：由已上市單味藥粗制劑純化、富集黃酮類成分 功能主治：與原品種基本一致。 工藝選擇依據(jù)：富集總黃酮，未提供充分證據(jù)說明已上市品種中的主要有效成分是類黃酮成分；也未提供工藝路線篩選的藥效學(xué)資料。 藥理毒理對比試驗：未選擇原品種進行對照；選擇的對照藥為自制品，工藝與原品種有差異。未能體現(xiàn)二次研發(fā)的優(yōu)勢。案例2.2 未與已上市品種進行比較研究某片劑 從藥材C中提取有效部位 有效部位制劑功能主治：用于慢性乙型肝炎 已上市粗制劑功能主治：用于急、慢性肝炎屬濕熱黃疸證者（申報資料中未涉及） 原藥材C標(biāo)準(zhǔn)：用于治黃（濕熱黃疸）為主案例2.3 工藝篩選依據(jù)/適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分某多糖制劑l研發(fā)背景 已

11、上市品種（D多糖）的二次研發(fā) 申請人認(rèn)為：運用現(xiàn)代技術(shù)研究原藥材D的藥效成分，發(fā)現(xiàn)D多糖是利水消腫的主要活性物質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)低分子量多糖對慢性腎衰治療作用強于未降解的多糖。 適應(yīng)癥選擇原藥材：軟堅散結(jié)，消痰，利水。用于癭瘤，瘰癘，睪丸腫痛，痰飲水腫。已上市品種：慢性腎衰二次研發(fā)品種：慢性腎衰、腎病綜合癥、糖尿病腎病l 立題依據(jù) 工藝篩選試驗/適應(yīng)癥選擇依據(jù) 受試物：三種工藝得到的三個片段A、B、C 藥效學(xué)篩選試驗： 模型：大鼠慢性腎衰模型 試驗一：比較了A與B兩個不同片段的作用 試驗二：比較了B與C兩個不同片段的作用 結(jié)果：A、B、C均有效，未進行組間比較l 問題： 未進行各片段的量效關(guān)系試驗 A

12、、B、C三者間差異不明顯，選擇B的依據(jù)？ 未針對腎病綜合癥、糖尿病腎病進行藥效學(xué)篩選試驗案例2.4 有效物質(zhì)確定依據(jù)不充分某總皂苷（用于多種腫瘤治療）l 研發(fā)背景： 已上市單味藥粗制劑的二次開發(fā) 申請人認(rèn)為：已上市品種存在服用量大、工藝落后、質(zhì)控不合理、活性成分不明確等不足。l 立題依據(jù)： 選擇抗腫瘤藥效物質(zhì)總皂苷開發(fā)源于文獻，但未提供文獻依據(jù) 也未進行藥效學(xué)試驗篩選研究經(jīng)查閱文獻： 藥材含有多種化學(xué)成分，包括甾體苷類、三萜皂苷類、多糖類、醇類、揮發(fā)油、生物堿、有機酸類等。l工藝分析 未進行工藝篩選研究，工藝選擇的合理性？l其他 現(xiàn)有藥效學(xué)試驗結(jié)果提示其抗腫瘤作用增強不甚明顯，且試驗設(shè)計與臨床

13、定位的相關(guān)性不強。 長期毒性顯示有明顯毒性。（3）有效成分新藥常見問題處方確定依據(jù)不充分，成藥性差（案例3.1）有效成分確定、適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分（案例3.2、3.3）藥代研究滯后（案例3.4）未進行初期給藥途徑選擇的研究（案例3.5）案例3.1 處方確定依據(jù)不充分，成藥性差某片劑l 適應(yīng)癥：血管性癡呆l 給藥途徑：口服l 立題依據(jù)1.未進行成分篩選研究2.適應(yīng)癥定位研究 清除自由基活性篩選 大鼠主動脈條擴張血管試驗前期未進行藥代研究分析l 口服給藥途徑選擇依據(jù)？l 活性代謝產(chǎn)物的研究？體內(nèi)起效的物質(zhì)基礎(chǔ)？ 原型藥吸收少 未提供主要活性代謝產(chǎn)物的研究信息l 有效性依據(jù)不充分 立項主要依據(jù)體外試

14、驗結(jié)果，但結(jié)合其藥代動力學(xué)結(jié)果（體內(nèi)檢測不到原形藥），若不是原形起效，體內(nèi)濃度遠(yuǎn)未達到體外產(chǎn)生該作用的藥物濃度，故體外試驗結(jié)果對整體療效的支持缺乏依據(jù) 體外試驗的細(xì)胞模型不很合理，可參考性較弱 立項階段缺少充分的體內(nèi)試驗研究案例3.2 適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分 某片劑：相同有效成分的2個申報品種 為已知化合物，藥理活性寬泛。 適應(yīng)癥 1. 缺血性中風(fēng)（急性期） 2. 降血糖 品種一：缺血性中風(fēng)（急性期）分析l 目標(biāo)適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分 原藥材無用于治療該適應(yīng)癥的報道，根據(jù)文獻報道確定該單一有效成分的開發(fā) 未提供有效成分篩選的試驗資料l 作用機制不明確 現(xiàn)提出的作用機制多為非特異性的作用，如抗氧化、

15、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等，無針對疾病主要作用環(huán)節(jié)的作用機制研究 品種二：降血糖分析 原藥材有治療糖尿病的臨床經(jīng)驗，但一般為復(fù)方制劑用藥。 原藥材中發(fā)揮降糖作用的有效成分未確定。 降糖效果？無明確量效關(guān)系，作用不強。 作用特點？ 作用機制研究？（無明確作用靶點，非公認(rèn)的降糖機制）結(jié)論：支持立題的依據(jù)不足。案例3.3 有效成分確定及適應(yīng)癥選擇不充分 適應(yīng)癥：降血糖（有效成分A）分析 A成分的原藥材功能主治為“涼血解毒，逐瘀消腫。用于降血脂，消化道炎癥及出血”，與A成分的臨床定位無相關(guān)性 其立題依據(jù)源于對所含成分文獻報道的間接推測，缺少藥理毒理篩選研究 該有效成分是否有明確的降血糖作用，需充分的試驗依據(jù)支

16、持結(jié)論：支持立題的依據(jù)不足。案例3.4 立項依據(jù)不充分，藥代研究滯后某滴丸適應(yīng)癥：乙肝l 立題依據(jù)： 未提供有效成分篩選研究資料和確定依據(jù)。l 作用機制 未進行作用機制研究。未顯示治療乙肝的作用特點、臨床價值 綜述資料描述：其作用機制與陽性藥拉米夫定的作用機制存在著不同。但未提供試驗依據(jù)。前期藥代研究不充分后期藥代研究結(jié)果：1. 生物利用度 絕對生物利用度：未進行。不經(jīng)口給藥的吸收？ 相對生物利用度：滴丸相對于原料藥在獼猴體內(nèi)的吸收提高，是原料藥的2.5倍。2. 組織分布和排泄研究：大部分以原形藥從糞便中排出（不清楚其中膽汁排泄的比例）分析l有效成分的篩選？l前期藥代研究不充分 口服給藥途徑及

17、滴丸劑型選擇的合理性？ 動物種屬選擇的依據(jù)？ 影響安全性評價的試驗設(shè)計：長毒研究采用原料藥進行，未觀察到毒性；未進行毒代研究，不清楚是否達到充分暴露。案例3.5 未進行初期給藥途徑選擇的研究某膠囊（有效成分制劑）適應(yīng)癥：痔瘡l 立項階段：未進行藥代探索性研究l 非臨床藥代研究內(nèi)容及結(jié)果 大鼠藥代：存在明顯性別差異 犬藥代：個體差異大 藥物代謝：未進行深入研究l 期臨床藥代研究內(nèi)容及結(jié)果 補充犬藥代：吸收較差 人體藥代：幾乎不吸收分析：給藥途徑選擇是否合理？（4）涉及安全性的常見問題立項時未檢索或未全面了解安全性信息（案例4.1）立項時未關(guān)注毒性機制研究（案例4.2）未結(jié)合工藝對毒性成分進行篩選

18、（案例4.3）未進行初期安全性研究（案例4.4）早期毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究不深入（案例4.5）案例4.1 立項時未檢索或未全面了解安全性信息某藥材中提取的有機酸類（占80%）適應(yīng)癥：銀屑病l 立題依據(jù)： 有效性文獻依據(jù)：僅一篇原藥材用于銀屑病的文獻（外用） 有效部位確定試驗依據(jù)：未提供工藝篩選的試驗依據(jù)l 后期安評結(jié)果 兩種動物長期毒性試驗均顯示肝臟為毒性靶器官，且有明顯量毒和時效關(guān)系 立項時未關(guān)注的內(nèi)容：“XXX膠囊”案。 發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，原因即為非法添加該有機酸。此添加劑量恰在該品種申報范圍內(nèi)。 評論：立題時未掌握相關(guān)信息，因安全性問題導(dǎo)致研發(fā)失敗。案例4.2 立項時未關(guān)注毒性機制研究某兩個有

19、效成分含量不同的品種lA：制劑中某有效成分含量25%左右 長期毒性試驗（兩種動物）顯示有明確毒性，未找到安全劑量，未探索毒性機制，未探索合適的用藥方式。lB：該有效成分大于90% 探索了產(chǎn)生毒性的物質(zhì)，進化了純化，去掉毒性成分，并進行了毒理學(xué)對比試驗。案例4.3 未結(jié)合工藝對毒性成分進行篩選 某復(fù)方制劑含毒性成分藥味。 未證明其是否對有效性有貢獻（活性成分） 銀杏葉銀杏酸（研究發(fā)現(xiàn)有毒性，去掉） 含馬兜鈴酸藥材案例4.4 采用特殊工藝，未進行初期安全性研究某復(fù)方制劑（不含毒性藥材）適應(yīng)癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎l 采用現(xiàn)代提取工藝 與傳統(tǒng)處方工藝比較，采用超臨界萃取，且提取成分中增加了揮發(fā)油 未進行不同工藝的安全性對比研究，判斷安全性風(fēng)險是否增加 l 后期非臨床安全性評價 2種動物長毒試驗：發(fā)現(xiàn)明確肝毒性，未找到安全劑量評價：不支持進入臨床試驗的安全性。案例4.5 早期毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究不深入 某復(fù)方制劑，含大毒藥材 處方：馬錢子中士的寧含量超出常規(guī)用量3倍，申請人認(rèn)為有藥效貢獻。 推進臨床時，臨床批件中有相關(guān)批示。 臨床試驗：出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)評價 前期基礎(chǔ)研究不透徹 前期的利弊權(quán)衡，有助于降低后期臨床試驗風(fēng)險三、立項階段的幾點考慮成功案例立項時