第十三章 抗結(jié)核藥、抗真菌藥、抗病毒藥

1、第十三章 第三節(jié)抗結(jié)核藥、 第四節(jié)抗真菌藥、 第五節(jié)抗病毒藥誰(shuí)是結(jié)核病人？誰(shuí)是結(jié)核病人？林徽因林徽因肖邦肖邦費(fèi)雯麗費(fèi)雯麗李叔同李叔同濟(jì)慈濟(jì)慈魯迅魯迅 結(jié)核病癥狀抗結(jié)核病藥：結(jié)核病治療進(jìn)展結(jié)核病治療進(jìn)展20世紀(jì)世紀(jì)30年代前：年代前：治療結(jié)核病主要采取休息、增加營(yíng)養(yǎng)提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生營(yíng)養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結(jié)核桿菌藥，其治療受到了根本性的限制，治愈率僅25%，死亡率位居所有疾病之首。3050年代：年代：以上述營(yíng)養(yǎng)療法為基礎(chǔ)，用物理方法壓縮肺組織促進(jìn)病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)，化學(xué)療法逐漸成為治療結(jié)核病的

2、主要手段，并且取得了前所未有的療效。治愈率曾達(dá)90%，甚至100%。但近年來(lái)，由于多藥耐藥性結(jié)核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類健康的嚴(yán)重傳染病。抗藥分類抗藥分類：結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染病。根據(jù)臨床應(yīng)用及作用特點(diǎn)可分為兩類：一線藥：一線藥：異煙肼異煙肼 利福平利福平 鏈霉素鏈霉素 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 乙胺丁醇乙胺丁醇二線藥：二線藥：氨硫脲 卷曲霉素 對(duì)氨水楊酸 乙硫異煙胺 卡那霉素前者療效較高、不良反應(yīng)較少；后者毒性較大、療效較差，主要與其他抗結(jié)核病藥配伍，用于對(duì)一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或不能使用一線藥的患者。近年來(lái)，又開發(fā)研制出

3、一些療效好、毒副作用相對(duì)較輕的抗藥，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。1、異煙肼(INH, 雷米封）抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制抑制分枝桿菌細(xì)胞壁分枝菌酸合成，減弱結(jié)核桿菌的耐酸能力；抑制結(jié)核分枝桿菌膜磷脂的合成，改變膜通透性有殺菌和抑菌作用易產(chǎn)生耐藥性，強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥易產(chǎn)生耐藥性，強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥增強(qiáng)療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 高效、價(jià)廉 口服吸收好 分子量小，穿透力強(qiáng) 大部分經(jīng)乙?；x，存在快、慢乙酰化代謝型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度 為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用臨床應(yīng)用 各種類型的結(jié)核病各種類型的結(jié)核病首選藥首選藥單用單用早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥 聯(lián)

4、用聯(lián)用其他類型的結(jié)核病其他類型的結(jié)核病不良反應(yīng)與防治長(zhǎng)期應(yīng)用有 外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 INH致Vit B6 缺乏 GABA CNS興奮癥狀 慢乙酰化多見，用Vit B6 少量預(yù)防 肝損害肝損害 乙?；a(chǎn)物單乙酰異煙肼（肝毒物）快乙?；嘁?，定期復(fù)查肝功能2、利福平抗菌譜抗菌譜：廣譜 分枝桿菌、多數(shù)G+、G-菌、病毒、衣原體，為抑菌和殺菌藥作用機(jī)制：作用機(jī)制：抑制依賴DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。耐藥性：耐藥性：RNA多聚酶亞單位（靶位）突變體內(nèi)過(guò)程 口服吸收快、完全，食物或PAS同服可減少吸（同服需間隔812小時(shí)） 穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣 經(jīng)乙?；?/p>

5、謝，與INH有協(xié)同作用 肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速避孕藥等代謝 主要從膽汁排泄 分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色臨床應(yīng)用各種類型結(jié)核病各種類型結(jié)核病 聯(lián)用聯(lián)用 麻風(fēng)病麻風(fēng)病 耐藥金葡菌等敏感菌引起感染腦膜炎球菌及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎膽道感染眼藥水治療砂眼、結(jié)膜炎等不良反應(yīng) 胃腸刺激反應(yīng) 較常見 肝損害肝損害 少數(shù)人出現(xiàn)，用藥期間要定期檢查肝功能 與異煙肼合用時(shí)發(fā)生率增加 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)致畸胎作用 孕期禁用其代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚恐恐乙胺丁醇(ethambutal)抗

6、菌機(jī)制 對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。 與二價(jià)金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA合成耐 藥 性 不易產(chǎn)生耐藥性 主要與異煙肼、利福平合用主要與異煙肼、利福平合用不良反應(yīng) 較少 長(zhǎng)期球后視神經(jīng)炎視神經(jīng)炎，與劑量有關(guān)每日15mg/kg,發(fā)生率低 定期作眼科檢查鏈霉素(streptomycin)特點(diǎn)： 發(fā)現(xiàn)最早 穿透力弱（腦脊液和細(xì)胞內(nèi)濃度低） 易產(chǎn)生耐藥性 耳毒性 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期結(jié)核病急性期。對(duì)早期浸潤(rùn)性肺結(jié)核療效較好吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)特點(diǎn)： 口服吸收迅速 酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死結(jié)核桿菌 易產(chǎn)生耐藥性 長(zhǎng)期大量應(yīng)用有肝毒性，聯(lián)合用藥參與短程療

7、法，不良反應(yīng)明顯減少用 藥 原 則早期用藥早期用藥 多滲出性反應(yīng) 結(jié)核菌代謝旺盛聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 提高療效、降低毒性、延緩耐藥性一般：二聯(lián)二聯(lián) 異煙肼異煙肼 + 利福平利福平（肝毒性）嚴(yán)重：三聯(lián)三聯(lián) 異煙肼異煙肼 + 鏈霉素鏈霉素 + 吡嗪酰胺吡嗪酰胺堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥以往主張治療階段 3 - 6月 強(qiáng)效藥聯(lián)合 控制癥狀鞏固階段 1 - 1.5年 聯(lián)用或單用 延緩復(fù)發(fā) 現(xiàn)在主張短程療法（強(qiáng)化療法）6月 如 2HRZ/4HR方案 治愈率高、復(fù)發(fā)率低、耐藥性少、安全性高全程督導(dǎo) 此督導(dǎo)治療原則為WHO所提出，是目前控制結(jié)核病的首要策略，全程治療期間，即患者的病情診斷、用藥、復(fù)查等均應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)

8、行，以確保治療規(guī)范 第四節(jié)第四節(jié) 抗真菌藥抗真菌藥真菌分類與藥物各種癬菌各種癬菌新型隱球菌新型隱球菌白色念珠菌白色念珠菌 灰黃霉素灰黃霉素制霉菌素制霉菌素特比萘芬特比萘芬咪咪 康康 唑唑兩性霉素兩性霉素咪咪 唑唑 類類三三 唑唑 類類淺部真菌病淺部真菌病頭頭 癬癬體體 癬癬指甲癬指甲癬深部真菌病深部真菌病腦膜炎腦膜炎肺肺 炎炎心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎 作用機(jī)制作用機(jī)制 滲入皮膚角質(zhì)層與角蛋白結(jié)合，干滲入皮膚角質(zhì)層與角蛋白結(jié)合，干 擾真菌核酸合成，阻止癬菌繼續(xù)侵?jǐn)_真菌核酸合成，阻止癬菌繼續(xù)侵 入，對(duì)各類癬菌有抑制作用入，對(duì)各類癬菌有抑制作用給藥途徑給藥途徑 口服有效，外用無(wú)效口服有效，外用無(wú)效不良反應(yīng)不

9、良反應(yīng) 多、輕，與青霉素部分交叉過(guò)敏多、輕，與青霉素部分交叉過(guò)敏 為肝藥酶誘導(dǎo)劑，減弱香豆素作用為肝藥酶誘導(dǎo)劑，減弱香豆素作用 藥理作用藥理作用 多烯類，對(duì)深部真菌有強(qiáng)大抑制作用多烯類，對(duì)深部真菌有強(qiáng)大抑制作用 首選治療深部真菌感染首選治療深部真菌感染作用機(jī)制作用機(jī)制 選擇性與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，選擇性與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合， 使通透性增加而死亡。高濃度殺菌。使通透性增加而死亡。高濃度殺菌。 對(duì)細(xì)菌無(wú)效，對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性。對(duì)細(xì)菌無(wú)效，對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 口服用于腸道真菌感染口服用于腸道真菌感染 注射用于全身真菌感染注射用于全身真菌感染不良反應(yīng)不良反應(yīng) 毒性較大毒性較大 急

10、性毒性反應(yīng)急性毒性反應(yīng) 腎損害腎損害 血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性反應(yīng) 心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)防治措施防治措施 先給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時(shí)給皮質(zhì)激素先給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時(shí)給皮質(zhì)激素 補(bǔ)鉀補(bǔ)鉀 定期監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀、心電圖定期監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀、心電圖 肝腎功能不良者慎用肝腎功能不良者慎用新劑型新劑型 兩性霉素兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體脂質(zhì)復(fù)合體 兩性霉素兩性霉素B脂質(zhì)分散體脂質(zhì)分散體 兩性霉素兩性霉素B脂質(zhì)體脂質(zhì)體作用機(jī)制作用機(jī)制多烯類，作用及機(jī)制同兩性霉素多烯類，作用及機(jī)制同兩性霉素B對(duì)各類真菌均有抑制作用對(duì)各類真菌

11、均有抑制作用對(duì)陰道滴蟲有抑制作用對(duì)陰道滴蟲有抑制作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)毒性較兩性霉素毒性較兩性霉素B更大，不能注射。更大，不能注射。臨床用途臨床用途 口服或局部給藥口服或局部給藥口服用于胃腸真菌病口服用于胃腸真菌病局部用于皮膚、口腔、陰道真菌病及局部用于皮膚、口腔、陰道真菌病及陰道霉菌病陰道霉菌病唑類藥物包括咪唑類和三唑類唑類藥物包括咪唑類和三唑類 咪唑類咪唑類(imdazole) 克霉唑克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑咪康唑 (miconazole) 酮康唑酮康唑 (ketoconazole) 三唑類三唑類(triazole) 氟康唑氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑伊曲

12、康唑(itraconazole)唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥均為人工合成廣譜抗真菌藥，對(duì)淺部真菌和對(duì)淺部真菌和深部真菌感染均有效深部真菌感染均有效前者如克霉唑、酮康唑等，主要作為局部用藥；后者如氟康唑、伊曲康唑等，均可口服給藥治療全身真菌感染?？咕鷻C(jī)制：抗菌機(jī)制：是通過(guò)抑制真菌依賴細(xì)胞色素P450的14-去甲基酶而抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，造成真菌死亡。作用機(jī)制作用機(jī)制選擇性抑制真菌膜的角鯊烯環(huán)化酶，選擇性抑制真菌膜的角鯊烯環(huán)化酶，抑制麥角固醇合成抑制麥角固醇合成癬菌癬菌殺菌作用殺菌作用 念珠菌念珠菌抑菌抑菌臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用主要用于淺部真菌病主要用

13、于淺部真菌病作用機(jī)制作用機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぃ种菩剀账岷铣擅皋D(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，抑制胸苷酸合成酶干擾干擾DNA合成。合成。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用與兩性霉素與兩性霉素B 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 治療深部真菌感染治療深部真菌感染 有骨髓抑制作用有骨髓抑制作用第五節(jié) 抗病毒藥抗病毒藥抗病毒藥病毒是一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的微生物，不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要由DNA或RNA組成核心，外包以蛋白質(zhì)外殼，需寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖。病毒繁殖：吸附穿入和脫殼生物合成吸附穿入和脫殼生物合成與組裝成熟與釋放與組裝成熟與釋放藥物通過(guò)干擾病毒吸附，阻止病毒穿入和脫殼，阻礙病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，抑制病毒釋放或增強(qiáng)宿主抗病毒能力而發(fā)揮

14、作用。阿昔洛韋阿昔洛韋為人工合成的嘌呤核苷類廣譜抗皰疹病毒藥。作用：作用：抑制DNA多聚酶，阻止病毒DNA合成幾乎不影響正常細(xì)胞。對(duì)皰疹病毒作用強(qiáng)，對(duì)單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒的選擇性高；對(duì)EB病毒和乙型肝炎病毒也有一定作用；對(duì)牛痘病毒和RNA病毒無(wú)效。臨床應(yīng)用：?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥镜氖走x藥臨床應(yīng)用：?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥镜氖走x藥局部應(yīng)用治療角膜炎、帶狀皰疹、皮膚粘膜感染；口服或靜脈給藥用于生殖器皰疹、皰疹病毒性腦炎、乙型肝炎不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：皮疹、惡心、厭食等。靜脈給藥可出現(xiàn)靜脈炎。孕婦禁用。碘苷碘苷屬于碘化胸腺嘧啶衍生物，作用：競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用：競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA合成酶合成酶抑制DNA病毒生長(zhǎng)。對(duì)

15、RNA病毒無(wú)效。對(duì)單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒有較強(qiáng)抑制作用，由于同時(shí)作用于宿主細(xì)胞的DNA，故全身用藥毒性大，臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：僅限于短期局部用藥，治療急性單純皰疹病毒性角膜炎、結(jié)膜炎。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：可引起脫發(fā)和骨髓抑制，且有致畸和致癌的可能，有眼部痛癢等局部刺激癥狀。利巴韋林利巴韋林作用：作用：為廣譜抗病毒藥，敏感的DNA病毒有腺病毒、皰疹病毒、痘病毒等；敏感的RNA病毒有呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、麻疹病毒、鼻病毒、流行性出血熱病毒等。對(duì)肝炎病毒也有抑制作用。應(yīng)用：應(yīng)用：主要用于甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒肺炎及支氣管炎、小兒腺病毒肺炎、麻疹、帶狀皰疹、單純皰疹

16、病毒角膜炎、流行性出血熱及甲型、丙型肝炎。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：口服有消化道反應(yīng)，大劑量應(yīng)用損害心臟。孕婦禁用。齊多夫定齊多夫定作用：作用：以假底物形式競(jìng)爭(zhēng)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，進(jìn)而抑制HIV復(fù)制，產(chǎn)生抗病毒作用。臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：為目前臨床治療愛滋病的首選藥臨床治療愛滋病的首選藥，口服或靜脈給藥，可減輕愛滋病及愛滋病相關(guān)綜合征。愛滋病的治療推薦聯(lián)合用藥療法，又稱雞尾酒用藥療法，一般至少選擇3個(gè)以上抗愛滋病藥物合用，既可提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，又可減輕藥物的毒性反應(yīng)。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：喉痛、頭痛、發(fā)熱、無(wú)力、惡心等為多見，部分患者可見骨髓抑制，發(fā)生率與劑量和療程有關(guān)。拉米夫定拉米夫定作用：作用：是胞嘧啶核苷的類似物，其抗病毒機(jī)制是在宿主細(xì)胞內(nèi)經(jīng)磷酸化激活后，抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，進(jìn)而抑制病毒的DNA鏈延長(zhǎng)。應(yīng)用：應(yīng)用：?jiǎn)斡靡桩a(chǎn)生抗藥性，主要與齊多夫主要與齊多夫定合用治療艾滋病。定合用治療艾滋病。對(duì)HIV包括對(duì)齊多夫定耐藥的HIV及乙肝病毒乙肝病毒（HBV）均有抗病毒活性。聚肌胞聚肌胞作用：作用：為干擾素誘導(dǎo)劑，在體內(nèi)能誘生干擾素而發(fā)揮廣譜抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用。應(yīng)用：應(yīng)用：局部外