臨床藥理試驗(yàn)規(guī)范及實(shí)施(博士生上課

1、1藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn) 曾曾 繁繁 典典華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 2003. 11. 14藥品臨床試驗(yàn)的意義藥品臨床試驗(yàn)的意義 研制新藥應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理部門或研制新藥應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試報(bào)送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)批準(zhǔn)后方可驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。完成臨床試驗(yàn)并通過生產(chǎn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。完成臨床試驗(yàn)并通過生產(chǎn)審批的新藥，由國家藥品監(jiān)督管理部門批審批的新藥，由國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)發(fā)給新藥證書。生產(chǎn)

2、新藥，則需經(jīng)國家準(zhǔn)發(fā)給新藥證書。生產(chǎn)新藥，則需經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給批準(zhǔn)文號。藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給批準(zhǔn)文號。 中華人民共和國藥品管理法（中華人民共和國藥品管理法（20012001年）年）2藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗(yàn)分期藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗(yàn)分期類類 型：型： 藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn) 藥物生物等效性試驗(yàn)藥物生物等效性試驗(yàn)3臨床試驗(yàn)分期：臨床試驗(yàn)分期： I 期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)。期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)。 人體耐受性試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)研究。人體耐受性試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)研究。 II期：隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。期：隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。 有效性、安全性的初步

3、評價(jià)。有效性、安全性的初步評價(jià)。藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗(yàn)分期（續(xù)）藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗(yàn)分期（續(xù)）4 III期：擴(kuò)大的對照性多中心臨床試驗(yàn)。期：擴(kuò)大的對照性多中心臨床試驗(yàn)。 進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用 和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)驗(yàn)關(guān)系最終為藥物和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)驗(yàn)關(guān)系最終為藥物 注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 IV期：新藥上市后的應(yīng)用研究。在廣泛使用條件下期：新藥上市后的應(yīng)用研究。在廣泛使用條件下 考察療效和不良反應(yīng)；評價(jià)在普通或者特殊考察療效和不良反應(yīng)；評價(jià)在普通或者特殊 人群中使用的利

4、益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑 量等。量等。 I I期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（1 1）n 主要受試對象：健康志愿者主要受試對象：健康志愿者（Health volunteer ) 為主。為主。 特殊藥物（如抗癌藥、依賴性鎮(zhèn)痛藥）可選輕癥患者。特殊藥物（如抗癌藥、依賴性鎮(zhèn)痛藥）可選輕癥患者。l 設(shè)計(jì)要點(diǎn)： 最小起始量：最小起始量： 最大試驗(yàn)量：最大試驗(yàn)量： 分組逐級試驗(yàn)（劑量分組逐級試驗(yàn)（劑量效應(yīng)相關(guān)性）。效應(yīng)相關(guān)性）。5 人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)（Tolerability study）I I期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（2 2）人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)最小起始量：

5、最小起始量：慎重選定，保障安全。慎重選定，保障安全。 同類型藥物臨床治療量的同類型藥物臨床治療量的1/10； 敏感動(dòng)物敏感動(dòng)物L(fēng)D50的的1/600或最小有效量的或最小有效量的1/60； 大動(dòng)物（犬）最大耐受量的大動(dòng)物（犬）最大耐受量的1/51/3。 最大試驗(yàn)量：最大試驗(yàn)量： 參考同類型藥物臨床應(yīng)用單次最大劑量參考同類型藥物臨床應(yīng)用單次最大劑量6n 劑量設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì)I I期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（3 3）人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn) l 劑量遞增劑量遞增分組逐級試驗(yàn)分組逐級試驗(yàn) 設(shè)組：設(shè)組：35 組距：組距：依藥物藥理活性而定。依藥物藥理活性而定。 毒性較大者組距應(yīng)小。毒性較大者組距應(yīng)小。 高劑

6、量區(qū)組距宜小。高劑量區(qū)組距宜小。 方法：方法：等量遞增、等倍遞增或混合遞增。等量遞增、等倍遞增或混合遞增。7I I期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（3 3）人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)8給藥前給藥前試驗(yàn)當(dāng)天試驗(yàn)當(dāng)天停藥第停藥第1 1天天給藥次數(shù)給藥次數(shù)給藥給藥1 1 癥狀癥狀 臨床體驗(yàn)臨床體驗(yàn) 心電圖檢查心電圖檢查 血液學(xué)檢查血液學(xué)檢查 尿液分析尿液分析 血生化檢查血生化檢查 單次給藥耐受性試驗(yàn)流程表 連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)流程表9 給藥前給藥前項(xiàng)項(xiàng) 目目 連續(xù)給藥試驗(yàn)期（天）連續(xù)給藥試驗(yàn)期（天） 停藥第停藥第1 1天天 1 2 3 4 5 6 7 給藥次數(shù)給藥次數(shù)1234567891011121314給藥

7、給藥 癥狀癥狀臨床體驗(yàn)臨床體驗(yàn) 血液學(xué)檢查血液學(xué)檢查 尿液分析尿液分析 血生化檢查血生化檢查 6 am 6 pmI I期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（4 4）人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（5） 人體初步藥代動(dòng)力學(xué)研究人體初步藥代動(dòng)力學(xué)研究主要受試對象：主要受試對象：健康志愿者為主健康志愿者為主方方 法：法：監(jiān)測受試者用藥后血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化監(jiān)測受試者用藥后血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化.參參 數(shù)：數(shù)： 峰濃度（峰濃度（Cmax） 峰時(shí)間（峰時(shí)間（Tmax）、）、 半衰期（半衰期（t1/2） 分布容積（分布容積（Vd） 消除速率常數(shù)（消除速率常數(shù)（Ke) 消除率（消除率（CL） 藥時(shí)曲線下面

8、積（藥時(shí)曲線下面積（AUC） 生物利用度（生物利用度（F，bioavailability )意意 義義：為臨床用藥方案提供藥動(dòng)學(xué)依據(jù)。為臨床用藥方案提供藥動(dòng)學(xué)依據(jù)。10I I期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（7 7）劑量的選定：劑量的選定： 參考人體耐受劑量及預(yù)期參考人體耐受劑量及預(yù)期IIII期臨床試驗(yàn)劑量選定。期臨床試驗(yàn)劑量選定。結(jié)論：結(jié)論：計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 分析不同劑量的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，分析不同劑量的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)， 劑量水平與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。劑量水平與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。 對對IIII期臨床試驗(yàn)方案的建議期臨床試驗(yàn)方案的建議, ,11人體初步藥代動(dòng)力學(xué)研究人體初步

9、藥代動(dòng)力學(xué)研究IIII期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（1 1） 目目 的：的： 初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用 和安全性和安全性,為為III期試驗(yàn)給藥方案的確定提供依據(jù)。期試驗(yàn)給藥方案的確定提供依據(jù)。設(shè)計(jì)要求：設(shè)計(jì)要求： 隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)及基他有效方法。隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)及基他有效方法。受試?yán)龜?shù)：受試?yán)龜?shù)： 試驗(yàn)組與對照組例數(shù)均不少于試驗(yàn)組與對照組例數(shù)均不少于100例例 主要病證不于主要病證不于60例。例。12IIIIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 目目 的：的：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用 和安全性，評

10、價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。 為藥物注冊為藥物注冊 申請?zhí)峁┡R床依據(jù)。申請?zhí)峁┡R床依據(jù)。設(shè)計(jì)要求：設(shè)計(jì)要求：具足夠樣本量的多中心隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。具足夠樣本量的多中心隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。受試?yán)龜?shù)：受試?yán)龜?shù)：試驗(yàn)組例數(shù)不少于試驗(yàn)組例數(shù)不少于300例例 對照組例數(shù)不少于對照組例數(shù)不少于100例例13 對照性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則對照性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則l代表性（代表性（Representativenes）l隨機(jī)性（隨機(jī)性（Randomization）l重復(fù)性（重復(fù)性（Replication）l 合理性（合理性（Rationality） 14受試樣本的代表性 l 抽取樣本應(yīng)為總體的

11、縮影：抽取樣本應(yīng)為總體的縮影： 總體特點(diǎn)和變異應(yīng)在樣本中體現(xiàn)。總體特點(diǎn)和變異應(yīng)在樣本中體現(xiàn)。 按研究目的所規(guī)定的總體性質(zhì)和范圍選樣。按研究目的所規(guī)定的總體性質(zhì)和范圍選樣。l 保證總體同質(zhì)性的措施：保證總體同質(zhì)性的措施： 保證正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)（保證正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnostic criteria） 建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)（建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)（inclusive criteria） 建立病例排除標(biāo)準(zhǔn)（建立病例排除標(biāo)準(zhǔn)（excusive criteria） 如有合并癥；已接受有關(guān)治療者；依從性不良者。如有合并癥；已接受有關(guān)治療者；依從性不良者。15按隨機(jī)化原則抽樣和分配樣本按隨機(jī)化原則抽樣和分配樣本l總

12、體中各個(gè)體在完全均等機(jī)會上被抽樣?？傮w中各個(gè)體在完全均等機(jī)會上被抽樣。l使具不同特征的個(gè)體有同等機(jī)會被分配至使具不同特征的個(gè)體有同等機(jī)會被分配至 不同觀察組，以保證基本情況的可比性。不同觀察組，以保證基本情況的可比性。16l 臨床試驗(yàn)經(jīng)在不同個(gè)體間的多次重復(fù)，臨床試驗(yàn)經(jīng)在不同個(gè)體間的多次重復(fù)， 才能體現(xiàn)效應(yīng)的普遍意義。才能體現(xiàn)效應(yīng)的普遍意義。l一般樣本大、重復(fù)多，結(jié)論代表性越好。一般樣本大、重復(fù)多，結(jié)論代表性越好。 但因人力、物力等條件限制，但因人力、物力等條件限制， 樣本應(yīng)以足夠反應(yīng)總體規(guī)律為限。樣本應(yīng)以足夠反應(yīng)總體規(guī)律為限。17保證試驗(yàn)的重復(fù)性保證試驗(yàn)的重復(fù)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性臨床試驗(yàn)設(shè)

13、計(jì)的合理性 l 結(jié)局指標(biāo)（結(jié)局指標(biāo)（outcome measurement）或終點(diǎn)指標(biāo)）或終點(diǎn)指標(biāo) （endpoint criteria） 關(guān)聯(lián)性關(guān)聯(lián)性 確切反應(yīng)受試藥效應(yīng)；確切反應(yīng)受試藥效應(yīng)； 客觀性客觀性 定性描述、定量檢測；定性描述、定量檢測； 精確性精確性 測量準(zhǔn)確可靠；測量準(zhǔn)確可靠； 靈敏性靈敏性 能反應(yīng)輕微改變的程度；能反應(yīng)輕微改變的程度； 特異性特異性 指標(biāo)的專屬性，不受其它因素干擾。指標(biāo)的專屬性，不受其它因素干擾。l 樣本量滿足專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求樣本量滿足專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求18藥品臨床試驗(yàn)中的誤差和偏倚藥品臨床試驗(yàn)中的誤差和偏倚n 抽樣誤差（抽樣誤差（Sampling error）

14、 由受試者個(gè)體反應(yīng)的差異構(gòu)成。由受試者個(gè)體反應(yīng)的差異構(gòu)成。n 分配誤差（分配誤差（Error of allocation） 由分配的不均勻性所致。由分配的不均勻性所致。n 條件誤差（條件誤差（Conditional error）n 順序誤差（順序誤差（Sequence error）n 估計(jì)誤差（估計(jì)誤差（Error of assessment） 來自試驗(yàn)者的主觀偏性。來自試驗(yàn)者的主觀偏性。 除抽樣誤差外，其他誤差又稱系統(tǒng)誤差除抽樣誤差外，其他誤差又稱系統(tǒng)誤差（Systematic error），即偏倚（），即偏倚（Biases）。）。19對照性臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)手段對照性臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)手段n無效假

15、設(shè)（無效假設(shè)（Null Hypothesis, Ho）, 又稱原假設(shè)，即假設(shè)試驗(yàn)結(jié)果系機(jī)遇又稱原假設(shè)，即假設(shè)試驗(yàn)結(jié)果系機(jī)遇（chance）所致，而非藥物因素的結(jié)果。）所致，而非藥物因素的結(jié)果。n備擇假設(shè)（備擇假設(shè)（Alterative Hypothesis, H1）。）。 即假定試驗(yàn)結(jié)果系藥物作用所致，而非機(jī)遇即假定試驗(yàn)結(jié)果系藥物作用所致，而非機(jī)遇 的結(jié)果的結(jié)果。20臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)判斷的兩類錯(cuò)誤臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)判斷的兩類錯(cuò)誤檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)果 總體情況總體情況 H0為真（為真（1=2） H1為真（為真（1=2）否定否定H0 犯犯I類錯(cuò)誤類錯(cuò)誤 正正 確確不否定不否定H0 正正 確確 犯犯II類錯(cuò)誤類錯(cuò)

16、誤 I類錯(cuò)誤（假陽性）的概率為顯著性水平，記作類錯(cuò)誤（假陽性）的概率為顯著性水平，記作； II類錯(cuò)誤（假陰性）的概率，記作類錯(cuò)誤（假陰性）的概率，記作。 把握度：把握度：1-，即檢驗(yàn)效能（，即檢驗(yàn)效能（power）.21受試病例數(shù)的估計(jì)受試病例數(shù)的估計(jì)受試病例數(shù)（樣本大?。?yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和專業(yè)的要求。受試病例數(shù)（樣本大?。?yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和專業(yè)的要求。估計(jì)樣本的基本條件：估計(jì)樣本的基本條件： 了解試驗(yàn)觀測指標(biāo)的變異程度，了解試驗(yàn)觀測指標(biāo)的變異程度， 選定選定I I類誤差（假陽性）的概率類誤差（假陽性）的概率值，值， 確定確定IIII類誤差（假陰性）的概率類誤差（假陰性）的概率值，值， 計(jì)算試驗(yàn)把握度

17、。計(jì)算試驗(yàn)把握度。參考依據(jù)：參考依據(jù)：“兩樣本率比較所需樣本含量表兩樣本率比較所需樣本含量表” “ “兩樣本均數(shù)比較所需樣本含量表兩樣本均數(shù)比較所需樣本含量表”22隨機(jī)化分組的實(shí)施隨機(jī)化分組的實(shí)施n 隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)數(shù)字表 表列數(shù)字無論按何種方式排列，其順序均呈隨機(jī)表列數(shù)字無論按何種方式排列，其順序均呈隨機(jī) 分布狀態(tài)，故使用可從表中任一數(shù)字開始。分布狀態(tài)，故使用可從表中任一數(shù)字開始。n 分層隨機(jī)設(shè)計(jì)分層隨機(jī)設(shè)計(jì)（stratified randomized design） 為保證影響研究結(jié)果最為突出的非藥物因素均衡為保證影響研究結(jié)果最為突出的非藥物因素均衡分布，可以此主要因素為指標(biāo)進(jìn)行分層。然后在

18、每分布，可以此主要因素為指標(biāo)進(jìn)行分層。然后在每層內(nèi)，以隨機(jī)方式分配病例至各試驗(yàn)組，以保證各層內(nèi)，以隨機(jī)方式分配病例至各試驗(yàn)組，以保證各試驗(yàn)組在主要因素方面的可比性。試驗(yàn)組在主要因素方面的可比性。23隨機(jī)數(shù)字表實(shí)用范例隨機(jī)數(shù)字表實(shí)用范例病例序號病例序號12345678隨機(jī)數(shù)字隨機(jī)數(shù)字03971612551684 63歸歸 組組AABBABBA病例序號病例序號910111213141516隨機(jī)數(shù)字隨機(jī)數(shù)字3357182623523770歸歸 組組 AABBABAB令令: 單數(shù)為單數(shù)為A，雙數(shù)為，雙數(shù)為B.24常用的對照性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)常用的對照性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)n平行對照試驗(yàn)平行對照試驗(yàn)（paralle

19、l controlled design） 對照組（對照組（C）（）（n1） 受試組（受試組（T）（）（ n2） 甲組甲組（ n1 ） 對照對照 間間 歇歇 用藥用藥 乙組乙組（ n2 ）用藥）用藥 間間 歇歇 對照對照n交叉對照試驗(yàn)交叉對照試驗(yàn)（controlled cross-over design）25盲法試驗(yàn)盲法試驗(yàn)（blindness trial）（）（1）n意意 義：義：消除試驗(yàn)者和受試者的主觀意愿和判消除試驗(yàn)者和受試者的主觀意愿和判 斷對試驗(yàn)結(jié)果的影響。斷對試驗(yàn)結(jié)果的影響。n對照藥選擇對照藥選擇 陰性對照陰性對照安慰劑（安慰劑（placebo）；）； 陽性對照陽性對照有效藥對照。有

20、效藥對照。 公認(rèn)有效；公認(rèn)有效； 已經(jīng)國家藥品監(jiān)管理部門正式批準(zhǔn)上市；已經(jīng)國家藥品監(jiān)管理部門正式批準(zhǔn)上市； 適應(yīng)癥、用藥方式、作用機(jī)理與受試藥可比。適應(yīng)癥、用藥方式、作用機(jī)理與受試藥可比。 26盲法試驗(yàn)（盲法試驗(yàn)（blindness trial)（2）n劑型的雙盲要求劑型的雙盲要求（陽性對照藥）（陽性對照藥） 劑型劑型“天然天然”相似（相似（natural resemblance） 雙盲雙模擬對照（雙盲雙模擬對照（double dummy） 同法偽裝試驗(yàn)藥（同法偽裝試驗(yàn)藥（masking test drugs）27安慰劑與安慰劑作用（安慰劑與安慰劑作用（1）（ placebo and plac

21、ebo actions ）n安慰劑安慰劑：在外形、顏色、包裝、數(shù)量上與：在外形、顏色、包裝、數(shù)量上與 受試藥相同的制劑，但無任何藥理活性。受試藥相同的制劑，但無任何藥理活性。n安慰劑作用安慰劑作用：受試藥物以外的一切其他因素受試藥物以外的一切其他因素 （非特異因素）對受試者產(chǎn)生的（非特異因素）對受試者產(chǎn)生的 有利或不利的影響。有利或不利的影響。n雙盲雙模擬雙盲雙模擬（double dummy）的設(shè)計(jì)：）的設(shè)計(jì)：28n非特異因素：醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)護(hù)人員的職務(wù)、非特異因素：醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)護(hù)人員的職務(wù)、 態(tài)度、言語等因素對受試者態(tài)度、言語等因素對受試者 心理和內(nèi)臟功能所產(chǎn)生的影響。心理和內(nèi)臟功能所產(chǎn)生的影

22、響。n安慰劑作用的表現(xiàn)：安慰劑作用的表現(xiàn)： 良性影響：消除焦慮，減輕病情。良性影響：消除焦慮，減輕病情。 負(fù)性影響：不良反應(yīng)。負(fù)性影響：不良反應(yīng)。l臨床試驗(yàn)中安慰劑作用普遍存在。為消除這種效應(yīng)的臨床試驗(yàn)中安慰劑作用普遍存在。為消除這種效應(yīng)的 影響，有必要設(shè)置安慰劑對照。影響，有必要設(shè)置安慰劑對照。安慰劑與安慰劑作用（安慰劑與安慰劑作用（2） 29（ placebo and placebo actions ）IV期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（1 1）n目目 的的 新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的是考察新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的是考察 在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反

23、應(yīng)；評價(jià)在普通或者在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；評價(jià)在普通或者 特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。n上市前新藥臨床試驗(yàn)結(jié)論存在局限性的原因上市前新藥臨床試驗(yàn)結(jié)論存在局限性的原因 樣本量較小，難以發(fā)現(xiàn)頻度樣本量較小，難以發(fā)現(xiàn)頻度1%的不良反應(yīng)；的不良反應(yīng)；觀察期短，難以發(fā)現(xiàn)長期用藥的不良反應(yīng)及遲后反應(yīng)；觀察期短，難以發(fā)現(xiàn)長期用藥的不良反應(yīng)及遲后反應(yīng)；病例病情單一，缺少特殊患病人群的用藥經(jīng)驗(yàn)；病例病情單一，缺少特殊患病人群的用藥經(jīng)驗(yàn)；臨床用藥情況較為單一，無法了解藥物相互作用。臨床用藥情況較為單一，無法了解藥物相互作用。30IV

24、期臨床試驗(yàn)（期臨床試驗(yàn)（2 2）n內(nèi)內(nèi) 容容主要適應(yīng)癥的進(jìn)一步考察；主要適應(yīng)癥的進(jìn)一步考察；特殊人群臨床試驗(yàn)；特殊人群臨床試驗(yàn)；不良反應(yīng)考察；不良反應(yīng)考察；特定目的的臨床試驗(yàn)。特定目的的臨床試驗(yàn)。31 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（1 1） n藥品臨床試驗(yàn)是以人為對象的醫(yī)學(xué)生物研究，藥品臨床試驗(yàn)是以人為對象的醫(yī)學(xué)生物研究， 具有不同于一般生物學(xué)研究的特殊性質(zhì)，因此具有不同于一般生物學(xué)研究的特殊性質(zhì)，因此 必須遵循醫(yī)學(xué)倫理原則。必須遵循醫(yī)學(xué)倫理原則。n新藥臨床試驗(yàn)安全性和有效性的評價(jià)結(jié)論，是新藥臨床試驗(yàn)安全性和有效性的評價(jià)結(jié)論，是 批準(zhǔn)新藥上市的科學(xué)依據(jù)。任何不實(shí)和謬誤都批準(zhǔn)新藥上市的