Th細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用.

1、Th 細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用【關(guān)鍵詞】Th 細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞Th 細(xì)胞，即輔助性 T 細(xì)胞，是 T 細(xì)胞的一個(gè)主要功能性亞群，表達(dá) CD4+ 分子和 TCRa B，識(shí)別抗原受 MHCJ類(lèi)分子限制，在體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答 中均具有輔助性和效應(yīng)性功能。Th 細(xì)胞包括 Th1、Th2、Th3 三個(gè)亞群，三種細(xì) 胞亞群在機(jī)體免疫中分別起著不同的作用，同時(shí)三種細(xì)胞之間也相互作用，共 同協(xié)助 T 細(xì)胞參與的機(jī)體免疫活動(dòng)，同時(shí)對(duì) B 細(xì)胞的功能也有著一定的作用， 三類(lèi) Th 細(xì)胞的活動(dòng)則分別受到不同的細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素以及干擾素的影 響，同時(shí)也能分泌一些細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素以及干擾素等。

2、本文就Th 細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用進(jìn)行綜述。1Th 細(xì)胞的分化和發(fā)育Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞最先由 Mosman 等學(xué)者于 1987 年最先在小鼠 CD4+T 細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn) 1 。 其中分泌 IL-2、 IFN- 丫、 TNF-B和 TNF-a， 除此還分泌 IL-3 和 GM-CS的屬于 Th1 細(xì)胞； 其中分泌 IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL-10 和 IL- 13,除此也分泌 IL-3 和 GM-CSF勺屬于 Th2 細(xì)胞。人類(lèi)的 Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞 也首先在 CD4+T胞中被發(fā)現(xiàn)。對(duì)過(guò)敏原或犬弓形蛔蟲(chóng)的分泌物或排泄物抗原(TES 特異的 CD4+T胞的大多數(shù)

3、克隆都是 Th2 型，分泌 IL-4 和 IL-5 而不分 泌 IL-2、IFN- 丫和 TNF-B;而對(duì)結(jié)核分枝桿菌純化衍生物特異的 CD4+Tffl胞 的大部分株都是Th1 型，產(chǎn)生細(xì)胞因子 IL-2、IFN- 丫和 TNF-B。不過(guò)，雖然 人類(lèi)的 Th1 細(xì)胞和 Th2細(xì)胞在生物性狀上分別與小鼠的 Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞基 本相似，但彼此之間的界限不像小鼠的那樣明顯。除細(xì)胞因子分泌模式外，Th1細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞亞群的生物功能以及對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)能力也彼此不同。Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫和小鼠 IgG2a 亞類(lèi)抗體的產(chǎn)生；Th2 細(xì)胞主要介導(dǎo)體液 免疫以及 IgE 和小鼠 IgG

4、 抗體的產(chǎn)生。自從發(fā)現(xiàn) Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞之后，學(xué) 者研究發(fā)現(xiàn)有些 Th 細(xì)胞既有 Th1 細(xì)胞的分泌特點(diǎn)又有 Th2 細(xì)胞的分泌特點(diǎn)，是 一種混合型的細(xì)胞，并證實(shí)這種細(xì)胞既可分化為T(mén)h1 細(xì)胞，又可向 Th2 細(xì)胞分化，是 Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞的共同前身，命名為 Th0 細(xì)胞。Th0 細(xì)胞既能分泌 Th1 型細(xì)胞因子，又能分泌 Th2 型細(xì)胞因子，同時(shí)在生物功能上也能參與介導(dǎo) 細(xì)胞和體液兩種免疫應(yīng)答，雖然在介導(dǎo)細(xì)胞免疫的能力上不及Th1 細(xì)胞，在介導(dǎo)體液免疫的能力不及 Th2 細(xì)胞，但在一些疾病中常見(jiàn)以 Th0 為主的免疫應(yīng) 答，如慢性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織就以Th0

5、細(xì)胞浸潤(rùn)為主。在 HIV 感染過(guò)程中，隨著感染的進(jìn)展，患者的免疫功能也從以Th1 型為主，進(jìn)入以Th0/Th2 型為主的階段。在 Th 細(xì)胞中還有一種與前三種都不相同的 Th 細(xì)胞， 該類(lèi)Th 細(xì)胞也是 CD4+T 細(xì)胞，不過(guò)這種細(xì)胞只分泌 TGF-B，不分泌 IL-2、IL- 4、IL-10 和TNF-a。即 Th3 細(xì)胞，該種細(xì)胞主要從負(fù)的方面調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，在 功能上與調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞很相似。四種 Th 細(xì)胞之間的關(guān)系現(xiàn)在還不是很清楚，但是通過(guò)對(duì)幾者之間關(guān)系 的研究表明：初始 CD4+T 細(xì)胞接受抗原刺激后首先分化為 Th0 細(xì)胞，Th0 細(xì)胞 繼續(xù)分化為三種 Th 細(xì)胞亞群，即 Th1 細(xì)

6、胞,Th2 細(xì)胞和 Th3 細(xì)胞。Th1 細(xì)胞、 Th2 細(xì)胞和 Th3 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不同2。這不僅決定了每個(gè)亞群的免疫 效應(yīng)功能，還調(diào)控各亞群的形成和擴(kuò)增。需要指出的是不同亞群的Th 細(xì)胞分泌不同的細(xì)胞因子只不過(guò)反映了這些細(xì)胞處于不同的分化狀態(tài)，而且，這種分化 狀態(tài)也不是恒定不變的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種因素可誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞分泌 Th2 型細(xì)胞因子，反之亦然。這種分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，在一些疾病的治療中具有重要意義。 但是在Th0 的分化中， 形成很多中間類(lèi)型的細(xì)胞， 分泌混合型細(xì)胞因子， 只有 少數(shù)極化為 Th1、Th2、Th3 三類(lèi)淋巴細(xì)胞亞群，分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子譜。Th0細(xì)胞的分化方向受抗原

7、的性質(zhì)、遺傳因素、局部環(huán)境中的激素及細(xì)胞因子等多 種因素的調(diào)控3。其中，最為重要的影響因素是細(xì)胞因子的類(lèi)型和細(xì)胞因子 之間的平衡對(duì)Th0 細(xì)胞的分化具有重要的調(diào)節(jié)作用，在固有免疫應(yīng)答中，由巨 噬細(xì)胞分泌的 IL-12是促進(jìn) Th1 細(xì)胞分化的重要細(xì)胞因子，由 NK 細(xì)胞分泌的 IFN- 丫除促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-12 夕卜，還抑制 Th2 細(xì)胞的增殖，最終使分化朝 著 Th1 細(xì)胞方向發(fā)展。Th2 細(xì)胞的分化則依賴(lài) IL-4。雖然 Th0 細(xì)胞可分泌一定 量的 IL-4，但誘導(dǎo) Th2 細(xì)胞分化所需的IL-4 主要由 NKT 細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn) 生。TGF-B、IL-4、IL-10 則能促進(jìn) T

8、h3 細(xì)胞的分化。 除細(xì)胞因子外， APC 表達(dá) 的協(xié)同刺激分子對(duì) Th0 細(xì)胞的分化方向亦發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。2Th 細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用CD4+T 細(xì)胞識(shí)別經(jīng)處理的抗原，并在免疫接種部位或外周淋巴器官內(nèi)活 化，在此，B 細(xì)胞首先與抗原相遇后，Th 細(xì)胞誘導(dǎo) B 細(xì)胞增殖和分化，這些應(yīng) 答主要通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞接觸和輔助細(xì)胞分泌的蛋白激素或細(xì)胞因子介導(dǎo)4。CD4+TM胞活化后是否成為炎癥性（Th1）細(xì)胞還是輔助性（Th2）細(xì)胞，這取 決于 T細(xì)胞第一次與抗原接觸的過(guò)程5。一般情況下當(dāng)大量抗原進(jìn)入未經(jīng)免 疫的機(jī)體后，誘發(fā)初次免疫應(yīng)答時(shí)其抗原遞呈細(xì)胞多由巨噬細(xì)胞完成，經(jīng)M活化的細(xì)胞再由活化的 Th

9、細(xì)胞輔助 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體和形成記憶 B 細(xì)胞。但當(dāng)再 次免疫應(yīng)答發(fā)生時(shí)，抗原呈遞細(xì)胞則主要由已擴(kuò)增的B 細(xì)胞克隆承擔(dān)。由于其膜 Ig 受體親和力增高故對(duì)少量抗原也能攝取，故可取代巨噬細(xì)胞的抗原呈遞作 用。過(guò)去曾認(rèn)為 B 細(xì)胞與 Th 細(xì)胞間的相互作用是通過(guò)抗原的橋聯(lián)作用使之發(fā)生 接觸，即 B細(xì)胞的抗原受體可識(shí)別抗原分子的半抗原部分，而Th 細(xì)胞的抗原受體可識(shí)別抗原分子的載體部分。但近年的實(shí)驗(yàn)證明B 細(xì)胞與 M相同，也是通過(guò)抗原呈遞作用與 Th 細(xì)胞相互作用，即 B 細(xì)胞可通過(guò)其膜 Ig 受體蛋白質(zhì)抗 原，即 T細(xì)胞依賴(lài)性抗原結(jié)合，經(jīng)內(nèi)化作用將抗原攝入，然后經(jīng)過(guò)加工處理， 使 T 細(xì)胞決定簇與

10、 MHCJ類(lèi)分子結(jié)合，形成 MHC 肽分子復(fù)合物并運(yùn)送至 B 細(xì)胞 表面，將其呈遞給 Th細(xì)胞，所以 B 細(xì)胞與 Th 細(xì)胞間的相互作用也是 MHC 艮制 性的。B 細(xì)胞和 Th 細(xì)胞通過(guò)其黏附分子及抗原遞呈作用可彼此直接接觸，并能 相互誘導(dǎo)使之活化。活化 B 細(xì)胞在 Th 細(xì)胞的輔助下，B 細(xì)胞最終增殖分化為合成和分泌各類(lèi)免疫球蛋白分子的漿細(xì)胞。B 細(xì)胞可通過(guò)其抗原呈遞作用刺激 T細(xì)胞抗原受體（TCR/CD3 產(chǎn)生活化信號(hào) 1 并通過(guò)其表面 B7 及其他協(xié)同刺激 分子與 T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體分子如 CD28 IFA-1 等相結(jié)合，可激發(fā)產(chǎn)生協(xié)同 刺激信號(hào)（即信號(hào) 2），在雙信號(hào)作用下可使 T

11、H 細(xì)胞活化。活化后的 Th 細(xì)胞 即分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng)中，進(jìn)而在機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng) 中發(fā)揮作用。2.1Th1 細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的作用6 Th1 細(xì)胞的主要效應(yīng)功能是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染機(jī)制，特別是抗細(xì)胞內(nèi)寄生菌的感染。Th1 細(xì)胞主要是通過(guò)分泌 IL-2、 IL-12、 IFN- 丫、 TNF-B等細(xì)胞因子作用于機(jī)體的細(xì)胞 免疫中7。各種細(xì)胞因子的具體作用如下。2.1.1IL-2 IL-2 是 Th1 細(xì)胞生長(zhǎng)的必需因子和自分泌因子，其主 要活性是支持 T 細(xì)胞生長(zhǎng)， 促進(jìn) CTL 細(xì)胞、 NK 細(xì)胞和 Mo/M細(xì)胞分化； 在 T 細(xì)胞活化中若 IL-2產(chǎn)生不足，則

12、T 細(xì)胞表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)無(wú)能。IL-2 既是 自分泌因子，也是旁分泌因子和生長(zhǎng)因子。IL-2 是 T 細(xì)胞激活并進(jìn)入細(xì)胞分裂 的關(guān)鍵成分，而 T 細(xì)胞的活化又制約著整個(gè)特異性免疫應(yīng)答。另外，IL-2 還是 B 細(xì)胞分化和生長(zhǎng)的促進(jìn)因子，激發(fā) B 細(xì)胞生長(zhǎng)及抗體的產(chǎn)生。2.1.2IL-12IL-12 作用的靶細(xì)胞主要是 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞，可以刺激 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞分泌 IFN- 丫 8;促進(jìn) CD4+TM胞向 Th1 細(xì)胞分化，有 利于提高 M的活性；同時(shí)可以增強(qiáng) NK 細(xì)胞和 CD8+T胞的殺傷功能。IL-12 是連接天然免疫和獲得性免疫的一個(gè)重要的紐帶，能有效地提高機(jī)體的細(xì)胞免

13、 疫防御功能。但 IL-12提供的是分化信號(hào)，因而對(duì)靜止細(xì)胞群體不起作用。2.1.3IFN- 丫 IFN- 丫是典型的 Th1 細(xì)胞分泌因子，主要作用有：（1）激活單核巨噬細(xì)胞：IFN- 丫直接誘導(dǎo)參與呼吸爆發(fā)式氧生成，導(dǎo)致活性 氧的中間產(chǎn)物大量產(chǎn)生，發(fā)揮殺傷細(xì)胞內(nèi)感染的作用，特別是細(xì)胞內(nèi)的微生物 感染，還可以上調(diào) M等表面 IgG 高親和力激活性受體FCYR1 的表達(dá)，IgG 通 過(guò)調(diào)理作用和激活補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬和殺傷功能，同時(shí)增強(qiáng)其殺傷 已被吞噬的病原體的能力。IFN- 丫活化 Mo/M細(xì)胞使之產(chǎn)生 IL-12，IL-12 又 作用于 Th1 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和 CTL細(xì)胞；（2

14、） IFN- 丫通過(guò)誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá) MHCI類(lèi)和U類(lèi)分子，誘導(dǎo)和增加 MHC分子的表達(dá)，增加抗原的遞呈和促進(jìn)抗 原被識(shí)別，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答；（3）誘導(dǎo) B 細(xì)胞產(chǎn)生同種異型抗體，IFN- 丫 促進(jìn) IgG2a 和 IgG3 類(lèi)別轉(zhuǎn)換而抑制 IgG1 和 IgE 類(lèi)別轉(zhuǎn)換：IFN- 丫誘導(dǎo)產(chǎn)生的 IgG 亞類(lèi)能與 M和 NK 細(xì)胞上FCYR 結(jié)合，這些 IgG 亞類(lèi)分子顯示很強(qiáng)的補(bǔ)體 激活能力，因而 IFN- 丫促進(jìn) M的炎癥反應(yīng)，抑制 IgE 依賴(lài)性嗜酸粒細(xì)胞的活 性；（4）誘導(dǎo) IDO 生成，提高殺傷細(xì)胞內(nèi)寄生蟲(chóng)活性；（5） IFN- 丫還是血管 內(nèi)皮細(xì)胞的激活因子，促進(jìn) CD4+ T 細(xì)

15、胞黏附和形態(tài)改變，有利于淋巴細(xì)胞穿過(guò) 血管；（6） IFN- 丫有抗病毒作用、上調(diào) NK 細(xì)胞的殺傷作用、激活中性粒細(xì) 胞。2.1.4TNF-BTNF-B在淋巴組織的生成中起主要作用，缺乏 TNF-B的小鼠不能生成淋巴結(jié)，不能形成生發(fā)中心。除此之外，TNF-B還是 NK 細(xì)胞和 M殺傷腫瘤和受感染靶細(xì)胞的介質(zhì)。TNF-a主要是因?yàn)?M細(xì)胞的TNFa依賴(lài)性 NO 產(chǎn)生影響；TNF-a還影響血管細(xì)胞黏附分子、E 選擇素和 MHC 等分子的表達(dá)，參與許多免疫應(yīng)答過(guò)程。2.2Th2 細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用6 Th2 細(xì)胞的主要作用是增強(qiáng) B 細(xì)胞的體液免疫應(yīng)答。 Th2 細(xì)胞主要是通過(guò)分泌 IL-

16、4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10及 IL-13 等細(xì)胞因子促進(jìn) B 細(xì)胞的增殖、分化和抗體的生成，Th2 細(xì)胞在變態(tài)反應(yīng)及抗寄生蟲(chóng)感染中也發(fā)揮重要作用，同時(shí)還可以可誘導(dǎo)IgE 的生成和嗜酸粒細(xì)胞的活化。其分泌的細(xì)胞因子的作用具體為IL-4 的主要生理功能是調(diào)節(jié) IgE 和肥大細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。激活的肥大細(xì)胞或嗜 酸粒細(xì)胞也能產(chǎn)生 IL-4。具體的生理功能如下：（1）誘導(dǎo) Th2 細(xì)胞的生長(zhǎng)和 分化，是 Th2細(xì)胞分化的必需因子；（2） IL-4 上調(diào) B 細(xì)胞表達(dá) MHC-II 類(lèi)抗原 和 CD23 分子，驅(qū)動(dòng) B 細(xì)胞由產(chǎn)生 IgM 轉(zhuǎn)換產(chǎn)生 IgG、IgA 和 I

17、gE 類(lèi)抗體，但是 抑制 IgG2a 和 IgG3 發(fā)生類(lèi)別轉(zhuǎn)換；（3）刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子 VCAM-1 等，增加淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、特別是嗜酸粒細(xì)胞與之結(jié)合的能力，還可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌 CC 家族的趨化因子如 MCP-1 其結(jié)果是局部 IL-4 濃度增高，誘導(dǎo)大量單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)；（4） IL-4 是肥大細(xì)胞的生長(zhǎng) 因子并與 IL-3 協(xié)同作用，刺激肥大細(xì)胞增殖，活化肥大細(xì)胞和活化嗜堿粒細(xì)胞 分泌的 IL-4 是 Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的 10 倍之多，可能是 B 細(xì)胞產(chǎn)生更多 IgE 的正反 饋途徑；（5）誘導(dǎo) M細(xì)胞殺傷微生物的作用，但卻能強(qiáng)力抑制IFN- 丫和IL-3

18、 聯(lián)合誘導(dǎo)的 M細(xì)胞殺菌活性，并能抑制 M細(xì)胞產(chǎn)生 IL-8,封閉中性粒 細(xì)胞抗感染途徑；（6）抑制 Th1 細(xì)胞是 IL-4 最重要的生物功能，這是 Th1 細(xì) 胞和 Th2 細(xì)胞交叉調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。2.3Th3 細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用6Th3 細(xì)胞主要通過(guò)分 泌 TGF-B參與免疫抑制，主要抑制 Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞活性，下調(diào)免疫應(yīng)答， 已成為適應(yīng)性調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的一種類(lèi)型。TGF-B即腫瘤壞死因子，能夠拮抗淋巴 細(xì)胞反應(yīng)、抑制淋巴細(xì)胞增殖、抑制 CTL 成熟、抑制 M激活、抑制促炎癥反 應(yīng)性細(xì)胞因子的作用，并作為一種信號(hào)可以關(guān)閉免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。3Th 細(xì)胞之間的相互作用9機(jī)體

19、內(nèi)的 Th 細(xì)胞在免疫應(yīng)答過(guò)程中細(xì)胞免疫和體液免疫扮演著不同的角 色10。在抗分枝桿菌和抗一些病毒感染中，細(xì)胞免疫對(duì)宿主起保護(hù)作用； 在抗細(xì)胞外感染中，體液免疫能更有效的保護(hù)宿主；細(xì)胞免疫對(duì)抗腫瘤和抗 HIV 感染細(xì)胞免疫有益，妊娠和器官移植則不希望相應(yīng)的特異性細(xì)胞免疫過(guò) 高，否則就有流產(chǎn)或發(fā)生急性排斥的危險(xiǎn)。特應(yīng)癥和過(guò)敏性哮喘者IgE 產(chǎn)生過(guò)高，是特異性體液免疫亢進(jìn)的結(jié)果，這顯示了免疫平衡或免疫偏高的危害性。 Th1 細(xì)胞通過(guò)分泌 IFN- 丫抑制 Th2 細(xì)胞，而 Th2 細(xì)胞主要通過(guò)分泌 IL-10 抑制 Th1 細(xì)胞。促進(jìn)細(xì)胞免疫的細(xì)胞因子有IL-2、IL-12、IFN- 丫和 LT,

20、其次有TNF-a、IL-15 和 IL-18，主要調(diào)節(jié) Th1 細(xì)胞的生成和功能。當(dāng)然，這類(lèi)細(xì)胞因 子對(duì) B細(xì)胞也起部分輔助作用，促進(jìn)人類(lèi) IgM 和 IgG4 類(lèi)抗體生成。Th2 細(xì)胞因 子主要調(diào)節(jié)體液免疫，尤其是 IgE 和 IgG1 反應(yīng)和生成 IgA 類(lèi)抗體，除此之外，IL-4 和 IL-5 也部分參與 TDTH 反應(yīng)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 趙武述免疫平衡研究及其臨床意義北京：科學(xué)出版社，2005, 90-92.2 Con sta nt L,Bottomly K.I nduction of Th1 and Th2 CD4+T cell resp onses:The alter native approaches.A nn Rev Immun ol,1997，5:97.3 陳慰峰.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)，第 4 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008, 107.4 劉建欣,鄭昌學(xué).現(xiàn)代免疫.北京：清華大學(xué)出版社，2002, 262-265.5 Bauer HJung T,Tsikas D ，et al.Nitric oxide inhibits the select ion of Thelper1 and helper2 associated cytok ines in activated human T