《風濕性疾病總論》word版參考模板

1、第九篇風濕性疾病第一章總論【概述】風濕性疾病(rheumatic diseases)是泛指影響骨、關節(jié)及其周圍軟組織，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神經(jīng)等的一組疾病。其病因可以是感染性、免疫性、代謝性、內(nèi)分泌性、退行性、地理環(huán)境性、遺傳性、腫瘤性等。它可以是周身性或系統(tǒng)性的，也可以是局限性的；可以是器質(zhì)性的，也可以是精神性或功能性的。包括各種關節(jié)炎在內(nèi)的彌漫性結締組織病，是風濕病的重要組成部分，但風濕病不只限于彌漫性結締組織病。彌漫性結締組織病簡稱結締組織病(connective tissue disease，CTD)是風濕性疾病中的一大類，它除有風濕病的慢性病程、肌肉關節(jié)病變外，尚有以下特點：1

2、屬自身免疫病，曾稱膠原病。自身免疫病有器官特異性(如慢性甲狀腺炎、1型糖尿病等)和非器官特異性兩大類。CTD屬非器官特異性自身免疫病，自身免疫性是CTD的發(fā)病基礎。自身免疫性(autoimmunity)是指淋巴細胞喪失了對自身組織(抗原)的耐受性，以至于淋巴細胞對自身組織出現(xiàn)免疫反應并導致組織的損傷。促發(fā)自身免疫性的病因不完全清楚，在各個CTD的發(fā)病中可能不完全相同，大致有遺傳基礎和環(huán)境因素中的病原體、藥物、理化等因素。其發(fā)病機制可能與淋巴細胞活化有關，活化后的T細胞可以分泌大量的致炎癥性細胞因子造成組織的損傷破壞，同時又激活B淋巴細胞產(chǎn)生大量抗體。引起自身免疫性反應的可能因素如下：病原體：沙

3、門菌、志賀菌、耶爾森菌入侵HLAB27陽性者后不僅引發(fā)感染，同時因這類細菌和人基因HLA一B27間有非常密切的相關性，它們通過相同的氨基酸序列出現(xiàn)分子模擬交叉反應而引起脊柱關節(jié)病。又如EB病毒、腺病毒可抑制細胞凋亡產(chǎn)物的清除，誘發(fā)自身免疫反應。遺傳基礎：通過流行病學可以證明許多常見的風濕病，如強直性脊柱炎(AS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎(RA)等均有不同程度的遺傳傾向性?；蚍肿铀降难芯浚舱f明這些疾病與HLA及HLA以外的多個基因相關。這些相關的易感性基因調(diào)控了免疫反應并可能引起發(fā)病及影響疾病的嚴重性。隱藏的細胞表位被暴露而成為新的自身抗原。性激素。其他：如超抗原等。2以血

4、管和結締組織慢性炎癥的病理改變?yōu)榛A。3病變累及多個系統(tǒng)，包括肌肉、骨骼系統(tǒng)。4異質(zhì)性，即同一疾病，在不同患者的臨床表現(xiàn)和預后差異甚大。5對糖皮質(zhì)激素的治療有一定反應。6疾病多為慢性病程，逐漸累及多個器官和系統(tǒng)，只有早期診斷，合理治療才能使患者得到良好的預后。【風濕性疾病的范疇和分類】風濕性疾病根據(jù)其發(fā)病機制、病理及臨床特點被分為十大類近200種疾病，表911是對這一分類的簡單歸納。表9-11風濕性疾病的范疇和分類1. 彌漫性結締組織?。侯愶L濕關節(jié)炎、紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、 重疊綜合征、血管炎病等2 脊柱關節(jié)?。簭娭毙约怪?、Reiter綜合征、銀屑病關節(jié)炎、未分化脊柱關節(jié)病等3退行性變：

5、骨關節(jié)炎(原發(fā)性，繼發(fā)性)4與代謝和內(nèi)分泌相關的風濕?。和达L、假性痛風、馬方綜合征、免疫缺陷病等5和感染相關的風濕?。悍磻躁P節(jié)炎、風濕熱等6腫瘤相關的風濕?。篈原發(fā)性(滑膜瘤、滑膜肉瘤等)B繼發(fā)性(多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移瘤等)7 神經(jīng)血管疾?。荷窠?jīng)性關節(jié)病、壓迫性神經(jīng)病變(周圍神經(jīng)受壓、神經(jīng)根受壓等)、雷諾病等8 骨與軟骨病變：骨質(zhì)疏松、骨軟化、肥大性骨關節(jié)病、彌漫性原發(fā)性骨肥厚、骨炎等9 非關節(jié)性風濕?。宏P節(jié)周圍病變、椎問盤病變、特發(fā)性腰痛、其他痛綜合征(如精神性風濕病)等10 其他有關節(jié)癥狀的疾?。褐芷谛燥L濕病、間歇性關節(jié)積液、藥物相關的風濕綜合征、慢性活動性肝炎等總體來講，風濕性疾病是一常

6、見病，但其中有些疾病相對少見。據(jù)我國不同地區(qū)流行病學的調(diào)查：類風濕關節(jié)炎(RA)患病率為032036 %，強直性脊柱炎(AS)約為0.25，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)約為007，原發(fā)性干燥綜合征(pSS)約為03，骨關節(jié)炎(OA)在50歲以上者可達50，痛風性關節(jié)炎也日益增多。因為鏈球菌已能被青霉素有效地控制，與之相關的風濕熱已明顯地減少，這說明風濕病病譜也隨時代不同而改變?！静±怼匡L濕病的病理改變有炎癥性反應及非炎癥性病變，不同的疾病其病變出現(xiàn)在不同靶組織(受損最突出的部位)，如表912所示，由此而構成其特異的臨床癥狀。炎癥性反應除痛風性關節(jié)炎是因尿酸鹽結晶所導致外，其余的大部分因免疫反應引起

7、，后者表現(xiàn)為局部組織出現(xiàn)大量淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞浸潤和聚集。血管病變是風濕病的另一常見的共同病理改變，亦以血管壁的炎癥為主，造成血管壁的增厚、管腔狹窄使局部組織器官缺血，彌漫性結締組織病的廣泛損害和臨床表現(xiàn)與此有關。表9-12風濕性疾病的病理特點注：SS：干燥綜合征；SSc：系統(tǒng)性硬化??；PMDM：多肌炎皮肌炎【病史采集和體格檢查】風濕病是一個涉及多個學科、多個系統(tǒng)的疾病，其正確的診斷有賴于正確的病史采集和全身包括關節(jié)及脊柱的體格檢查。因為風濕病可以分為以關節(jié)損害為主的關節(jié)病，包括RA、OA等，另一類是不限于關節(jié)的多臟器損害的系統(tǒng)性疾病，包括SLE、血管炎、pSS等。詳細詢問關節(jié)病起病方

8、式、受累部位、數(shù)目、疼痛的性質(zhì)與程度、功能狀況及其演變，同時了解關節(jié)以外的系統(tǒng)受累情況也是必不可少的病史內(nèi)容。體格檢查除一般內(nèi)科體格檢查外，必須作肌肉、關節(jié)、脊柱的檢查，包括肌力，關節(jié)腫痛及壓痛部位、程度、關節(jié)畸形，關節(jié)脊柱功能等。總之，全面詢問病史和體格檢查是必要的，將有助于臨床醫(yī)師對風濕病患者做出初步診斷并指導進一步輔助檢查的方向?，F(xiàn)將常見關節(jié)炎的關節(jié)特點和常見彌漫性結締組織病的特異性臨床表現(xiàn)分別列于表913和表914。表9一l_3常見關節(jié)炎的特點注：PIP：近端指間關節(jié)；MCP：掌指關節(jié)；DIP：遠端指間關節(jié)；少關節(jié)炎指累及4個或4個以下的關節(jié)，多關節(jié)炎指累及4個以上的關節(jié)表914常見彌

9、漫性結締組織病的特異性臨床表現(xiàn)病名特異性表現(xiàn)SLE：頰部蝶形紅斑，蛋白尿，溶血性貧血，血小板減少，多漿膜炎Pss：口、眼干，腮腺腫大，猖獗齲齒，腎小管性酸中毒，高球蛋白血癥DM：上眼瞼紅腫，Gottron征，頸部呈V形充血，肌無力SSc：雷諾現(xiàn)象，指端缺血性潰瘍，硬指，皮膚腫硬失去彈性Wegener肉芽腫：鞍鼻，肺遷移性浸潤影或空洞大動脈炎：無脈，頸部、腹部血管雜音貝赫切特?。嚎谇粷?，外陰潰瘍，針刺反應【實驗室檢查】(一)一般性檢查對風濕病的確診很有幫助。常規(guī)血象、尿液、肝腎功能檢查是必需的，它有助于病情分析，如溶血性貧血、血小板減少、白細胞數(shù)量變化、蛋白尿都可能與CTD有關。而肝腎功能又可

10、為用藥后可能出現(xiàn)的損害和比較打下基礎。(二)特異性檢查包括關節(jié)液、血清自身抗體和補體水平。1關節(jié)鏡和關節(jié)液的檢查 關節(jié)鏡是通過直視來觀察關節(jié)腔表層結構的變化，目前多應用于膝關節(jié)。本檢查對關節(jié)病的診治和研究均有一定作用，在某些情況下，直視下可以鑒別關節(jié)病的性質(zhì)，活檢的組織標本病理檢查對疾病的診斷也有重要作用。其治療作用有關節(jié)液引流(化膿性關節(jié)炎)，關節(jié)腔灌洗清除破壞的軟骨碎片、殘物(OA)，滑膜的剔除(RA)等。抽取關節(jié)液的檢查主要是鑒別炎癥性或非炎癥性的關節(jié)病變以及導致炎癥性反應的可能原因，如尿酸鹽結晶、焦磷酸鹽結晶和細菌的存在。因此所有抽得的關節(jié)液都要做白細胞的分類與計數(shù)：非炎癥性關節(jié)液的白

11、細胞總數(shù)往往<2000×106L，中性粒細胞不高；而炎癥性關節(jié)液的白細胞總數(shù)高達20000×106L以上，中性粒細胞達70以上，化膿性關節(jié)液不僅外觀呈膿性且白細胞數(shù)更高。光學顯微鏡和偏振光顯微鏡檢查各種結晶是必要的，需要時可做細菌革蘭染色和培養(yǎng)。2自身抗體的檢測對風濕病的診斷和鑒別診斷，尤其是CTD的早期診斷至為重要?，F(xiàn)在應用于風濕病學臨床的主要自身抗體有：(1)抗核抗體(antinuclear antibodies，ANAs)：是抗細胞核內(nèi)成分的抗體。因為細胞核包含多種成分，所以ANAs其實是抗核內(nèi)多種物質(zhì)的抗體譜。根據(jù)細胞核內(nèi)各種成分的理化特性和分布部位及其臨床意

12、義，將ANAs分成抗DNA、抗組蛋白、抗非組蛋白和抗核仁抗體四大類。其中抗非組蛋白抗體，是指抗不含組蛋白，而可被鹽水提取的可溶性抗原(extractable nuclear antigens，ENA)抗體，通常稱抗ENA抗體。ANAs陽性的患者要考慮結締組織病的可能性，但應多次或多個實驗室檢查證實為陽性。此外，正常老年人或其他非結締組織病患者，血清中可能存在低滴度的ANAs。因此，絕不能只滿足于ANAs陽性，而應對陽性標本進行稀釋度測定。另外，ANAs存在一個譜，對ANAs陽性患者，除了檢測其滴度外，還應分清是哪一類ANAs，不同成分的ANAs有其不同的臨床意義，具有不同的診斷特異性，在后面各

13、章將述及，可以參閱。(2)類風濕因子(rheumatoid factor，RF )見于RA、pSS、SLE、SSc等多種CTD，但亦見于急性病毒性感染如單核細胞增多癥、肝炎、流行性感冒等，寄生蟲感染如瘧疾、血吸蟲病等，慢性感染如結核病、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎等，某些腫瘤以及約5的正常人群。因此RF的特異性較差，對RA診斷有局限性，但在診斷明確的RA中，RF滴度可判斷其活動性。(3)抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)：對血管炎病尤其是Wegener肉芽腫的診斷和活動性判定有幫助。中性粒細胞胞漿內(nèi)含有多種抗原成分，其中以絲氨酸

14、蛋白酶一3(PR3)和髓過氧化物酶(MPO)與血管炎病相關密切(詳見本篇第六章)。(4)抗磷脂抗體：目前臨床應用的抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗反應假陽性等。本抗體與血小板減少、動靜脈血栓、習慣性自發(fā)性流產(chǎn)有關。(5)抗角蛋白抗體譜：是一組不同于RF而對RA。有較高特異性的自身抗體?？购酥芤蜃?APF)、抗角蛋白(AKA)的靶抗原為細胞骨架的基質(zhì)蛋白，即聚角蛋白微絲蛋白(filaggrin)，其抗體AFA與APF、AKA均可出現(xiàn)在RA的早期。環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)段是聚角蛋白微絲蛋白的主要抗原，以人工合成的CCP所測到的抗CCP抗體在RA有較AFA更好的敏感性和特異性。自

15、身抗體對CTD的早期診斷極有價值，但敏感性、特異性有一定范圍，而且檢測的技術也可引起假陽性或假陰性結果，因此臨床的判斷仍是診斷的基礎。不同的彌漫性結締組織病的自身抗體見表915。表9-15不同的彌漫性結締組織病的自身抗體。3補體測定血清總補體(CH50)、C3和C4有助于對SLE和血管炎的診斷、活動性和治療后療效反應的判定。CH50的降低提示免疫反應引起的或遺傳性個別補體成分缺乏或低下，在SLE時CH50的降低往往伴有C3或C4的低下。除SLE外，其他CTD出現(xiàn)補體水平降低者少。4病理活組織檢查所見病理對診斷有決定性意義，并有指導治療的作用。如唇腺炎對SS、腎組織對狼瘡腎炎、血管炎不同病理表現(xiàn)

16、對應各種血管炎病等?！居跋駥W】影像學在風濕病學中是一個重要的輔助檢測手段，有助于各種關節(jié)脊柱病的診斷、鑒別診斷、疾病嚴重性分期、藥物療效的判斷等。(一)X線平片是骨和關節(jié)檢查的最常用影像學技術，其缺點是不易發(fā)現(xiàn)較小的關節(jié)破壞病灶，對關節(jié)周圍軟組織病變除腫脹和鈣化點外很難發(fā)現(xiàn)其他改變，因此X線平片對早期的關節(jié)炎不敏感。(二)數(shù)碼X線像是通過電子數(shù)碼來成像，影像清晰，并可通過互聯(lián)網(wǎng)傳送到遠處，在電腦儲存，但價格相對高。(三)電子計算機體層顯像(CT)用于檢測有多層組織重疊的病變部位，如骶髂關節(jié)、股骨頭、胸鎖關節(jié)、椎間盤等，其敏感度較X線平片高。腦CT亦用于SLE的中樞神經(jīng)病變的診斷，高分辨率肺CT

17、則用來發(fā)現(xiàn)合并于CTD早期尚可治療的肺間質(zhì)病變和較晚期的肺間質(zhì)纖維化。多排螺旋CT也可用于對大動脈炎的血管進行檢查。(四)磁其振顯像(MRI)對腦病、脊髓炎、關節(jié)炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌肉外傷、肌炎急性期的診斷均有幫助，(五)血管造影對疑有血管炎病者有幫助，在結節(jié)性多動脈炎、大動脈炎時血管造影可以明確診斷和病變范圍。但它屬創(chuàng)傷性檢查，故臨床應用有一定限制性。【治療】風濕病一旦診斷明確應早期開始相應治療。治療措施包括教育、物理治療、矯形、鍛煉、藥物、手術等?，F(xiàn)將抗風濕病藥物種類和應用原則加以敘述，具體將在各病中再予以分述。藥物治療主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風濕藥。另有些輔助治

18、療可應用于某些病況。(一)非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drags，NSAID)臨床應用廣泛，用作改善風濕病的各類關節(jié)腫痛的對癥藥物，它不能控制原發(fā)病的病情進展。NSAID歷經(jīng)百余年發(fā)展后，現(xiàn)已有數(shù)十種化學結構不同的制劑?，F(xiàn)知各類NSAID的鎮(zhèn)痛抗炎機制相同，即抑制組織細胞產(chǎn)生環(huán)氧化酶(COX)，減少COX介導產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)前列腺素。20世紀90年代COX被發(fā)現(xiàn)有兩種同工酶，即COX_1和COX_2。在生理情況下，COX_1和COX_2可以同時表達于人體腎、腦、卵巢等組織。COX_1主要表達于胃黏膜，血小板僅有COX_1。COX_2產(chǎn)生的前列腺素主要

19、見于炎癥部位，導致該組織的炎癥性反應，產(chǎn)生腫、痛、熱。因NSAID兼有抑制COX_1和COX_2的作用，抑制COX_2達到抗炎鎮(zhèn)痛的療效，抑制COX_1后出現(xiàn)胃腸道不良反應，嚴重者甚至出現(xiàn)潰瘍、出血、穿孔。腎的COX一1受抑制后出現(xiàn)水腫、電解質(zhì)紊亂、血壓升高，嚴重者出現(xiàn)可逆性腎功能不全。為減少NSAID的胃腸不良反應，20世紀末選擇性抑制COX-2的NSAID塞來昔布問世，選擇性COX_2抑制劑的療效與傳統(tǒng)NSAID相似，對腎的不良反應與傳統(tǒng)：NSAID相似，但減少了胃腸道反應。因高度選擇性COX_2抑制劑對COX-1產(chǎn)生的血栓素無抑制作用，故可能有血栓形成的不良反應，已有一些研究報告提示本藥

20、可增加心血管意外事件的發(fā)生。對此相關學者都在謹慎地進行觀察和研究。在臨床上應用本藥時，特別是對老年患者應十分慎重，并應嚴密隨訪。(二)糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)是治療多種CTD的一線藥物，但非根治藥物。它有很強而快速的抗炎作用，通過受體發(fā)揮作用，其受體一個是位于中樞神經(jīng)，以調(diào)節(jié)本激素的晝夜活性規(guī)律，另一是位于體內(nèi)各種細胞，具有抗炎和調(diào)節(jié)代謝的作用。當激素與胞漿內(nèi)受體結合成受體復合物時，它進入細胞核內(nèi)與染色質(zhì)相結合，改變該細胞合成的蛋白性能，如抑制核轉(zhuǎn)錄因子kB(NFkB)，減少致炎癥細胞因子。激素對免疫系統(tǒng)的作用有抑制巨噬細胞吞噬和抗原遞呈作用，減少循環(huán)中的淋巴細胞和NK細胞數(shù)量，對產(chǎn)生抗體的成熟

21、B細胞抑制作用很少，說明激素以抑制細胞免疫作用為主。激素的制劑眾多，目前使用的激素半衰期短的有可的松、氫化可的松，半衰期中度的有潑尼松、甲潑尼龍等，半衰期長的有地塞米松等。激素雖是一個強勁的抗炎藥，在CTD中應用廣泛，但有較多的不良反應，尤其對長期服用者。不良反應有感染、高血壓、高糖血癥、骨質(zhì)疏松、撤藥反跳、股骨頭無菌性壞死、肥胖、精神興奮、消化性潰瘍等，臨床應用時須掌握適應證和藥物劑量，同時監(jiān)測其不良反應。(三)改變病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drug，DMARD)是指可以防止和延緩RA關節(jié)骨結構破壞的藥物，是一組有不同化學結構的藥物或生物制劑，其特點是起效慢，停藥后作用的消失亦慢，故曾被稱為慢作用抗風濕藥?，F(xiàn)納入該組的生物制劑起效迅速，故稱其為慢作用抗風濕藥已顯不妥。這組藥物借其抑制淋巴細胞作用(抗瘧藥例外)而達到緩解RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎癥反應，因此非根治藥物。其作用機制見表916。表9-1-6改變病情抗風濕藥物的重要作用機制藥名作