干擾素interferonIFN

1、1干擾素（interferon IFN）n概述n干擾素的分類(lèi)及其理化特性n干擾素的生物學(xué)活性n干擾素的誘導(dǎo)產(chǎn)生及其機(jī)理n干擾素的效應(yīng)機(jī)理n干擾素的生物學(xué)功能及其作用機(jī)制n干擾素在臨床方面的應(yīng)用n干擾素的開(kāi)發(fā)前景2一、概述n1.定義：干擾素是指動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞，在干擾素誘生劑作用下，產(chǎn)生的一組低分子量的具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用等高度生物學(xué)功能的糖蛋白。3n2.干擾素是細(xì)胞基因組自我穩(wěn)定的反應(yīng)產(chǎn)物，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，防御外來(lái)物質(zhì)尤其是核酸的入侵，維持細(xì)胞的正常生理狀態(tài)。n3.根據(jù)對(duì)干擾素基因核酸序列分析結(jié)果表明，它早于510億年前就于生物細(xì)胞中存在，是生物體內(nèi)普遍存在的一類(lèi)古老的保護(hù)因子。4二、I

2、FN的分類(lèi)及理化特性5n根據(jù)干擾素蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)、抗原性和細(xì)胞來(lái)源，分為IFN- 、 IFN- 、 IFN- 。 IFN- 屬于IFN- 家族，在結(jié)構(gòu)和大小方面與IFN- 稍有差異，但抗原性有較大的不同。n 干擾素都具有相似的生物學(xué)活性，都結(jié)合同一細(xì)胞表面受體，因此統(tǒng)稱 型干擾素。 型干擾素雖然有很多，但編碼基因都沒(méi)有內(nèi)含子。6n干擾素稱為 型干擾素。nIFN- 有17個(gè)以上不同的基因編碼， IFN- 、 IFN- 的基因只有一個(gè)。7三、干擾素的生物學(xué)活性n1.高度的生物活性 IFN具有廣譜抗病毒活性，一種IFN可以抑制多種病毒，但抑制水平卻因不同病毒種類(lèi)及血清型而不同。nIFN還能抑制病

3、毒以外其他微生物的生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞分裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。8n2.相對(duì)的種屬特異性 即某一種屬動(dòng)物（或組織培養(yǎng)的細(xì)胞）產(chǎn)生的干擾素只能對(duì)同種屬或種屬非常接近的動(dòng)物或細(xì)胞有保護(hù)力，即IFN活力在同種細(xì)胞上高，在異種細(xì)胞上低。n3.微弱的抗原性 用干擾素免疫異種動(dòng)物，要長(zhǎng)達(dá)半年之后才會(huì)產(chǎn)生中和抗體。9四、IFN的產(chǎn)生及誘導(dǎo)機(jī)理n1.干擾素誘生劑極其原理n定義：能夠誘導(dǎo)IFN基因表達(dá)的物質(zhì)稱為干擾素誘生劑（inducers）。病毒（NDV）等nRNA病毒，細(xì)胞內(nèi)感染的微生物，肝細(xì)胞RNA，雙股RNA、IL-2、IL-1、TNF等細(xì)胞因子都可以誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素。10n在一般情況下，IFN

4、的基因抑制物同結(jié)合于IFN的基因上，抑制復(fù)制酶系統(tǒng)，因而使IFN基因處于抑制狀態(tài)。當(dāng)誘生劑作用于細(xì)胞膜后，使IFN基因脫抑制，IFN操縱子得以脫抑制，開(kāi)始轉(zhuǎn)錄，合成mRNA并轉(zhuǎn)移到胞漿，翻譯成前體，切掉信號(hào)肽后，分泌到胞外。11n調(diào)節(jié) 型干擾素產(chǎn)生的機(jī)制在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平，細(xì)胞受到刺激后迅速發(fā)生轉(zhuǎn)錄，達(dá)到高峰后即停止；此時(shí)盡管有誘生劑的持續(xù)存在，轉(zhuǎn)錄終止仍然發(fā)生，即終止不是IFN反饋抑制的結(jié)果。12五、干擾素的效應(yīng)機(jī)理13干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程演示信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化蛋白（STAT)蛋白激酶類(lèi)（JAK)誘導(dǎo)基因順式激活序列效應(yīng)蛋白14n1. 2，5A合成酶，聚合ATP，合成腺苷酸寡聚體，后者活化細(xì)胞

5、內(nèi)核酸內(nèi)切酶（RNA酶L)，從而裂解病毒RNA，達(dá)到抗病毒的目的。n2.PKR（蛋白激酶），PKR是一種雙股RNA依賴的絲氨酸/蘇氨酸激酶。經(jīng)干擾素處理的細(xì)胞，被低劑量的雙股RNA激活后首先自身磷酸化，然后合成真核細(xì)胞的蛋白合成起使因子（eIF)的亞單位，導(dǎo)致其在循環(huán)受到抑制，蛋白翻譯不能起使。15n3.Mx蛋白是一種GTP酶，可以抑制正粘病毒的復(fù)制，主要通過(guò)抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮作用。16六、干擾素的功能及其作用機(jī)制1.抗病毒作用抗病毒作用： 感染病毒的細(xì)胞釋放的IFN,與臨近的正常健康細(xì)的膜特異性受體結(jié)合，起著第一信號(hào)的作用，激活某些抗病毒基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，產(chǎn)生一組抗病毒物質(zhì)。(正常情況下，抗

6、病毒蛋白基因受到抑制) 例如蛋白激酶，磷酸二脂酶等，能破壞細(xì)胞核糖例如蛋白激酶，磷酸二脂酶等，能破壞細(xì)胞核糖體轉(zhuǎn)譯病毒蛋白或降解體轉(zhuǎn)譯病毒蛋白或降解mRNA，有的還能抑制轉(zhuǎn)，有的還能抑制轉(zhuǎn)錄酶，阻止錄酶，阻止mRNA的形成，還有的能抑制病毒的形成，還有的能抑制病毒DNA和和RNA的合成的合成.172.抗腫瘤作用n1）抑制腫瘤病毒的增殖，但必須連續(xù)使用n2）抑制腫瘤細(xì)胞增生，其作用隨腫瘤細(xì)胞的增加而增強(qiáng)（抑制癌基因的表達(dá)）n3）改變瘤細(xì)胞表面的性能，誘發(fā)新的抗原，從而易被免疫監(jiān)視細(xì)胞識(shí)別，并加以排斥n4）通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，如激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)NK和ADCC效應(yīng)。183.免疫調(diào)

7、節(jié)作用nIFN具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，特別是IFN- 。n使用劑量不同，作用不同。較大劑量的干擾素如10 610 7單位，在細(xì)胞免疫方面，抑制T細(xì)胞增殖，主要是DNA合成受阻；影響遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)異體組織移植排斥反應(yīng)的發(fā)生；在體液免疫方面，可抑制初次抗體反應(yīng)和再次抗體反應(yīng)：既可抑制IgM也可以抑制IgG的合成，還可抑制IgE的合成與19n較小劑量的干擾素對(duì)T和B細(xì)胞的功能明顯增強(qiáng)，如用200800u/ml干擾素處理T細(xì)胞時(shí)，可使T細(xì)胞的功能顯著增強(qiáng)，用20008000 u/ml的干擾素處理“低反應(yīng)”的B細(xì)胞時(shí)，可使形成抗體的細(xì)胞明顯增加。207.IFN的臨床應(yīng)用n人們根據(jù)干擾素的多種生物學(xué)活性及功能，在臨床上進(jìn)行了廣泛的應(yīng)用：n干擾素商品化制劑主要為重組型，治療乙型肝炎、T細(xì)胞白血病、AIDS等。n（副作用與劑量，輸入途徑和用藥時(shí)間有關(guān)，主要是流感樣征候群。n停用后快速、完全恢復(fù)。）n 干擾素主要用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及慢性腫瘤性疾病。21八、開(kāi)發(fā)前景n1.建立IFN大型動(dòng)物生物反應(yīng)器n2. 新型免疫佐劑n3.功能更加個(gè)性化的重組干擾素n4.更加廣泛