第九章化學(xué)治療藥ppt課件

1、Antiviral AgentsAntiviral Agents 能有效干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝。能有效干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝。 - -至今還沒(méi)有一種抗病毒藥物可到達(dá)此目的至今還沒(méi)有一種抗病毒藥物可到達(dá)此目的 許多抗病毒藥物在到達(dá)治療劑量時(shí)對(duì)人體也產(chǎn)生許多抗病毒藥物在到達(dá)治療劑量時(shí)對(duì)人體也產(chǎn)生毒性。毒性。 由于病毒沒(méi)有本人的代謝系由于病毒沒(méi)有本人的代謝系統(tǒng)，必需依托宿主細(xì)胞進(jìn)展復(fù)統(tǒng)，必需依托宿主細(xì)胞進(jìn)展復(fù)制。制。 某些病毒又極易變異。某些病毒又極易變異。 三環(huán)胺類三環(huán)胺類 金剛烷胺金剛烷胺 核苷類核苷類 利巴韋林、阿昔洛韋利巴韋林、阿昔洛韋 其它類其它類 膦甲酸鈉膦甲

2、酸鈉PO-O-O-3Na+O金剛烷胺類金剛烷胺類 v金剛烷胺為一種對(duì)稱的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒金剛烷胺為一種對(duì)稱的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入 。Amantadine HydrochlorideAmantadine Hydrochloride三環(huán)三環(huán)3.3.1.13,73.3.1.13,7癸烷癸烷-1-1-胺鹽酸鹽胺鹽酸鹽Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochlorideTricyclo3.3.1.13,7de

3、can-1-amine hydrochloride飽和的三環(huán)葵烷飽和的三環(huán)葵烷剛性籠狀構(gòu)造剛性籠狀構(gòu)造金剛烷胺鹽酸鹽金剛烷胺鹽酸鹽 48hr 48hr內(nèi)對(duì)內(nèi)對(duì)A A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 對(duì)對(duì)B B型流感病毒引起的呼吸道感染那么無(wú)效型流感病毒引起的呼吸道感染那么無(wú)效 對(duì)稱的三環(huán)狀胺對(duì)稱的三環(huán)狀胺 - -可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞 - -也可以抑制病毒早期復(fù)制也可以抑制病毒早期復(fù)制 - -阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入胞的侵入 有效預(yù)防和治療一切有效預(yù)防和治療一切A A型流感毒株。型流感毒株。

4、對(duì)德國(guó)水瘟病毒、對(duì)德國(guó)水瘟病毒、B B型流感病毒、普通流感病毒、型流感病毒、普通流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些呼吸合胞體病毒和某些RNARNA病毒具有一定的活性。病毒具有一定的活性。 - -在體外和動(dòng)物模型中，對(duì)人體不同亞型的原型在體外和動(dòng)物模型中，對(duì)人體不同亞型的原型A A流感病毒也有抑制造用。流感病毒也有抑制造用。 口服吸收很好口服吸收很好 可經(jīng)過(guò)血腦屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中可經(jīng)過(guò)血腦屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t1/2t1/2為為151520hr20hr 約約90%90%的藥物以原型從腎排泄，主要從腎小管排泄的藥物以原型從腎排泄，主要從腎小管排泄 尚無(wú)金剛烷胺的代謝產(chǎn)物

5、的報(bào)道尚無(wú)金剛烷胺的代謝產(chǎn)物的報(bào)道NNNH2NOOHOOHOH43211Ribavirin1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺1-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide1-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide三氮唑核苷，病毒唑三氮唑核苷，病毒唑v利巴韋林利巴韋林Ribavirin于于1972年由美國(guó)加州核酸研討所年由美國(guó)加州核酸研討所首先報(bào)道。該研討所首先報(bào)道。該研討所J.T.Witkowski等人發(fā)現(xiàn)核糖核苷抗等人發(fā)現(xiàn)核糖核苷抗生素吡

6、唑呋喃菌素、間型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性生素吡唑呋喃菌素、間型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄。高或抗病毒譜很窄。 吡唑呋喃菌素吡唑呋喃菌素間型霉素間型霉素焦土霉素焦土霉素在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據(jù)這些構(gòu)造合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后來(lái)經(jīng)體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明，其中Ribavirin對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制造用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物

7、 。vRibavirin進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和聚合酶和m RNA 鳥苷轉(zhuǎn)移酶，鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA 和蛋白和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。X-射線晶體衍射也闡明，射線晶體衍射也闡明，Ribavirin的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常類似。的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常類似。 廣譜

8、抗病毒藥廣譜抗病毒藥 用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等 也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染 靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎 對(duì)流行性出血熱有效對(duì)流行性出血熱有效 體內(nèi)磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和體內(nèi)磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNAmRNA 也可抑制免疫缺陷病毒也可抑制免疫缺陷病毒HIVHIV，感染者出現(xiàn)，感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床病癥艾滋病前期臨床病癥氨甲酰基交換成脒氨甲?；粨Q成脒基、硫代氨甲?；?、硫代氨甲酰基等均保管抗病毒活等均保管抗病毒活性，體內(nèi)毒性降低性，體內(nèi)毒性降低5-磷酸酯、磷酸酯、3，5-

9、環(huán)磷環(huán)磷酸酯、酸酯、2，3，5-三乙酸三乙酸酯也有一定的抗病毒活酯也有一定的抗病毒活性性核糖基進(jìn)展取代修飾或核糖基進(jìn)展取代修飾或交換成其它糖基，抗病交換成其它糖基，抗病毒活性降低或喪失毒活性降低或喪失將將1，2，4-三氮唑變成三氮唑變成1，2，3-三氮唑，或?qū)θ?，或?qū)θ颦h(huán)進(jìn)展取代，抗病毒唑環(huán)進(jìn)展取代，抗病毒活性均降低或喪失活性均降低或喪失22334455Ribavirin的合成的合成 乙?；阴；?，3，4，5-O-四乙酰四乙酰-D-呋喃核糖呋喃核糖4 43 32 21 11 14 45 52 23 31 13 32 25 54 44 43 31 12 2酸催化縮合酸催化縮合雙對(duì)硝

10、基苯基磷酸酯雙對(duì)硝基苯基磷酸酯氨解氨解4 43 32 21 15 54 42 23 31-3，4，5-O-三三乙?；阴；?D-呋喃核呋喃核糖基糖基-1，2，4-三三氮唑氮唑-3-甲酰胺甲酰胺1-3,4,5-O-三乙三乙酰基?；?D- 呋喃核呋喃核糖基糖基-1,2,4-三氮三氮唑唑-3-甲酸酯甲酸酯利巴韋林利巴韋林3.齊多夫定齊多夫定HNNOOON3HO3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶ZidovudineZidovudine又名疊氮胸苷又名疊氮胸苷 縮寫縮寫AZT商品名：克度；立妥威商品名：克度；立妥威3-Azido-3-deoxythymidine3-Azido-3-deoxythymidinev

11、齊多夫定齊多夫定Zidovudine1964年初次合成。年初次合成。曾是一個(gè)抗癌劑，后來(lái)被證明具有抗鼠逆曾是一個(gè)抗癌劑，后來(lái)被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研討。病毒復(fù)制的研討。1984年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫缺陷病毒缺陷病毒Human Immuno-Deficiency Virus，HIV有抑制造用。有抑制造用。1987年被同意年被同意作為第一抗艾滋病毒藥物上市。作為第一抗艾滋病毒藥物上市。 Zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需求轉(zhuǎn)化為活性三磷酸在細(xì)胞內(nèi)需求轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定齊多夫定AZTTP才干發(fā)揚(yáng)作用。才干發(fā)揚(yáng)作用

12、。AZTTP是是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其構(gòu)造其構(gòu)造3-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的鏈的3末端時(shí)，不能再進(jìn)展末端時(shí)，不能再進(jìn)展5-3磷酸二磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延伸。鏈的延伸。AZTTP對(duì)對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。度選擇性。 HNNOOON3HO2、3位去氧活性增加胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)取代仍有活性，用尿嘧啶(U)取代無(wú)活性糖

13、的構(gòu)型與藥物產(chǎn)生耐受性的速率有關(guān)酯化、醚化后活性降低或消失，NH2、F取代后活性保持取代基活性FNH2HN3，硫、磺?；〈纬擅焰I或氧橋活性大為降低Zidovudine的合成的合成 MeOH / NaOMeDEAD / Ph3P4-MeOC6H4CO2HNaN3 / DMFHNNOOOOHHOHNNOOON3OOOHNNOOON3HOHNNOOOOOO4.阿昔洛韋阿昔洛韋HNNNNH2NOOHO2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-oneAcyclovirAcyclovir9-2-羥乙氧基甲基鳥嘌呤羥乙氧基甲基鳥嘌

14、呤Acyclovir的作用機(jī)制的作用機(jī)制v三個(gè)階段：三個(gè)階段：在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的為活性的Acyclovir單磷酸酯。與正常細(xì)胞的底物相單磷酸酯。與正常細(xì)胞的底物相比是一個(gè)非常弱的胸苷激酶底物。比是一個(gè)非常弱的胸苷激酶底物。Acyclovir三磷三磷酸酯的濃度比細(xì)胞內(nèi)酸酯的濃度比細(xì)胞內(nèi)DNA聚合酶濃度低許多時(shí)，就聚合酶濃度低許多時(shí)，就能完全抑制病毒的能完全抑制病毒的DNA聚合酶。聚合酶。在皰疹病毒感染在皰疹病毒感染細(xì)胞內(nèi)，由于優(yōu)先吸收細(xì)胞內(nèi)，由于優(yōu)先吸收Acyclovir比正常細(xì)胞快。比正常細(xì)胞快。 Acyclovir 的代謝的代謝HNNNN

15、H2NOOHOHNNNNH2NOOHOOHNNNNH2NOOHOOHAcyclovir的合成的合成 NNNNHH2NOHNNNNHH2NOSi(CH3)3HNNNNH2NOOOOHNNNNH2NOOHO(CH3)3SiCl1. XCH2OCH2CH2OCOCH32. CH3CH2OH水解開(kāi)環(huán)的核苷類抗病毒藥物開(kāi)環(huán)的核苷類抗病毒藥物 更昔洛韋更昔洛韋噴昔洛韋噴昔洛韋法昔洛韋法昔洛韋西多福韋西多福韋萬(wàn)乃洛韋纈昔洛韋萬(wàn)乃洛韋纈昔洛韋HIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑NHNONHONOHNHHOHNH2O 沙喹那韋 Saquinavir NNNOHOHNOHONH 茚地那韋 Indinavir ONSNH

16、OHOHNONHSONN 利托那韋 Ritonavir NHOSHONHHNOHO 奈非那韋 Nelfinavir Antiparasitic DrugsAntiparasitic Drugsl 抗腸蟲藥抗腸蟲藥l 抗血吸蟲藥抗血吸蟲藥l 抗虐原蟲藥抗虐原蟲藥 作用于腸寄生蟲作用于腸寄生蟲 -蛔蟲、鉤蟲、絳蟲等蛔蟲、鉤蟲、絳蟲等將其殺死或驅(qū)出體外的藥物將其殺死或驅(qū)出體外的藥物 對(duì)腸寄生蟲高度的選擇性對(duì)腸寄生蟲高度的選擇性 -人體吸收極少，毒性低，對(duì)胃腸道粘膜的刺激性小人體吸收極少，毒性低，對(duì)胃腸道粘膜的刺激性小 哌嗪類哌嗪類 咪唑類咪唑類 嘧啶類嘧啶類 三萜類三萜類 酚類酚類Albendazo

17、leAlbendazole 5-5-丙硫基丙硫基-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯2又稱又稱阿苯達(dá)唑阿苯達(dá)唑丙硫達(dá)唑丙硫達(dá)唑丙硫咪唑丙硫咪唑抗蠕敏抗蠕敏撲爾蟲撲爾蟲腸蟲清腸蟲清(5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester(5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl estervAlbendazole是對(duì)四咪唑衍生物的研討后所得的驅(qū)是對(duì)四咪唑衍生物的研討后所得的驅(qū)蟲藥。四咪唑的左旋體為左旋咪唑蟲藥。四咪唑的左旋體為左旋

18、咪唑Levamizole為一種廣譜的驅(qū)腸蟲藥。實(shí)驗(yàn)證明此藥可選擇地為一種廣譜的驅(qū)腸蟲藥。實(shí)驗(yàn)證明此藥可選擇地抑制蟲體肌肉中的琥珀酸脫氫酶，使延胡素酸不抑制蟲體肌肉中的琥珀酸脫氫酶，使延胡素酸不能復(fù)原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉的無(wú)氧代謝，能復(fù)原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉的無(wú)氧代謝，減少能量的產(chǎn)生。蟲體肌肉麻木后，蟲隨糞便排減少能量的產(chǎn)生。蟲體肌肉麻木后，蟲隨糞便排出體外，其活性為混旋體的出體外，其活性為混旋體的12倍，但毒性及副作倍，但毒性及副作用較低，另外，左旋咪唑也是一種免疫調(diào)理劑，用較低，另外，左旋咪唑也是一種免疫調(diào)理劑，可使細(xì)胞免疫力較低者得到提高?？墒辜?xì)胞免疫力較低者得到提高。v保管四

19、咪唑分子中的咪唑環(huán)，將氫化噻唑環(huán)翻開(kāi)，保管四咪唑分子中的咪唑環(huán)，將氫化噻唑環(huán)翻開(kāi)，得到阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑得到阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑Mebendazole奧苯奧苯達(dá)唑達(dá)唑Oxibendazole等廣譜驅(qū)腸蟲藥等廣譜驅(qū)腸蟲藥 。NSN 左旋咪唑 Levamizole NNHNHOOO 甲苯達(dá)唑 Mebendazole NNHNHOOO 奧苯達(dá)唑 Oxibendazole NNHNHOOS 阿苯達(dá)唑 Albendazole 丙巰基丙巰基苯并咪唑苯并咪唑胍基胍基 孕婦禁用治療劑量有致畸作用和胚胎毒性孕婦禁用治療劑量有致畸作用和胚胎毒性農(nóng)藥多菌靈農(nóng)藥多菌靈硫氰酸鈉硫氰酸鈉5-硫氰基苯并咪唑硫氰基苯并咪唑-2

20、-氨氨基甲酸甲酯基甲酸甲酯5 52 25 52 2水解水解5-巰基苯并咪唑巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯阿苯達(dá)唑阿苯達(dá)唑 是全世界流行最廣，危害人民安康最嚴(yán)重的寄生蟲病是全世界流行最廣，危害人民安康最嚴(yán)重的寄生蟲病 血吸蟲分類血吸蟲分類 我國(guó)流行的由日本血吸蟲引起我國(guó)流行的由日本血吸蟲引起曼氏血吸蟲曼氏血吸蟲埃及血吸蟲埃及血吸蟲日本血吸蟲日本血吸蟲銻劑銻劑非銻劑非銻劑毒性較大，現(xiàn)已較少運(yùn)用毒性較大，現(xiàn)已較少運(yùn)用吡喹酮吡喹酮硝硫氰胺硝硫氰胺硝硫氰酯硝硫氰酯PraziquantelPraziquantel2-2-環(huán)己基甲酰基環(huán)己基甲?；?1-1，2 2，3 3，6 6，7 7，11b-

21、11b-六氫六氫-4H-4H-吡嗪并吡嗪并22，1-a1-a異喹啉異喹啉-4-4-酮酮2-(Cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino2,1-aisoquinolin-4-one2-(Cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino2,1-aisoquinolin-4-one 廣譜抗寄生蟲藥，對(duì)日本血吸蟲有殺滅作用廣譜抗寄生蟲藥，對(duì)日本血吸蟲有殺滅作用- -低濃度時(shí)低濃度時(shí)(5g/ml)(5g/ml)，可刺激血吸蟲使其活性添，可刺激血吸蟲使其活性添加加較高濃度時(shí)較高

22、濃度時(shí)(5mg/ml)(5mg/ml)，蟲體即孿縮，蟲體即孿縮 療效高、療程短、代謝快、毒性低療效高、療程短、代謝快、毒性低 對(duì)蟲的糖代謝有明顯的抑制造用對(duì)蟲的糖代謝有明顯的抑制造用- -影響蟲對(duì)葡萄糖的攝入影響蟲對(duì)葡萄糖的攝入 - -促進(jìn)蟲體內(nèi)糖原的分解，使糖原明顯減少或消促進(jìn)蟲體內(nèi)糖原的分解，使糖原明顯減少或消逝逝硝硫氰胺硝硫氰胺硝硫氰酯硝硫氰酯抗瘧藥抗瘧藥 v瘧原蟲的生命周期和抗瘧藥物的作用環(huán)節(jié)瘧原蟲的生命周期和抗瘧藥物的作用環(huán)節(jié)瘧疾的預(yù)防和治療藥物瘧疾的預(yù)防和治療藥物 喹啉類青蒿素類嘧啶類 喹啉類抗瘧藥物喹啉類抗瘧藥物 4-喹啉甲醇類4-氨基喹啉類8-氨基喹啉類 喹啉類抗瘧藥物歷史悠久

23、、種類較多，在抗瘧藥物喹啉類抗瘧藥物歷史悠久、種類較多，在抗瘧藥物中舉足輕重。按其構(gòu)造可將喹啉類抗瘧藥分類為：中舉足輕重。按其構(gòu)造可將喹啉類抗瘧藥分類為：v4-喹啉甲醇類：此類藥物的代表藥物為奎寧，是一種喹啉甲醇類：此類藥物的代表藥物為奎寧，是一種生物堿，早在生物堿，早在17世紀(jì)就知道金雞納樹皮可以治療發(fā)世紀(jì)就知道金雞納樹皮可以治療發(fā)熱和瘧疾，熱和瘧疾，1820年從金雞納樹皮中提獲得到了奎寧。年從金雞納樹皮中提獲得到了奎寧。它對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲有較強(qiáng)的殺滅作用，可控制它對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲有較強(qiáng)的殺滅作用，可控制瘧疾的病癥。奎寧在體內(nèi)的代謝主要發(fā)生在喹啉環(huán)的瘧疾的病癥。奎寧在體內(nèi)的代謝主要發(fā)

24、生在喹啉環(huán)的2位，其代謝物抗瘧作用很小因此，將此位置封鎖，位，其代謝物抗瘧作用很小因此，將此位置封鎖，得到能殺死裂殖體的高效抗瘧藥物甲氟喹，該藥有兩得到能殺死裂殖體的高效抗瘧藥物甲氟喹，該藥有兩個(gè)手性中心，但四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性均一樣，因此臨個(gè)手性中心，但四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性均一樣，因此臨床上運(yùn)用外消旋體。主要用于對(duì)氯喹和對(duì)多種藥物耐床上運(yùn)用外消旋體。主要用于對(duì)氯喹和對(duì)多種藥物耐藥的瘧疾的預(yù)防和治療藥的瘧疾的預(yù)防和治療 。 v4-喹啉甲醇類抗瘧藥還包括用其他稠環(huán)替代喹啉喹啉甲醇類抗瘧藥還包括用其他稠環(huán)替代喹啉環(huán)而得到的本芴醇和鹵泛群，兩者都可用于對(duì)呈環(huán)而得到的本芴醇和鹵泛群，兩者都可用于對(duì)呈耐藥性

25、的瘧原蟲感染。耐藥性的瘧原蟲感染。 NHOCF3CF3HNHMefloquine HO NClCl3CCH3CH3F Lumefantrine NClClClHOCH3CH3 Lumefantrine QuinineQuinine- -甲氧基甲氧基-5-5-乙烯基乙烯基-2-2-奎寧環(huán)基奎寧環(huán)基-4-4-羥甲基喹啉羥甲基喹啉6-Methoxy-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4-quinoline methanol6-Methoxy-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4-quinoline methanol18201820年從金雞納樹皮中提獲得到年從金雞納

26、樹皮中提獲得到 兩部分組成兩部分組成 - -喹啉及經(jīng)過(guò)醇與哌啶雙環(huán)相連喹啉及經(jīng)過(guò)醇與哌啶雙環(huán)相連 四個(gè)手性碳四個(gè)手性碳 -C-3-C-3、C-4C-4、C-8C-8、C-9C-9奎寧代謝奎寧代謝NHHH2CNHO3COCYP3A4CYP3A4NHOH3COOHNHHH2CNHOH3COOHNHHH2COHHv將奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反響，生成奎寧碳酸乙酯，此將奎寧的仲醇基與氯甲酸乙酯反響，生成奎寧碳酸乙酯，此藥為奎寧的前藥，稱為優(yōu)喹寧藥為奎寧的前藥，稱為優(yōu)喹寧(Euquinine)，又稱無(wú)味喹寧。，又稱無(wú)味喹寧。其不再具有奎寧的苦味，但仍保管抗瘧作用，口服后在消化其不再具有奎寧的苦味，但仍保

27、管抗瘧作用，口服后在消化道內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為奎寧道內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為奎寧 。v奎寧和奎尼丁都是低治療指數(shù)和容易引起中毒的藥物。這種奎寧和奎尼丁都是低治療指數(shù)和容易引起中毒的藥物。這種毒性反響稱為金雞納反響，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、毒性反響稱為金雞納反響，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽(tīng)力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。低血糖是運(yùn)頭痛、聽(tīng)力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。低血糖是運(yùn)用金雞納生物堿后易發(fā)生的另一個(gè)較為嚴(yán)重的病癥，其緣由用金雞納生物堿后易發(fā)生的另一個(gè)較為嚴(yán)重的病癥，其緣由為金雞納生物堿能刺激胰腺釋放胰島素為金雞納生物堿能刺激胰腺釋放胰島素 。4-氨基喹啉類氨基喹啉類 v將將4-氨基喹啉引

28、入堿性側(cè)鏈所得的衍生物對(duì)裂殖原蟲具明顯氨基喹啉引入堿性側(cè)鏈所得的衍生物對(duì)裂殖原蟲具明顯的速效殺蟲作用，其中最為突出的為氯喹。雖然在世界上多的速效殺蟲作用，其中最為突出的為氯喹。雖然在世界上多數(shù)地域曾經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)氯喹呈耐藥性的惡性瘧原蟲，但至今對(duì)數(shù)地域曾經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)氯喹呈耐藥性的惡性瘧原蟲，但至今對(duì)三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲都非常有效，對(duì)間日瘧原蟲，也堅(jiān)三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲都非常有效，對(duì)間日瘧原蟲，也堅(jiān)持了較高的治療價(jià)值。將氯喹的持了較高的治療價(jià)值。將氯喹的1-甲基甲基-4-二乙氨基丁氨基側(cè)二乙氨基丁氨基側(cè)鍵改成取代氨酚側(cè)鏈，得到咯萘啶，它能有效殺滅裂殖體，鍵改成取代氨酚側(cè)鏈，得到咯萘啶，它能有效殺滅

29、裂殖體，抗瘧療效顯著并且對(duì)對(duì)氯喹呈耐藥性的瘧原蟲的感染有效抗瘧療效顯著并且對(duì)對(duì)氯喹呈耐藥性的瘧原蟲的感染有效 。v氯喹的另一個(gè)衍生物為哌喹氯喹的另一個(gè)衍生物為哌喹(Piperaquine)，其抗，其抗瘧作用與瘧作用與Chloroquine類似，經(jīng)口服吸收后，先類似，經(jīng)口服吸收后，先儲(chǔ)存于肝臟，再緩慢地釋放進(jìn)入血液，故作用時(shí)儲(chǔ)存于肝臟，再緩慢地釋放進(jìn)入血液，故作用時(shí)間比間比Chloroquine更為耐久，臨床上常用于瘧疾更為耐久，臨床上常用于瘧疾病癥的抑制性預(yù)防。將病癥的抑制性預(yù)防。將Chloroquine分子側(cè)鏈乙分子側(cè)鏈乙氨基中氮上的乙基以羥乙基取代后可得到羥基氯氨基中氮上的乙基以羥乙基取代

30、后可得到羥基氯喹喹(Hydroxychloroquine),也具有較好的抗瘧作也具有較好的抗瘧作用。用。Chloroquine及及Hydroxychloroquine也可用也可用于治療風(fēng)濕性疾病于治療風(fēng)濕性疾病 。NHNNClCH3CH3CH3NNNNHNOCH3OHClNHNNClCH3CH3OHNClNNNNNClChloroquine Malaridine Hydroxychloroquine Piperaquine Chloroquine phosphateChloroquine phosphateN4-N4-7-7-氯氯-4-4-喹啉基喹啉基-N1-N1，N1-N1-二乙基二乙基-1

31、-1，4-4-戊二胺二磷酸戊二胺二磷酸鹽鹽N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine diphosphateN4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine diphosphate氯喹的合成氯喹的合成NHNNClCH3CH3CH3NClClH2NNCH3CH3CH3+C6H5OH50H3PO4C2H5OHH3PO4NHNNClCH3CH3CH32v8-氨基喹啉類：在第二次世界大戰(zhàn)期間，金雞納樹皮的供氨基喹啉類：在第二次世界大戰(zhàn)期間，金雞納樹皮的供應(yīng)遭

32、到干擾，故開(kāi)展了對(duì)喹啉類衍生物抗瘧作用的各種研應(yīng)遭到干擾，故開(kāi)展了對(duì)喹啉類衍生物抗瘧作用的各種研討，在討，在8-氨基喹啉衍生物中，伯氨喹氨基喹啉衍生物中，伯氨喹(Primaquine)較為突較為突出，能殺滅人體血液中各型瘧原蟲的配子體，并對(duì)良性瘧出，能殺滅人體血液中各型瘧原蟲的配子體，并對(duì)良性瘧及紅細(xì)胞外期的裂殖子也有較強(qiáng)的殺滅作用，故作為防止及紅細(xì)胞外期的裂殖子也有較強(qiáng)的殺滅作用，故作為防止瘧疾復(fù)發(fā)和傳播的首選藥物。瘧疾復(fù)發(fā)和傳播的首選藥物。HNOCH3NCH3NH2二青蒿素類抗瘧藥物二青蒿素類抗瘧藥物v青蒿素青蒿素(Artemisinin)為我國(guó)科學(xué)家在為我國(guó)科學(xué)家在1971年初次從年初次

33、從菊科植物黃花蒿菊科植物黃花蒿(Aremisia annua Linn)中分別提中分別提取的具有過(guò)氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新構(gòu)造類型的抗瘧藥取的具有過(guò)氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新構(gòu)造類型的抗瘧藥物，對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)型裂殖體有高度的殺滅作用，物，對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)型裂殖體有高度的殺滅作用，對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同樣具高效、迅對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同樣具高效、迅速的抗瘧作用，是目前用于臨床的各種抗瘧藥中起速的抗瘧作用，是目前用于臨床的各種抗瘧藥中起效最快的一種，但具有口服活性低、溶解度小、復(fù)效最快的一種，但具有口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短等缺陷發(fā)率高、半衰期短等缺陷 。v因此，以其為先導(dǎo)化

34、合物相繼合成或半合成了大量的衍生因此，以其為先導(dǎo)化合物相繼合成或半合成了大量的衍生物。其中將物。其中將C-10羰基復(fù)原得到的雙氫青蒿素，抗瘧作用比羰基復(fù)原得到的雙氫青蒿素，抗瘧作用比Artemisinin強(qiáng)一倍，它也是強(qiáng)一倍，它也是Artemisinin在體內(nèi)的復(fù)原代在體內(nèi)的復(fù)原代謝物謝物 。OOOOH3COCH3HHHHCH3109753 1OOOOH3CCH3HHHHCH3OHOOOOH3CCH3HHHHCH3OCH3 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether v雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚，其構(gòu)型均為雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚，

35、其構(gòu)型均為-構(gòu)型。構(gòu)型。Artemether與與Artemisinin的抗瘧作用方式類似，的抗瘧作用方式類似，與氯喹幾乎無(wú)交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲株的作用與氯喹幾乎無(wú)交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲株的作用比比Artemisinin高。為處理高。為處理Artemisinin水溶性低的缺陷，水溶性低的缺陷，將將Dihydroartemisinin進(jìn)展酯化后得進(jìn)展酯化后得Artemisinin的琥珀的琥珀酸酯稱為青蒿琥酯，為酸酯稱為青蒿琥酯，為-構(gòu)型，作用強(qiáng)度與構(gòu)型，作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用相當(dāng)，但起效快，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針

36、臨用時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與時(shí)配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與Chloroquine相當(dāng)，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。相當(dāng)，但起效快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。雙氫青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性雙氫青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性 。OOOOH3CCH3HHHHCH3OCH3OOOOH3CCH3HHHHCH3OOHOO Arteether Artesunat 3R,5S,6R,8S,9R,12S,12R3R,5S,6R,8S,9R,12S,12R八氫八氫-3-3，6 6，9-9-三甲基三甲基-3-3，12-12-橋氧橋氧-12H-

37、12H-吡喃吡喃44，3-j-1,2-3-j-1,2-苯并二塞平苯并二塞平-10-103H3H- -酮酮ArtemisininArtemisinin4210(3R,5S,6R,8S,9R,12S,12R)-Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-(3R,5S,6R,8S,9R,12S,12R)-Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano4,3-j-1,2-benzodioxepin-10(3H)-Oneepoxy-12H-pyrano4,3-j-1,2-benzodioxepin-10(3H)-One 內(nèi)過(guò)氧化物對(duì)活性存在是必需的內(nèi)過(guò)氧化物對(duì)活性存在是必需的 脫氧青蒿素完全失去抗瘧活性脫氧青蒿素完全失去抗瘧活性 活性存在歸于活性存在歸于 - -內(nèi)過(guò)氧化橋內(nèi)過(guò)氧化橋- -縮酮縮酮- -乙縮醛乙縮醛- -內(nèi)酯的構(gòu)造以及在內(nèi)酯的構(gòu)造以及在1 1，2 2，4-4-三氧雜環(huán)己烷的三氧雜環(huán)己烷的5 5位氧原子的存在。位氧原子的存在。 10 10位羰基對(duì)于堅(jiān)持抗虐活性并不是至關(guān)重要的，可