常見疾病病因與治療方法——重癥肌無力

1、第二節(jié) 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）重癥肌無力的眼瞼下垂 輕度前額運(yùn)動過度及口周萎縮，長時(shí)間上凝視后的復(fù)視 概念：重癥肌無力是乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的及補(bǔ)體參與的一種神經(jīng)-肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病。 病變部位主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受（actylcholine receptor，AChR）。 臨床特征：部分或全身骨骼肌易于疲勞，呈波動性肌無力，常具有活動后加重、休息后減輕和晨輕暮重等特點(diǎn)。（四）流行病學(xué)MG發(fā)病率820/10萬，患病率50/10萬。估計(jì)我國應(yīng)有60萬MG病人，南方發(fā)病率較高。任何年齡組均可發(fā)病

2、，常見于2040歲，40歲前女性患病率為男性的23倍；中年以上發(fā)病者以男性居多，胸腺瘤多見于5060歲中老年患者；10歲以前發(fā)病者僅占10，家族性病例少見。病因及發(fā)病機(jī)制 Patrick和Lindstrom（1973）應(yīng)用從電鰻電器官提取純化的AChR作為抗原，與福氏完全佐劑免疫家兔而成功地制成了MG的動物模型，即實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力（EAMG），為MG的免疫學(xué)說提供了有力的證據(jù)。在EAMG模型Lewis大鼠血清中可測到AChR-Ab，并證明該抗體結(jié)合部位就在突觸后膜AChR。用免疫熒光法檢測EAMG的Lewis大鼠突觸后膜，發(fā)現(xiàn)AChR數(shù)目大量減少，證明MG的發(fā)病機(jī)制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的A

3、ChR-Ab，在補(bǔ)體參與下與AChR發(fā)生應(yīng)答。 80%90%MG患者外周血中可檢測到煙堿型AChRAb。在其他肌無力中不易檢出，因此對診斷本病有特征性意義。在許多AChR-Ab陰性的患者可發(fā)現(xiàn)抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體（MuSK），它參與AChR發(fā)育中的聚集，或在成熟的神經(jīng)肌肉接頭表達(dá)。MG患者中，胸腺幾乎都有異常，10%15%MG合并胸腺瘤，約70%有胸腺肥大，淋巴濾泡增生。正常的胸腺是T細(xì)胞成熟的場所，T細(xì)胞可介導(dǎo)免疫耐受以免發(fā)生自身免疫反應(yīng)，而AChR-Ab由B細(xì)胞在增生的胸腺中產(chǎn)生，在胸腺中已檢到AChR亞單位的mRNA，在正常和增生的胸腺中都能發(fā)現(xiàn)“肌樣細(xì)胞”（myoid cel

4、l），具有橫紋并載有AChR。 因此，推測在一些特定的遺傳素質(zhì)的個(gè)體中，由于病毒或其他非特異性因子感染胸腺后，導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞”表面的AChR構(gòu)型發(fā)生變化，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AchR-Ab。AChR的IgG抗體是由周圍淋巴器官、骨髓、胸腺的漿細(xì)胞產(chǎn)生。 由抗原特異性輔助T細(xì)胞（CD4+）激活，后者通過與AChR抗原肽序列（決定簇）結(jié)合而被激活。如把MG患者的胸腺移植給先天性免疫缺陷小鼠亦會產(chǎn)生AchR-Ab。胸腺激素在正常情況下促進(jìn)T細(xì)胞的分化，但長期過量合成可引起自身免疫反應(yīng)，可能發(fā)生MG； 另外，終極AchR抗原免疫原性的改變也是可能的誘發(fā)因素。MG患者常合并其他自身免疫性疾病如甲狀腺功

5、能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血和天皰瘡等，也提示MG是一種自身免疫病。MG患者HLA基因型（B8、DR3、DQBl）的頻率較高，提示其發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。胸腺瘤放療后鈣化囊性變病 理 約70%成人型MG的胸腺不退化，重量較正常人重，腺體有淋巴細(xì)胞增殖；MG的胸腺含有淋巴上皮細(xì)胞型的胸腺瘤。其淋巴細(xì)胞是T細(xì)胞，新生的成份是上皮細(xì)胞，良性胸腺瘤組織幾乎替代了正常的腺體；胸腺瘤好發(fā)于年齡較大的病人。約50%病例肌肉內(nèi)有淋巴細(xì)胞聚集，周圍有壞死灶，無周圍血管受累。無胸腺瘤的患者，有散在的肌纖維壞死伴炎性細(xì)胞浸潤。突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬，AChR密度減少。臨床表現(xiàn)（一

6、）首發(fā)癥狀（1）大多起病隱襲；（2）首發(fā)癥狀：多為非對稱性眼外肌麻痹，如眼瞼下垂、斜視和復(fù)視，重者眼球運(yùn)動明顯受限，甚至眼球固定；（3）瞳孔括約?。阂话悴皇芾郏赐讓夥瓷湔?；（4）雙側(cè)眼癥狀：多不對稱，10歲以下小兒眼肌受損更常見。眼瞼下垂 （二）臨床特征： 1）受累肌肉：呈病態(tài)疲勞，連續(xù)收縮后發(fā)生嚴(yán)重?zé)o力甚至癱瘓，經(jīng)短期休息后又可好轉(zhuǎn)；癥狀多于下午或傍晚勞累后加重，早晨和休息后減輕，呈較規(guī)律的晨輕暮重波動性變化。 受累肌肉局限于某一組，90以上的病例眼外肌麻痹；面肌受累，表現(xiàn)面肌皺紋減少，表情動作困難，閉眼和示齒無力；咀嚼肌受累使連續(xù)咀嚼困難，進(jìn)食經(jīng)常中斷，延髓肌受累導(dǎo)致構(gòu)音障礙、飲水

7、反嗆、吞咽困難、聲音嘶啞或帶鼻音，頸肌受損時(shí)抬頭困難；2、肢體無力：很少單獨(dú)出現(xiàn)，上肢重于下肢，近端重于遠(yuǎn)端；3、呼吸肌、膈肌受累：咳嗽無力、呼吸困難，重癥可因呼吸麻痹或繼發(fā)吸入性肺炎導(dǎo)致死亡；4、心?。号伎墒芾垡鹜蝗凰劳?；5、平滑肌和膀胱括約?。壕皇芾?；6、感染、妊娠、分娩和月經(jīng)前常導(dǎo)致病情惡化，精神創(chuàng)傷、過度疲勞等可為誘因；7、奎寧、奎寧丁、普魯卡因酰胺、青酶胺、心得安、苯妥英、鋰、四環(huán)素及氨基糖甙類抗生素可使癥狀加劇，應(yīng)避免使用。（三）典型臨床特點(diǎn)肌無力呈斑片狀分布，程度隨活動而變化，不能證明符合某一神經(jīng)或神經(jīng)根支配區(qū)，提示為神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙。（四）臨床檢查證實(shí)受累肌肉無力和易疲勞，

8、肌無力不符合任何單一神經(jīng)、神經(jīng)根或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的分布。如持續(xù)向上凝視2分鐘上眼瞼下垂加重，短暫休息后肌力又可改善。進(jìn)展型病例受累肌可輕度肌萎縮，感覺正常，通常無反射改變。（五）危象急驟發(fā)生延髓支配肌肉和呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力，以致不能維持換氣功能即為危象。需及時(shí)搶救，危象是MG死亡的常見原因。肺部感染或手術(shù)（如胸腺切除術(shù)）可誘發(fā)危象，情緒波動和系統(tǒng)性疾病可加重癥狀。五、臨床分型型：眼肌型（15%20%），僅眼肌受累。A型：輕度全身型（30%），進(jìn)展緩慢，無危象，可合并眼肌受累，對藥物敏感。B型：中度全身型（25%），骨骼肌和延髓部肌肉嚴(yán)重受累，但無危象，藥物敏感性欠佳。 1.Osserman分型

9、型重癥急進(jìn)型（15%），癥狀危重，進(jìn)展迅速，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá)高峰，有呼吸危象，藥效差，胸腺瘤高發(fā)，常需做氣管切開或借助呼吸機(jī)輔助呼吸。死亡率高。型：遲發(fā)重癥型（10%），癥狀同型，從I類發(fā)展為A ,B型，經(jīng)2年以上進(jìn)展期發(fā)展而來。（二）根據(jù)MG的發(fā)病年齡、性別、伴發(fā)胸腺瘤、AChR-Ab陽性、HLA相關(guān)性及治療反應(yīng)等綜合評定，可將MG分為兩個(gè)亞型：1、具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3抗原的MG病人，多為女性，2030歲起病，合并胸腺增生，AChR-Ab檢出率較低，早期胸腺摘除效果好；2、具有HTA-A2、A3的MG病人，多為男性，4050歲發(fā)病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab檢出率較高

10、，皮質(zhì)類固醇激素療效好。 （1）青少年型和成人型 （2）新生兒MG （3）先天性MG （4）藥源性MG3、MG的其他分型（1）青少年型和成人型 常見于2040歲。 85%90%全身型MG可發(fā)現(xiàn)AChR-Ab，單純眼肌型發(fā)現(xiàn)率為50%60%。 抗體陰性患者多于青春期前出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)及免疫治療反應(yīng)與陽性相同。（2）新生兒MG 約12%MG母親的新生兒有吸吮困難、哭聲無力、肢體癱瘓，特別是呼吸功能不全的典型癥狀。生后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀，持續(xù)數(shù)日至數(shù)周，癥狀逐步改善，直至完全消失。母親、患兒都能發(fā)硯AChR-Ab，癥狀隨抗體滴度降低而消失。血漿置換可用于34治療嚴(yán)重呼吸功能不全患兒，呼吸機(jī)和營養(yǎng)

11、也是治療關(guān)鍵。（3）先天性MG少見，癥狀嚴(yán)重，有家族史。新生兒期通常無癥狀，嬰兒期眼肌麻痹和肢體無力。AChR基因突變所致的離子通道病有慢通道綜合征和快通道綜合征，前者奎尼丁有效；后者對ACh反應(yīng)減弱，抗膽堿酯酶藥物可能有效。4、藥源性MG：發(fā)生在用青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃浴㈩愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和硬皮病的患者。臨床癥狀和AChR-Ab滴度與成人型MG相似，停藥后癥狀消失。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 1、血、尿和腦脊液常規(guī)檢查均正常。 2、胸部CT可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，常見于年齡大于40歲患者。 3、電生理檢查：特征性異常，神經(jīng)肌肉傳遞障礙，3Hz或5Hz重復(fù)電刺激時(shí)，約90%全身型MG出現(xiàn)衰減反應(yīng)，眼肌型陽性率低，正常不能排

12、除診斷；單纖維肌電圖顯示顫抖（jitter）增寬或阻滯。4、85%90%全身型、5060單純眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高，一般無假陰性。一些眼肌型、胸腺瘤切除后緩解期患者，甚至有嚴(yán)重癥狀者可能測不出抗體，抗體滴度與臨床癥狀不一致，臨床完全緩解的患者其抗體滴度可能很高。肌纖蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌動蛋白）抗體可見于85%胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤最早表現(xiàn)。診 斷根據(jù)侵犯骨酪肌、癥狀波動性及晨輕暮重的特點(diǎn)、服用抗膽堿酯酶藥物有效等診斷。下述檢查有助于確診。1、疲勞試驗(yàn)（Jolly試驗(yàn)）：受累肌肉重復(fù)活動后肌無力明顯加重。2、高滴度AChR-Ab支持MG的診斷，但正常滴度不能排除診斷。其

13、特異性可達(dá)99%以上，敏感性為88%。（3）神經(jīng)重復(fù)頻率刺激檢查：常規(guī)檢查分別用低頻（23Hz和5Hz）和高頻（10Hz以上）重復(fù)刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)或面神經(jīng)，如出現(xiàn)動作電位波幅遞減10%以上為陽性。約80%MG患者于低頻刺激時(shí)出現(xiàn)陽性反應(yīng)。應(yīng)在停用新斯的明24小時(shí)后檢查，否則可出現(xiàn)假陰性。（4）抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)： 新斯的明（Neostigmie）試驗(yàn)：新斯的明12mg肌注，20分鐘后肌力改善為陽性，可持續(xù)2小時(shí)，因其所需時(shí)間較長，主要對肢體、呼吸肌的評估；可同時(shí)肌注阿托品0.4mg以對抗新斯的明的毒蕈堿樣反應(yīng)；如流涎增多、腹瀉和惡心等； 騰喜龍（騰喜龍（TensilonTensilon）試驗(yàn)

14、：）試驗(yàn)：騰喜龍騰喜龍10mg10mg用注射用水用注射用水稀稀釋至釋至1ml1ml，起始量起始量2mg2mg靜注，以后靜注，以后1515秒加秒加3mg3mg，另另1515秒加秒加5mg5mg至總量至總量10mg10mg。3030秒內(nèi)秒內(nèi)觀察肌力的改善，并持續(xù)數(shù)分鐘，觀察肌力的改善，并持續(xù)數(shù)分鐘，癥狀迅速緩解為陽性。由于見效癥狀迅速緩解為陽性。由于見效快，該藥主要用于眼肌和其他頭快，該藥主要用于眼肌和其他頭部肌肉的評估。部肌肉的評估。鑒別診斷 1.伴有口咽、肢體肌無力的疾病，如進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、肌萎縮側(cè)索硬化、神經(jīng)癥或甲亢引起的肌無力；其他原因引起的眼肌麻痹；眼肌痙攣偶見伴有輕度眼肌無力，但其眼

15、瞼閉合弱涉及上、下瞼。 2、 Lambert-Eaton(肌無力綜合征)與MG的鑒別要點(diǎn)Lambert-EatonMG性 別男性多見女性多見病變性質(zhì)及部位自身免疫病，累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道自身免疫病，突觸后膜AChR病變導(dǎo)致NMJ傳導(dǎo)障礙伴發(fā)疾病2/3伴發(fā)癌癥，以肺癌常見其他自身免疫疾病患肌分布四肢肌無力為主，下肢癥狀重，顱神經(jīng)支配肌受累輕或無多有眼外肌，顱神經(jīng)支配肌受累，全身性骨骼肌波動性肌無力，活動后加重、休息后減輕，晨輕暮重疲勞試驗(yàn)疲勞試驗(yàn)休息后肌力減退，休息后肌力減退，短暫用力后增強(qiáng)，短暫用力后增強(qiáng)，持續(xù)收縮后又呈病持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞態(tài)疲勞（）休息后癥（）休息后癥狀減輕

16、狀減輕TensilonTensilon試驗(yàn)試驗(yàn)可（），但不明可（），但不明顯顯（）（）電刺激試電刺激試驗(yàn)驗(yàn)低頻使波幅降低，低頻使波幅降低，高頻使波幅增高高頻使波幅增高波幅均降低，低波幅均降低，低頻更明顯頻更明顯血清血清AChR-AChR-AbAb水平水平不增高不增高增高增高3.肉毒桿菌中毒、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、蛇咬傷所引起的神經(jīng)-肌肉傳遞障礙，用新斯的明或騰喜龍后臨床綜合癥狀也會改善。這些疾病都有明確的病史，如肉毒桿菌中毒有流行病史，其毒素作用在突觸前膜，影響NMJ傳遞功能，出現(xiàn)骨骼肌癱瘓；應(yīng)及時(shí)給予鹽酸胍治療，靜注葡萄糖和生理鹽水榕江發(fā)生罕見肉毒桿菌食物中毒事件,5人中毒2人死亡衛(wèi)生部空運(yùn)救命血

17、清.(2006年1月28日下午5時(shí))造成5人中毒，其中2人死亡。在患者病前食物鏈水豆豉中培養(yǎng)出肉毒桿菌。 1、抗膽堿酯酶藥物改善癥狀，但不能影響基礎(chǔ)疾病的病程。常用新斯的明、溴吡斯的明、安貝氯胺（酶抑寧）。溴吡斯的明（pyridostigmine bromide）最常用，副作用較小，成人起始量60mg口服，4次/d?？筛鶕?jù)臨床表現(xiàn)增加劑量，若病人有飲食困難可在飯前30分鐘服藥，如病人晨起行走困難，可在起床前服長效溴吡斯的明180mg。 其毒蕈堿樣副作用表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增多、流淚、瞳孔縮小和出汗等，預(yù)先給予阿托品0.4mg可緩解其毒蕈堿癥狀。該藥療效雖好，但有局限

18、性。如眼肌型用藥后眼瞼下垂可改善，但復(fù)視常存在；全身型MG癥狀可明顯改善，但難以消除。少數(shù)患者仍可用新斯的明12mg，肌肉注射。2、病因治療1、皮質(zhì)類固醇類2、免疫抑制劑3、血漿置換4、免疫球蛋白5、切除胸腺1、皮質(zhì)類固醇類適于抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差并已行胸腺切除的患者。用藥早期肌無力可加劇，最初用藥時(shí)應(yīng)住院治療，用藥劑量及療程應(yīng)根據(jù)具體情況作個(gè)體化處理，目前治療方法有： 劑量遞減隔日療法 隔日口服潑尼松6080mg/d開始。癥狀多在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)改善，常于數(shù)月后療效達(dá)到高峰，此時(shí)逐漸減少劑量，直至隔日服515mg/d的維持量，維持量的選擇標(biāo)準(zhǔn)是不引起癥狀惡化的最少劑量；（2）大劑量沖擊療法大劑量

19、隔日療法不能緩解或反復(fù)發(fā)生危象的病例可試用。甲基潑尼松龍1g/d，連用35d。一個(gè)療程常不能取得滿意效果.隔2周再重復(fù)一個(gè)療程，可治療23個(gè)療程。用藥劑量、間隔時(shí)間及療程次數(shù)等均應(yīng)根據(jù)病人的具體情況作個(gè)體化處理。應(yīng)注意皮質(zhì)類固醇副作用如Cushing綜合征、高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松和戒斷綜合征等。（2）免疫抑制劑激素治療半年內(nèi)無改善，應(yīng)考慮選用免疫抑制劑。（1）硫唑嘌呤（azathioprine）成人初始劑量13mg/（kgd），維持量3mg/（kgd）。嚴(yán)重的或進(jìn)展型病例盡管做了胸腺切除術(shù)，并用抗膽堿酯酶藥癥狀改善不明顯者試用；小劑量皮質(zhì)類固醇未見持續(xù)療效的患者可用硫唑嘌呤替

20、代大劑量皮質(zhì)類固醇；或用環(huán)磷酰胺，與食物一起服用以防惡心。注意其骨髓抑制及易感染，定期檢查血象和肝、腎功能，白細(xì)胞低于3109/L即停用； （2）驍悉（mycophenolate mofetil）：選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增生，1g口服，2次/d；可改善MG病情或減少類固醇用量，但通常遲至數(shù)月后起效；副作用輕微，如腹瀉、惡心、腹痛、發(fā)熱、白細(xì)胞減少和水腫等。（3）血漿置換 常用于胸腺切除的術(shù)前處理，以避免或改善術(shù)后呼吸危象。也用于其他類型的危象，使絕大多數(shù)患者癥狀有程度不等改善，療效可持續(xù)數(shù)日或數(shù)月。該法安全，但費(fèi)用昂貴。（4）免疫球蛋白 0.4g/（kgd）靜脈滴注，連用5日療法，用于各種類

21、型危象。副作用有頭痛、感冒樣癥狀，12天內(nèi)癥狀可緩解。該法較血漿置換簡單易行。兩種療法在病情加重時(shí)都可使用。（5）胸腺切除 全身型MG多適于做胸腺切除，約80%無胸腺瘤的患者術(shù)后癥狀也可消失或緩解，癥狀嚴(yán)重患者一般不宜手術(shù)治療。可增加死亡率。兒童或年齡大于65歲患者手術(shù)指征應(yīng)個(gè)體化。盡管此手術(shù)較安全，但仍要慎重；眼肌型除非有胸腺瘤一般不適合手術(shù)，但有復(fù)視的眼肌型可考慮胸腺切除。胸腺切除術(shù)的療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)，故該療法并非應(yīng)急治療。6、避免應(yīng)用影響神經(jīng)肌肉傳遞功能的藥物，如氨基糖甙類抗生素等。3、危象的處理1、肌無力危象（myasthenic crisis）最常見。約1%MG患者出現(xiàn)，常因

22、抗膽堿酯酶藥量不足引起，注射騰喜龍后癥狀減輕可證實(shí)。有構(gòu)音障輯、吞咽困難和呼吸肌無力的患者有可能出現(xiàn)肌無力危象，危象常發(fā)生在肺部感染或大手術(shù)（包括胸腺切除術(shù)）后的患者。 氣管插管和正壓呼吸開始后應(yīng)停用膽堿能藥物，避免刺激呼吸道分泌物增加，維持呼吸功能、預(yù)防及控制感染直到患者從危象中自然康復(fù)，無呼吸道并發(fā)癥者不需用輔助呼吸。 （2）膽堿能危象 抗膽堿酯酶藥過量所致?；颊呒o力加重。出現(xiàn)肌束震顫及毒蕈堿樣反應(yīng)。靜注騰喜龍2mg如癥狀加重則立即停用抗膽堿酯酶藥物。待藥物排出后應(yīng)重新調(diào)整劑量，或改用其他療法。（3）反拗危象 抗膽堿酯酶藥不敏感所致。騰喜龍?jiān)囼?yàn)無反應(yīng)。應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥物而用輸液維持?？筛挠闷渌煼?。 (4)在危象的處理過程中,保證氣管切開護(hù)理的無菌操作、霧化吸人、及時(shí)吸痰，保持呼吸道通暢，防止肺不張、肺部感染等并發(fā)癥是搶救成功的關(guān)鍵。一旦發(fā)生危象，出現(xiàn)呼吸肌麻痹，應(yīng)立即氣管切開，用人工呼吸器輔助呼吸。在危象的處理過程中應(yīng)保證氣管切開護(hù)理的無菌操作、霧化吸入、及時(shí)吸痰，保持呼吸道通暢，防止肺不張、肺部感染等并發(fā)癥是搶救成功的關(guān)鍵。九、預(yù)后大多數(shù)MG患者應(yīng)用藥物治療可以有效地處理。此病常死于呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥如吸入性肺炎等。霧化吸人 概念：重癥肌無力是乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的及補(bǔ)體參與的一種神經(jīng)-肌肉接頭（NMJ）處傳