組織工程支架材料PPT課件

1、Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University1Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University the use of a synthetic or natural biodegradable material, which has been seeded with living cells when necessary, to regener

2、ate the form and/or function of a damaged or diseased tissue or organ in a human patient. (Principles of Tissue Engineering, 3 rd Edition)2is the persuasion of the body to heal itself through the delivery to appropriate sites of molecular signals, cells and supporting structures. 1. Molecular signal

3、s,2.Cells, to regenerate the lost or damaged tissue, and 3.Scaffolds and matrices.1. 組織工程支架材料概述組織工程支架材料概述1.1 引言引言clinical tissue engineering(2007): ( Williams, 1999 ): Tissue engineering Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University1. 組織工程支架材料概述組織工程支架材料概述1.1

4、 引言引言Tissue EngineeringCellsBioreactorsScaffoldsSingalsDifferentiated cellsAdult stem cellsEmbryonic stem cellsDynamic cell seedingImprove mass transferMechanical stimuli Hydrogels Nanofibrous scaffoldsSelf-assembling scaffoldsSolid freeform fabricated scaffolds Small moleculesGrowth factors/polypep

5、tidesNucleic acids (DNA, siRNA, and antisense oligonucleotides)Key components of tissue engineering 3Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University1. 組織工程支架材料概述組織工程支架材料概述1.1 引言引言支架材料的功能：支架材料的功能：1. 維持空間結(jié)構(gòu)，防止周圍組織對植入部位的影響維持空間結(jié)構(gòu)，防止周圍組織對植入部位的影響2. 提供擬修復(fù)或替換的組織的臨時支持結(jié)

6、構(gòu)；提供擬修復(fù)或替換的組織的臨時支持結(jié)構(gòu)；3. 為細(xì)胞提供黏附、增殖、遷移及分化的基質(zhì)；為細(xì)胞提供黏附、增殖、遷移及分化的基質(zhì)；4. 作為細(xì)胞的遞送載體，促進(jìn)細(xì)胞在新組織生長區(qū)作為細(xì)胞的遞送載體，促進(jìn)細(xì)胞在新組織生長區(qū)域的保留和分布域的保留和分布；5. 提供血管化、新組織形成和重塑的空間；提供血管化、新組織形成和重塑的空間；6. 有效提供營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子、血管化和去除代有效提供營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子、血管化和去除代謝廢物。謝廢物。4Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan Univer

7、sity 1.2.1 生物材料生物材料(biomaterials)、生物醫(yī)用材料、生物醫(yī)用材料(Biomedical materials): 一般是指以醫(yī)療為目的一般是指以醫(yī)療為目的,用于與活體組織接觸并能實現(xiàn)某種功能的無生命用于與活體組織接觸并能實現(xiàn)某種功能的無生命材料，包括具有良好生物相容性的材料、生物降材料，包括具有良好生物相容性的材料、生物降解性材料和非生物降解性材料三大類解性材料和非生物降解性材料三大類(ISO1987)。51. 組織工程支架材料概述組織工程支架材料概述1.2 生物材料生物材料Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineerin

8、g West China Hospital, Sichuan University1.2.2.1 生物功能性生物功能性(Biofunctionability)12.2.2 生物相容性生物相容性 (Biocompatibility)1.2.2.3 生物安全性生物安全性 (Biological Safety)61.2 生物材料生物材料Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 是指生物材料在植入后行使功能是指生物材料在植入后行使功能的能力，或為執(zhí)行功能，其自身和植入的

9、能力，或為執(zhí)行功能，其自身和植入位置應(yīng)當(dāng)滿足的適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)要求位置應(yīng)當(dāng)滿足的適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)要求71.2.2.1 生物材料的生物功能性生物材料的生物功能性Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University物理、化學(xué)性能要求物理、化學(xué)性能要求 人工心臟瓣膜耐磨、耐蝕人工心臟瓣膜耐磨、耐蝕 顱骨修復(fù)材料強(qiáng)度、導(dǎo)熱性顱骨修復(fù)材料強(qiáng)度、導(dǎo)熱性 齒科修復(fù)材料硬度、耐磨、導(dǎo)熱性齒科修復(fù)材料硬度、耐磨、導(dǎo)熱性 血管修復(fù)材料柔性、化學(xué)穩(wěn)定性血管修復(fù)材料柔性、化學(xué)穩(wěn)定性 骨修復(fù)材料骨修復(fù)材

10、料 硬度、強(qiáng)度、彈性模量硬度、強(qiáng)度、彈性模量 81.2.2.1 生物材料的生物功能性生物材料的生物功能性Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 一般是指材料在生物體內(nèi)與周圍環(huán)境的相一般是指材料在生物體內(nèi)與周圍環(huán)境的相互適應(yīng)性，也可理解為宿主體與材料之間的互適應(yīng)性，也可理解為宿主體與材料之間的相互作用程度。定義為不引起急性或慢性炎相互作用程度。定義為不引起急性或慢性炎癥，對周圍組織不呈現(xiàn)異物感的特性癥，對周圍組織不呈現(xiàn)異物感的特性; ;可分為可分為組織相容性、血

11、液相容性和免疫相容性組織相容性、血液相容性和免疫相容性. .91.2.2.1 生物材料的生物相容性生物材料的生物相容性Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織相容性組織相容性(Tissue-compatibility) 材料方面材料方面：包括材料的化學(xué)組成、分子聚集形態(tài)、：包括材料的化學(xué)組成、分子聚集形態(tài)、表面形態(tài)、物理、化學(xué)及力學(xué)性能、形狀等表面形態(tài)、物理、化學(xué)及力學(xué)性能、形狀等 生物系統(tǒng)生物系統(tǒng)：包括動物的種類、材料植入部位、受：包括動物的種類、材料植入

12、部位、受體狀況、存留時間和使用環(huán)境等體狀況、存留時間和使用環(huán)境等101.2.2.1 生物材料的生物相容性生物材料的生物相容性Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University血液相容性血液相容性(Blood-compatibility or Hemocompatibility) （抗凝血，不損傷血液成分）（抗凝血，不損傷血液成分） 材料方面材料方面：材料的表面形態(tài)、組成、靜電性、：材料的表面形態(tài)、組成、靜電性、 親水性等，親水性等，主要材料表面抑制血管內(nèi)形成血栓的能力主要

13、材料表面抑制血管內(nèi)形成血栓的能力 生物系統(tǒng)生物系統(tǒng)：血液成分的功能、溶血現(xiàn)象、各種蛋白吸：血液成分的功能、溶血現(xiàn)象、各種蛋白吸附、血小板機(jī)能降低、白細(xì)胞暫時性減少，白細(xì)胞功附、血小板機(jī)能降低、白細(xì)胞暫時性減少，白細(xì)胞功能下降等能下降等 111.2.2.1 生物材料的生物相容性生物材料的生物相容性Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 免疫相容性免疫相容性(Immunocompatibility)（不影響（不影響生物體自身的免疫系統(tǒng)）生物體自身的免疫系統(tǒng)） 材料

14、方面材料方面：材料化學(xué)組成，制品的形狀，尤其材料化學(xué)組成，制品的形狀，尤其是材料添加的成分和降解產(chǎn)物不影響活體的免是材料添加的成分和降解產(chǎn)物不影響活體的免疫系統(tǒng)疫系統(tǒng) 生物系統(tǒng)生物系統(tǒng)：自身控制調(diào)節(jié)功能，防御外來抗原自身控制調(diào)節(jié)功能，防御外來抗原能力以及識別和消除體內(nèi)癌變細(xì)胞的功能等能力以及識別和消除體內(nèi)癌變細(xì)胞的功能等。 121.2.2.1 生物材料的生物相容性生物材料的生物相容性Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 采用生物學(xué)方法檢測材料對受體的采用生物

15、學(xué)方法檢測材料對受體的毒副作用，從而預(yù)測該材料在醫(yī)學(xué)實際毒副作用，從而預(yù)測該材料在醫(yī)學(xué)實際應(yīng)用中的安全性應(yīng)用中的安全性 包括：材料對受體局部組織、血液包括：材料對受體局部組織、血液和整體的反應(yīng)，對受體的遺傳效應(yīng)等和整體的反應(yīng)，對受體的遺傳效應(yīng)等131.2.2.1 生物材料的生物安全性生物材料的生物安全性Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 指能與組織活體細(xì)胞結(jié)合并能植入生物體指能與組織活體細(xì)胞結(jié)合并能植入生物體的材料，是組織工程化組織的最基本構(gòu)架。組的材料，

16、是組織工程化組織的最基本構(gòu)架。組織工程支架材料最基本特征是與活體細(xì)胞直接織工程支架材料最基本特征是與活體細(xì)胞直接結(jié)合或與生物系統(tǒng)結(jié)合。結(jié)合或與生物系統(tǒng)結(jié)合。14Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University1. 具有生物相容性；具有生物相容性；2. 生物可降解性；生物可降解性；3. 材料的降解速率與新組織的再生相適應(yīng)；材料的降解速率與新組織的再生相適應(yīng)；4. 具有與植入部位相適應(yīng)的力學(xué)特性；具有與植入部位相適應(yīng)的力學(xué)特性；5. 具有適宜的表面特性，使細(xì)胞能黏附、生長、

17、增殖和分化及細(xì)胞具有適宜的表面特性，使細(xì)胞能黏附、生長、增殖和分化及細(xì)胞外基質(zhì)形成；外基質(zhì)形成；6. 具有最佳結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如孔徑、孔隙率、空隙交通以使有效遞送營具有最佳結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如孔徑、孔隙率、空隙交通以使有效遞送營養(yǎng)、生長因子、血管和移除代謝廢物；養(yǎng)、生長因子、血管和移除代謝廢物；.7. 易于加工為各種復(fù)雜性質(zhì)及三維結(jié)構(gòu)，易于批量生產(chǎn)易于加工為各種復(fù)雜性質(zhì)及三維結(jié)構(gòu)，易于批量生產(chǎn).15Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 皮膚組織工程材料皮膚組織工程材料 骨

18、、軟骨組織工程材料骨、軟骨組織工程材料 肌腱組織工程材料肌腱組織工程材料 血管組織工程材料血管組織工程材料 角膜組織工程材料角膜組織工程材料 16Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University17Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University預(yù)塑形的多孔支架預(yù)塑形的多孔支架可注射型的水凝膠可注射型的水凝膠 藻酸鹽、藻酸鹽、PEOPEO和和PP

19、OPPO的嵌段共聚物的嵌段共聚物18Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University19Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 生物相容性；生物相容性； 具有可調(diào)控的適宜的降解速率；具有可調(diào)控的適宜的降解速率； 降解產(chǎn)物無毒性，不引致炎性反應(yīng)，降解產(chǎn)物無毒性，不引致炎性反應(yīng)，能溶于體液，通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，腎臟能溶于體液，通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運

20、，腎臟能將其排除體外；能將其排除體外；組織工程支架材料組織工程支架材料20Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University（1 1）新生組織的支撐作用（細(xì)胞細(xì)胞通訊及細(xì)胞對營養(yǎng)物、生）新生組織的支撐作用（細(xì)胞細(xì)胞通訊及細(xì)胞對營養(yǎng)物、生長因子和藥理活性劑的可達(dá)性須最大）；長因子和藥理活性劑的可達(dá)性須最大）；（2 2）抑制細(xì)胞活性（如手術(shù)過程中導(dǎo)致的粘連組織的生長）；）抑制細(xì)胞活性（如手術(shù)過程中導(dǎo)致的粘連組織的生長）；（3 3）引導(dǎo)組織響應(yīng)（增強(qiáng)特定細(xì)胞響應(yīng)而抑制其它響應(yīng)）

21、；）引導(dǎo)組織響應(yīng)（增強(qiáng)特定細(xì)胞響應(yīng)而抑制其它響應(yīng)）；（4 4）強(qiáng)化黏附從而激活細(xì)胞（如成纖細(xì)胞黏附、增殖和生成真皮）強(qiáng)化黏附從而激活細(xì)胞（如成纖細(xì)胞黏附、增殖和生成真皮修復(fù)的細(xì)胞外基質(zhì)）；修復(fù)的細(xì)胞外基質(zhì)）；（5 5）抑制細(xì)胞附著和）抑制細(xì)胞附著和/ /或活化（如血小板黏附在血管移植物上）；或活化（如血小板黏附在血管移植物上）；（6 6）防止生物響應(yīng)（如在器官替代治療中應(yīng)用的同種或異種細(xì)胞）防止生物響應(yīng)（如在器官替代治療中應(yīng)用的同種或異種細(xì)胞的抗體阻斷）的抗體阻斷）21組織工程支架材料組織工程支架材料生物降解高分子材料選擇準(zhǔn)則生物降解高分子材料選擇準(zhǔn)則Laboratory of Stem Ce

22、lls and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料2.2.1 聚合物合成聚合物合成 2.2.1.1 addition polymerizations加成聚合反應(yīng)加成聚合反應(yīng) ；2.2.1.2 step-growth polymerizations逐步增長聚合；逐步增長聚合； 2.2.1.3 ring-opening polymerizations開環(huán)聚合反應(yīng)開環(huán)聚合反應(yīng) 22Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West C

23、hina Hospital, Sichuan University 加成聚合反應(yīng)簡稱加聚反應(yīng)。凡含有不飽和鍵加成聚合反應(yīng)簡稱加聚反應(yīng)。凡含有不飽和鍵(雙鍵、雙鍵、叁鍵、共軛雙鍵叁鍵、共軛雙鍵)的化合物或環(huán)狀低分子化合物，在催化的化合物或環(huán)狀低分子化合物，在催化劑、引發(fā)劑或輻射等外加條件作用下，同種單體間相互劑、引發(fā)劑或輻射等外加條件作用下，同種單體間相互加成形成新的共價鍵相連大分子的反應(yīng)。單體單元就是加成形成新的共價鍵相連大分子的反應(yīng)。單體單元就是重復(fù)單元。反應(yīng)過程中，不發(fā)生副產(chǎn)品小分子的去除。重復(fù)單元。反應(yīng)過程中，不發(fā)生副產(chǎn)品小分子的去除。反應(yīng)通式表示為：反應(yīng)通式表示為：nCH2CHYCH2

24、-CHYn；式中；式中Y可可以是任何取代基，如氫、烷基、芳基、腈基、酯基、酮以是任何取代基，如氫、烷基、芳基、腈基、酯基、酮基、醚基、羧基和鹵素基、醚基、羧基和鹵素組織工程支架材料組織工程支架材料23Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 重要特點是單體轉(zhuǎn)變成聚合物的化學(xué)反應(yīng)是逐步進(jìn)行重要特點是單體轉(zhuǎn)變成聚合物的化學(xué)反應(yīng)是逐步進(jìn)行的。在逐步聚合反應(yīng)初期，眾多單體之間首先是兩兩聚合的。在逐步聚合反應(yīng)初期，眾多單體之間首先是兩兩聚合形成二聚體，接著單體與二聚體進(jìn)一

25、步縮合生成三聚體，形成二聚體，接著單體與二聚體進(jìn)一步縮合生成三聚體，進(jìn)而生成四聚體，進(jìn)而生成四聚體，與此同時，這些低聚物分子之間的彼與此同時，這些低聚物分子之間的彼此縮合也就使得分子鏈慢慢變長，相對分子質(zhì)量逐漸增加。此縮合也就使得分子鏈慢慢變長，相對分子質(zhì)量逐漸增加。1、逐步聚合反應(yīng)包括許多中反應(yīng)類型，而每一個具體的聚、逐步聚合反應(yīng)包括許多中反應(yīng)類型，而每一個具體的聚合反應(yīng)卻都是簡單縮合反應(yīng)的重復(fù)。連鎖聚合反應(yīng)多為烯合反應(yīng)卻都是簡單縮合反應(yīng)的重復(fù)。連鎖聚合反應(yīng)多為烯烴的重復(fù)加成反應(yīng)，而每個大分子的生成都必須經(jīng)歷鏈引烴的重復(fù)加成反應(yīng)，而每個大分子的生成都必須經(jīng)歷鏈引發(fā)、增長和終止等發(fā)、增長和終止

26、等3步歷程。步歷程。2、逐步聚合反應(yīng)初期單體的轉(zhuǎn)化率快速增長，而相對分子、逐步聚合反應(yīng)初期單體的轉(zhuǎn)化率快速增長，而相對分子質(zhì)量的增長卻是相當(dāng)緩慢的。連鎖聚合反應(yīng)的相對分子質(zhì)質(zhì)量的增長卻是相當(dāng)緩慢的。連鎖聚合反應(yīng)的相對分子質(zhì)量的增長快速，而整個聚合反應(yīng)的完成卻仍然需要不短的量的增長快速，而整個聚合反應(yīng)的完成卻仍然需要不短的時間時間。組織工程支架材料組織工程支架材料24Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 開環(huán)聚合反應(yīng)簡式可表示如下開環(huán)聚合反應(yīng)簡式可表示如下 在

27、 環(huán) 狀 單 體 中在 環(huán) 狀 單 體 中 , R, R 為 烷 基為 烷 基 , Z, Z 為 雜 原 子為 雜 原 子O,S,N,P,SiO,S,N,P,Si或或-CONH-CONH-，-COO-COO-，-CH=CH-CH=CH-基團(tuán)等。基團(tuán)等。組織工程支架材料組織工程支架材料 R Z nnRZ25Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料物理性質(zhì)：物理性質(zhì)：melting and glass transition tempe

28、ratures, the tensile strength, the elastic modulus or stiffness, and the (surface) hydrophilicity. 降解特性降解特性：Copolymers can be classified as random-, alternating -, block- or graft copolymers.無規(guī)聚合物、交替聚合無規(guī)聚合物、交替聚合物、嵌段聚合網(wǎng)及接枝聚合物物、嵌段聚合網(wǎng)及接枝聚合物26Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Ho

29、spital, Sichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料27Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 具有兩個以上功能機(jī)團(tuán)的單體，如甘油具有三個活性羥基基團(tuán)，具有兩個以上功能機(jī)團(tuán)的單體，如甘油具有三個活性羥基基團(tuán)，可用于制備接枝聚合物或交聯(lián)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)?？捎糜谥苽浣又酆衔锘蚪宦?lián)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。 在聚合物主鏈之間共價交聯(lián)的聚合物不溶于溶劑而是發(fā)生溶脹，在聚合物主鏈之間共價交聯(lián)的聚合物不溶于溶劑而是發(fā)生溶脹，交聯(lián)度越高，其溶脹率越小交聯(lián)度

30、越高，其溶脹率越小。組織工程支架材料組織工程支架材料28高分子凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)Important examples of cross-linked polymers are hydrogels.Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University29組織工程支架材料組織工程支架材料Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan Universi

31、ty30組織工程支架材料組織工程支架材料Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料 2.3.1 Definitions 降解降解degradationdegradation：聚合物分子鏈被分裂而形成較：聚合物分子鏈被分裂而形成較小部分寡聚體、單體等的反應(yīng)過程。根據(jù)聚合物降小部分寡聚體、單體等的反應(yīng)過程。根據(jù)聚合物降解時所受的作用及反應(yīng)機(jī)理不同，通常分為熱降解、解時所受的作用及反應(yīng)機(jī)理不同，通常分為熱降解、氧化降解、機(jī)械降解、化學(xué)降解

32、和生物降解等類型；氧化降解、機(jī)械降解、化學(xué)降解和生物降解等類型；聚合物侵蝕聚合物侵蝕erosionerosion：指在降解過程中，聚合物單：指在降解過程中，聚合物單體、寡聚體從聚合物游離的過程。體、寡聚體從聚合物游離的過程。31Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 2.3.2 斷鏈和聚合物降解斷鏈和聚合物降解 對聚合物生物材料，其最重要的降解反應(yīng)是對聚合物生物材料，其最重要的降解反應(yīng)是水解。影響其水解的主要因素有：化學(xué)鍵性質(zhì)、水解。影響其水解的主要因素有：化

33、學(xué)鍵性質(zhì)、pHpH，聚合物成分，吸收的水分多少。其中，主鏈，聚合物成分，吸收的水分多少。其中，主鏈化學(xué)鍵的性質(zhì)是決定因素?；瘜W(xué)鍵的性質(zhì)是決定因素。組織工程支架材料組織工程支架材料32Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料 2.3.3 本體本體-及表面侵蝕（降解）及表面侵蝕（降解）Bulk- and surface-erosion聚酯類聚合物，影響的主要因素有：聚酯類聚合物，影響的主要因素有：1 1）酯鍵的水解速率；）酯鍵的水解速

34、率；2 2）聚合物內(nèi)水?dāng)U散系數(shù)；）聚合物內(nèi)水?dāng)U散系數(shù)；3 3）聚合物內(nèi)各鏈段之間水的擴(kuò)散系數(shù)；）聚合物內(nèi)各鏈段之間水的擴(kuò)散系數(shù)；4 4）降解產(chǎn)物在周圍環(huán)境的可溶性。）降解產(chǎn)物在周圍環(huán)境的可溶性。 33Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料34Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織工程支架材料

35、組織工程支架材料Figure 7.6 (a) Representation of the bulk erosion process of degradable polymers; (b) Representation of the surface erosion process of degradable polymers. 35Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料36Laboratory of Stem Cells and

36、Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University37組織工程支架材料組織工程支架材料Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University在諸多影響因素中，材料的化學(xué)在諸多影響因素中，材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)起決定性的作用，其中聚合物主結(jié)構(gòu)起決定性的作用，其中聚合物主鏈的水解性和單體的親水性最為重要鏈的水解性和單體的親水性最為重要38組織工程支架材料組織工程支架材料Laboratory of Stem Cells an

37、d Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University已知與雜原子已知與雜原子( (氧、氮、硫等氧、氮、硫等) )相聯(lián)的羰相聯(lián)的羰基是非常容易水解的鍵基是非常容易水解的鍵 因而，聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酸酐、因而，聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酸酐、聚氨酯、聚脲等種類均為容易降解的聚合物聚氨酯、聚脲等種類均為容易降解的聚合物 此外，聚醚、聚甲醛、纖維素、聚丙烯晴、此外，聚醚、聚甲醛、纖維素、聚丙烯晴、聚磷酸酯等也可降解聚磷酸酯等也可降解39組織工程支架材料組織工程支架材料Laboratory of Stem Cells and T

38、issue Engineering West China Hospital, Sichuan University中性水介質(zhì)中降解程度中性水介質(zhì)中降解程度( (大小大小) )： 聚酸酐聚羧酸酯聚氨基酸酯聚碳聚酸酐聚羧酸酯聚氨基酸酯聚碳酸酯聚醚聚烴類酸酯聚醚聚烴類 根據(jù)聚合物的結(jié)構(gòu)可以預(yù)測其降解性，根據(jù)聚合物的結(jié)構(gòu)可以預(yù)測其降解性，也可以矯形分子設(shè)計以制備不同降解性也可以矯形分子設(shè)計以制備不同降解性的聚合物的聚合物40組織工程支架材料組織工程支架材料Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichu

39、an University 聚乳酸聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚乙醇酸(PGA)及共聚物及共聚物(PLGA）、聚酸酐、聚羥基丁酸酯）、聚酸酐、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚原、聚原酸酯酸酯(POE)、聚磷腈、聚酯脲烷、聚己內(nèi)酯、聚磷腈、聚酯脲烷、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚三次甲基碳酸酯、聚三次甲基碳酸酯(PTMC)和聚丙烯和聚丙烯-反反丁烯二酸酯丁烯二酸酯(PPF)等，其中等，其中PLA、PGA及及PLGA應(yīng)用最多。應(yīng)用最多。 41組織工程支架材料組織工程支架材料Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, S

40、ichuan University組織工程支架材料組織工程支架材料42Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 初始單體的特征官能團(tuán)為羧基和處于初始單體的特征官能團(tuán)為羧基和處于位的位的羥基，主要包括聚乳酸羥基，主要包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚乙醇酸(PGA)以及他們的共聚物（以及他們的共聚物（PLGA），在醫(yī)），在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛。學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛。 43Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering

41、West China Hospital, Sichuan University2.5.1.1 PGA（聚乙醇酸、羥基乙酸或聚乙交酯（聚乙醇酸、羥基乙酸或聚乙交酯） 結(jié)構(gòu)最簡單結(jié)構(gòu)最簡單，PGA結(jié)晶度高、熔點高，在結(jié)晶度高、熔點高，在有機(jī)溶劑中溶解度低。由于其親水性，由有機(jī)溶劑中溶解度低。由于其親水性，由PGA制得的手術(shù)縫線迅速失去了其力學(xué)強(qiáng)度，制得的手術(shù)縫線迅速失去了其力學(xué)強(qiáng)度，一般為植入后一般為植入后24周。周。 44Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University

42、PGA的降解：的降解：PGA膜體內(nèi)植入，膜體內(nèi)植入，9個月后完全吸個月后完全吸收。收。PGA被體液水解成單體羥基乙酸，然后被被體液水解成單體羥基乙酸，然后被組織吸收。酯酶可加速組織吸收。酯酶可加速PGA降解。由于羥基乙降解。由于羥基乙酸天然存在于人體組織，所以酸天然存在于人體組織，所以PGA無明顯的組無明顯的組織異物反應(yīng)，代謝的最終產(chǎn)物由糞、尿和呼吸織異物反應(yīng)，代謝的最終產(chǎn)物由糞、尿和呼吸排出，不在組織中殘留。排出，不在組織中殘留。45Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan Uni

43、versity PLA聚乳酸聚乳酸 PLA特別是高分子量左旋特別是高分子量左旋PLA，其制品的，其制品的強(qiáng)度與脛骨相當(dāng)，是松質(zhì)骨的強(qiáng)度與脛骨相當(dāng)，是松質(zhì)骨的10倍以上，倍以上，同時具有降解特性，因此可部分代替金屬同時具有降解特性，因此可部分代替金屬螺釘暫時性用于固定骨折修復(fù)部位。螺釘暫時性用于固定骨折修復(fù)部位。 46Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan UniversityPLA聚乳酸聚乳酸由于乳酸分子存在甲基，使得由于乳酸分子存在甲基，使得PLA比比PGA具有更具有更強(qiáng)的疏水性

44、。高分子量的強(qiáng)的疏水性。高分子量的PLA薄膜的吸水量僅為薄膜的吸水量僅為2左右，使其主鏈降解速率低于左右，使其主鏈降解速率低于PGA。另外，。另外，PLA與與PGA相比更易溶于有機(jī)溶劑中。相比更易溶于有機(jī)溶劑中。 PLA體內(nèi)體內(nèi)水解產(chǎn)物是乳酸，組織反應(yīng)小。水解產(chǎn)物是乳酸，組織反應(yīng)小。PDLLA降解吸收降解吸收較較PLLA快，快，PDLLA在體內(nèi)完全吸收需在體內(nèi)完全吸收需618個月，個月，PLLA則需則需8月月4年年。 47Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University

45、影響降解速率的因素有：影響降解速率的因素有：u 微觀結(jié)構(gòu)因素：材料的化學(xué)特性、分子量、微觀結(jié)構(gòu)因素：材料的化學(xué)特性、分子量、分子量分布、結(jié)晶度及表面特性等；分子量分布、結(jié)晶度及表面特性等；u 宏觀結(jié)構(gòu)因素：包括使用時間的長短、形狀宏觀結(jié)構(gòu)因素：包括使用時間的長短、形狀和重量表面積比等；和重量表面積比等；u 環(huán)境因素：與使用部位的局部環(huán)境有關(guān)。環(huán)境因素：與使用部位的局部環(huán)境有關(guān)。48Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University PLGA為為PLA與與PGA的共聚物，其

46、的共聚物，其PGA與與PLA的比例與其共聚產(chǎn)物的物理力學(xué)性能間無線性的比例與其共聚產(chǎn)物的物理力學(xué)性能間無線性關(guān)系。少量乳酸單元的引入，導(dǎo)致關(guān)系。少量乳酸單元的引入，導(dǎo)致PGA-PLA共共聚物結(jié)晶度迅速下降。這些形態(tài)的變化導(dǎo)致其聚物結(jié)晶度迅速下降。這些形態(tài)的變化導(dǎo)致其水合速率及降解速率增加。所以，與水合速率及降解速率增加。所以，與PGA或或PLA相比，共聚物趨于降解更迅速。相比，共聚物趨于降解更迅速。 PLGA 寡聚物寡聚物 乳酸乳酸+乙醇酸乙醇酸 49Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sic

47、huan Universityu 在軟骨和骨組織工程方面的應(yīng)用在軟骨和骨組織工程方面的應(yīng)用 以以PLA或或PLGA多孔材料培養(yǎng)軟骨和成骨多孔材料培養(yǎng)軟骨和成骨細(xì)胞，體外實驗證明細(xì)胞可附著和繁殖，細(xì)胞，體外實驗證明細(xì)胞可附著和繁殖，維持其分化功能，體內(nèi)植入實驗也證明維持其分化功能，體內(nèi)植入實驗也證明了再生軟骨和骨的形成。了再生軟骨和骨的形成。50Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan Universityu肝細(xì)胞培養(yǎng)肝細(xì)胞培養(yǎng)u在肌腱組織工程的應(yīng)用在肌腱組織工程的應(yīng)用u在管狀結(jié)構(gòu)組織

48、工程中的應(yīng)用在管狀結(jié)構(gòu)組織工程中的應(yīng)用 尿道尿道 食管食管 氣管氣管51Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan UniversityPLA用于臨床的過程中發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)非用于臨床的過程中發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)非特異性無菌性炎癥反應(yīng)率較高；特異性無菌性炎癥反應(yīng)率較高；PLA的機(jī)械強(qiáng)度不足的機(jī)械強(qiáng)度不足已經(jīng)證實在降解過程中，已經(jīng)證實在降解過程中，PLGA共聚物確共聚物確實會顯著抑制新骨生成。實會顯著抑制新骨生成。 52Laboratory of Stem Cells and Tissue Engi

49、neering West China Hospital, Sichuan UniversityCO(CH2)5OnPCL PCL是一種脂肪族聚酯，為半結(jié)晶性聚合是一種脂肪族聚酯，為半結(jié)晶性聚合物，且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低（物，且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低（60），所以），所以室溫下常為橡膠態(tài)，主要用作藥物控制釋放系室溫下常為橡膠態(tài)，主要用作藥物控制釋放系統(tǒng)（如統(tǒng)（如carponor）。）。53聚聚(己內(nèi)酯己內(nèi)酯)(PCL) Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 微生物降

50、解（用作生物降解包裝材料微生物降解（用作生物降解包裝材料); ); 水解降解水解降解; ; 酶降解，導(dǎo)致酶降解，導(dǎo)致“酶表面侵蝕酶表面侵蝕”; ; 細(xì)胞內(nèi)降解。細(xì)胞內(nèi)降解。54聚聚(己內(nèi)酯己內(nèi)酯)(PCL) 降解降解Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University PCL有較長的亞甲基鏈段，其降解速率有較長的亞甲基鏈段，其降解速率比比PGA和和PLA慢。在體內(nèi)完全吸收和排出慢。在體內(nèi)完全吸收和排出時間為時間為2 4年，分子量越大，吸收時間越年，分子量越大，吸收時間越長。

51、長。MW10萬左右的萬左右的PCL體內(nèi)被完全吸收體內(nèi)被完全吸收需需3年年55聚聚(己內(nèi)酯己內(nèi)酯)(PCL) 降解降解Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University異常低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（異常低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（-62）及低熔點）及低熔點（57）；）；優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。可與許多其它聚合物形成相容性共混物可與許多其它聚合物形成相容性共混物單體單體-己內(nèi)酯及聚合物己內(nèi)酯及聚合物PCL已被確認(rèn)是無毒已被確認(rèn)是無毒和組織相容性材料。和組織相容性材料。 56聚聚(己

52、內(nèi)酯己內(nèi)酯)(PCL) 特點特點Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan UniversityPOE的降解的降解支架浸泡在支架浸泡在3737、pH 7.4pH 7.4磷酸鹽緩沖溶液中，隨時間的失重百分率（磷酸鹽緩沖溶液中，隨時間的失重百分率（n n3 3，平均值平均值標(biāo)準(zhǔn)差）和特性粘數(shù)變化百分率（三個樣品中最小的數(shù)據(jù)）：標(biāo)準(zhǔn)差）和特性粘數(shù)變化百分率（三個樣品中最小的數(shù)據(jù)）：（）（）PLGAPLGA失重百分率；（）失重百分率；（）PLGAPLGA特性粘數(shù)變化百分率；（）特性粘數(shù)變化百分

53、率；（）POEPOE失失重百分率；（）重百分率；（）POEPOE特性粘數(shù)變化百分率。特性粘數(shù)變化百分率。 57 Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan UniversityPOE的應(yīng)用的應(yīng)用-藥物釋放藥物釋放FITC-BSAFITC-BSA從聚原酸酯柱形制劑中的釋放。熔融擠出成型，從聚原酸酯柱形制劑中的釋放。熔融擠出成型，0.05M0.05M磷酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、pH 7.4pH 7.4、3737。柱形體大小。柱形體大小1 110 10 mmmm2 2；BSABSA含量含

54、量15wt%15wt%。（）失重；（）。（）失重；（）FITC-BSAFITC-BSA釋放。釋放。符符合線性釋放動力學(xué)。合線性釋放動力學(xué)。58 Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 聚酸酐是單體通過酸酐鍵相連的高分子，聚酸酐是單體通過酸酐鍵相連的高分子，酸酐鍵具有水不穩(wěn)定性，能水解成羧酸。聚酸酸酐鍵具有水不穩(wěn)定性，能水解成羧酸。聚酸酐已經(jīng)被證明是一種具有優(yōu)良的軟、硬組織相酐已經(jīng)被證明是一種具有優(yōu)良的軟、硬組織相容性的生物材料，已經(jīng)成功地應(yīng)用于組織修復(fù)容性的生

55、物材料，已經(jīng)成功地應(yīng)用于組織修復(fù)和藥物釋放體系。和藥物釋放體系。 CO(CH2)8OOCOCO(CH2)4OOCOn592.5.4 聚酸酐聚酸酐(Polyanhydrides) Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University聚酸酐的降解聚酸酐的降解602.5.4 聚酸酐聚酸酐(Polyanhydrides) Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan Univ

56、ersity縮合聚合反應(yīng)縮合聚合反應(yīng)612.5.4 聚酸酐聚酸酐(Polyanhydrides) Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan University 在降解中重量在降解中重量/ /體積比不變，保持其機(jī)械性能；體積比不變，保持其機(jī)械性能；產(chǎn)物低溶解性和低濃度，局部酸性無明顯變化；產(chǎn)物低溶解性和低濃度，局部酸性無明顯變化；具有潛在促進(jìn)埋植器件與周圍組織整合的作用；具有潛在促進(jìn)埋植器件與周圍組織整合的作用；聚酸酐釋藥為近零級釋放，利于藥物活性保持，特別有聚酸酐釋藥為近零級釋放，

57、利于藥物活性保持，特別有利于對肽類等在水介質(zhì)中半衰期非常短的藥物的釋放利于對肽類等在水介質(zhì)中半衰期非常短的藥物的釋放聚酸酐的特性聚酸酐的特性622.5.4 聚酸酐聚酸酐(Polyanhydrides) Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan UniversityNPRRn 聚磷腈是指具有如圖分子式結(jié)構(gòu)的一大類高分子，聚磷腈是指具有如圖分子式結(jié)構(gòu)的一大類高分子，其側(cè)基其側(cè)基R R可以是脂肪族烷氧基、芳香族烷氧基、氨基、可以是脂肪族烷氧基、芳香族烷氧基、氨基、烷基或芳香基等有機(jī)單元，從

58、而可以多方面調(diào)控聚合烷基或芳香基等有機(jī)單元，從而可以多方面調(diào)控聚合物的性能。其磷氮主鏈?zhǔn)且粭l高柔性的高分子鏈，重物的性能。其磷氮主鏈?zhǔn)且粭l高柔性的高分子鏈，重復(fù)單元數(shù)通常大于復(fù)單元數(shù)通常大于15,00015,000，其水解產(chǎn)物為具有，其水解產(chǎn)物為具有pHpH緩沖緩沖能力的磷酸鹽和氨。當(dāng)側(cè)基為某些特定類型的基團(tuán)時，能力的磷酸鹽和氨。當(dāng)側(cè)基為某些特定類型的基團(tuán)時，聚合物具有優(yōu)異的生物相容性。聚合物具有優(yōu)異的生物相容性。632.5.5Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan Univers

59、ityu選擇不同類型有機(jī)側(cè)基，可調(diào)控和優(yōu)化聚合物性能，選擇不同類型有機(jī)側(cè)基，可調(diào)控和優(yōu)化聚合物性能，以滿足組織工程的要求；以滿足組織工程的要求；u引入兩種或兩種以上類型的側(cè)基，以及改變各種側(cè)基引入兩種或兩種以上類型的側(cè)基，以及改變各種側(cè)基之間比例，可使材料呈現(xiàn)不同的性能組合；之間比例，可使材料呈現(xiàn)不同的性能組合；u聚磷腈?zhèn)孺溄由先绨被狨ァ⑵咸烟?、甘油、乳酸酯、聚磷腈?zhèn)孺溄由先绨被狨?、葡萄糖、甘油、乳酸酯、乙醇酸酯或咪唑等基團(tuán)時，可使聚合物的水解敏感性乙醇酸酯或咪唑等基團(tuán)時，可使聚合物的水解敏感性提高，降解成為無毒的小分子，如自由的側(cè)鏈基團(tuán)、提高，降解成為無毒的小分子，如自由的側(cè)鏈基團(tuán)、磷酸

60、鹽和氨等；磷酸鹽和氨等；642.5.5Laboratory of Stem Cells and Tissue Engineering West China Hospital, Sichuan Universityu水溶性聚磷腈可制備成水凝膠，包括可感應(yīng)溫度或水溶性聚磷腈可制備成水凝膠，包括可感應(yīng)溫度或pHpH值變化而產(chǎn)生吸水膨脹或收縮的水凝膠。水凝膠可以是值變化而產(chǎn)生吸水膨脹或收縮的水凝膠。水凝膠可以是非水解性或可水解型的。非水解性或可水解型的。u一些特殊聚磷腈高分子是可在溫和條件下，采用離子一些特殊聚磷腈高分子是可在溫和條件下，采用離子交聯(lián)方法制造微球的極好材料；交聯(lián)方法制造微球的極好材料；