艾本伊班膦酸鈉注射液治療骨質(zhì)疏松

1、目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用u總結(jié)目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用u總結(jié)雙膦酸鹽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)雙膦酸鹽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)u BPs屬焦鹽的類似物，但又不同于焦膦酸鹽u 焦膦酸鹽中連接兩個(gè)膦酸基團(tuán)的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型結(jié)構(gòu)，即P-C-P結(jié)構(gòu)u P-C-P結(jié)構(gòu)的特點(diǎn) 穩(wěn)定，體內(nèi)還沒有能夠?qū)⑵渌獾拿割?，耐高溫、?duì)許多化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)定 與骨質(zhì)中的羥膦灰石呈高親和力，并能與鈣、鐵等金屬離子積和，形成可溶性或不可溶性復(fù)合物焦膦酸鹽雙膦酸鹽三代雙膦酸鹽類藥物的上市情況三代雙膦酸鹽類藥物的上市情況1

2、9771977年年一代依替膦酸鈉 口服19791979年年19971997年年19911991年年19951995年年19981998年年20012001年年20032003年年20062006年年一代氯屈膦酸鈉 口服、靜脈二代替魯膦酸鈉 口服二代帕米膦酸鈉 靜脈二代阿倫膦酸鈉 口服三代利塞膦酸鈉 口服三代唑來膦酸鈉 靜脈三代伊班膦酸鈉 口服三代伊班膦酸鈉 靜脈伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉含氮的雙膦酸鹽藥物含氮的雙膦酸鹽藥物雙膦酸鹽類藥物體外相對(duì)作用強(qiáng)度比較雙膦酸鹽類藥物體外相對(duì)作用強(qiáng)度比較代別雙膦酸鹽相對(duì)作用強(qiáng)度依替膦酸 Etidronate1 氯屈膦酸Clodronate 10帕米膦酸 Pamid

3、ronate100 利塞膦酸 Risedronate 1000 阿侖膦酸 Alendronate 10000伊班膦酸Ibandronate50000唑來膦酸Zoledronate100000數(shù)據(jù)來源于美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)雙膦酸鹽的作用機(jī)制雙膦酸鹽的作用機(jī)制 目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用u總結(jié)雙膦酸鹽藥物常見的不良反應(yīng)雙膦酸鹽藥物常見的不良反應(yīng)u胃腸道反應(yīng)u骨壞死u腎衰竭和/或腎小球性腎炎u(yù)低鈣血癥和/或低磷血癥u發(fā)熱和疼痛u眼并發(fā)癥雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng)比較雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng)比較J Support Oncol 2007;5:475482一一

4、 發(fā)熱和疼痛（首劑反應(yīng)）機(jī)理發(fā)熱和疼痛（首劑反應(yīng)）機(jī)理唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%J Oncol Pharm Pract. 2007; 13(4): 2239二二 下頜骨壞死下頜骨壞死u雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死(Osteonecrosis of the jaw)的發(fā)病率不詳u雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死的發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥物、牙齒狀況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關(guān)1u一項(xiàng)對(duì)75例使用BPs治療的乳腺癌患者回顧性分析顯示，ONJ的發(fā)生率為5.3%1u雙膦酸鹽用藥時(shí)間越長(zhǎng)，頜骨壞死(Osteonecrosis of the jaw)

5、發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)21%2u一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉(zhuǎn)。1.Cancer 2009;115:16317.2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死 唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個(gè)月個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，在到達(dá)36個(gè)月個(gè)月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑頜骨壞死New England Journal of Medicine, Volume 353:99-

6、102 July 7, 2005 原發(fā)疾病不同原發(fā)疾病不同ONJ的發(fā)病率不同的發(fā)病率不同不同作者發(fā)表的368例持續(xù)使用雙膦酸鹽類藥物治療的分回顧析結(jié)果Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.多發(fā)性骨髓瘤 46.5%轉(zhuǎn)移性乳腺癌 38.8%轉(zhuǎn)移性前列腺癌 6.2% 骨質(zhì)疏松癥 4.1%其他轉(zhuǎn)移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%伊班膦酸鈉發(fā)生伊班膦酸鈉發(fā)生ONJ的幾率很少的幾率很少ONJ的發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate） 帕米膦酸鈉（pamidronate）阿侖膦酸鈉（alendronate）利塞膦酸鈉（risend

7、ronate）伊班膦酸鈉（ibandronate）Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均發(fā)生在靜脈使用唑來膦酸和帕米膦酸的患者，其他的雙膦酸鹽類藥物極為罕見三三 腎功能損害腎功能損害u腎毒性不是類效應(yīng)1u使用雙膦酸鹽存在腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)和臨時(shí)中斷治療1u腎功能損傷可以進(jìn)展為腎衰竭、需要進(jìn)行腎臟透析、導(dǎo)致患者死亡1u不同的BPs及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924唑來膦酸鹽對(duì)腎功能的影響唑來膦酸鹽對(duì)腎功能的影響唑

8、來膦酸鹽04.7腎功能腎功能在使用唑來膦酸鹽的4.7個(gè)月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9. 鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報(bào)道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)于2004年底，對(duì)上述兩藥的說明書進(jìn)行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)腎功能受損，應(yīng)減量或停藥。警 告肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)306060帕米膦酸鈉帕米膦酸鈉不推薦不推薦延長(zhǎng)輸注時(shí)間延長(zhǎng)輸注時(shí)間 90mg 2-4h90mg 2-4h唑來膦酸唑來膦酸不推薦

9、不推薦3.0-3.5mg3.0-3.5mg4mg 15min4mg 15min伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉2mg 1h2mg 1h4 mg 1h4 mg 1h 6mg 15min6mg 15minAnn Oncol ，2009，20 (8): 1303- 1317The Oncologist, 2005 ,Vol. 10,. suppl_1, 19-24根據(jù)腎功能而進(jìn)行的使用方法的調(diào)整根據(jù)腎功能而進(jìn)行的使用方法的調(diào)整目錄目錄u雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介u雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)u伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用u總結(jié)惡性腫瘤中骨轉(zhuǎn)移很常見惡性腫瘤中骨轉(zhuǎn)移很常見腫瘤中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存時(shí)間月2-4骨髓瘤14470-

10、956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-531. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.4. Zekri J et al. Int J

11、 Oncol. 2001;19:379-382.5-year world prevalence,thousands1伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當(dāng)伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當(dāng)研究持續(xù)時(shí)間(周)未出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例(%)p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當(dāng)The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418對(duì)于已存在腎功能不全的患者又如何呢伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟安全性安全性u(píng) 骨髓瘤患者常發(fā)生

12、腎功能衰竭，發(fā)病時(shí)即有20%患者存在，在整個(gè)病程中會(huì)有50%的人發(fā)生腎功能衰竭u 在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當(dāng)?shù)碾p膦酸鹽藥物非常重要u 本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時(shí)4例腎功能正常，17例腎功能不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平、GST水平未出現(xiàn)明顯變化The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418伊班膦酸鈉在終末期腎病的患者中的腎安全性伊班膦酸鈉在終末期腎病的患者中的腎安全性 8 8例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡48-8148-81歲，終末期腎病接受透析治療。歲，終末期腎病接受透析治療。于透析后分別接受于透析

13、后分別接受2 2、4 4、或、或6mg6mg伊班膦酸鈉靜滴治療，伊班膦酸鈉靜滴治療，2 2天后再接受透析治天后再接受透析治療，伊班膦酸鈉每療，伊班膦酸鈉每4 4周使用一次，觀察周使用一次，觀察1212周。周。 靜滴靜滴48小時(shí)后的血藥濃度降低了小時(shí)后的血藥濃度降低了91.5%95.2%，未出現(xiàn)藥物累積現(xiàn)象，未出現(xiàn)藥物累積現(xiàn)象。5 5例觀例觀察期后又繼續(xù)接受了察期后又繼續(xù)接受了5.65.6個(gè)月的治療（個(gè)月的治療（1-121-12個(gè)月）。個(gè)月）。Onkologie 2009;32:482486ng/ml血藥濃度血藥濃度負(fù)荷劑量使用時(shí)療效與腎臟安全性如何呢負(fù)荷劑量治療激素不敏感型前列腺癌骨負(fù)荷劑量治

14、療激素不敏感型前列腺癌骨痛痛快速?gòu)?qiáng)效安全快速?gòu)?qiáng)效安全 一項(xiàng)開放、前瞻性研究：一項(xiàng)開放、前瞻性研究：25例激素不敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者例激素不敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，接受伊班膦酸鈉，接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療伊班膦酸鈉天，后續(xù)治療伊班膦酸鈉6mg每每4周一次。周一次。 治療前治療前 治療后治療后 疼痛分疼痛分 6.5(5-10) 2.0 (0-4) Karnofsky評(píng)分評(píng)分 55% (30 60%) 80% (50 80%) ECOG評(píng)分評(píng)分 2.9 (2 4) 1.3 (0 2) 23例例(92%)疼痛分降低，其中，疼痛分降低，其中，9例例

15、(39%)疼痛完全消失，不需繼續(xù)使用疼痛完全消失，不需繼續(xù)使用 止痛藥物，止痛藥物，14例（例（60.9%）止痛藥物使用劑量降低）止痛藥物使用劑量降低。Prostate Cancer Prostatic Dis 5:231-235,2002伊班膦酸負(fù)荷劑量治療阿片耐受性骨痛伊班膦酸負(fù)荷劑量治療阿片耐受性骨痛快速?gòu)?qiáng)效安全快速?gòu)?qiáng)效安全 1818例惡性腫瘤晚期骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺例惡性腫瘤晚期骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），應(yīng)用嗎啡類藥物癌、脂肪肉瘤），應(yīng)用嗎啡類藥物400mg/d 400mg/d 止痛效果不佳，頑固性骨痛持止痛效果不佳，頑固性骨痛持續(xù)

16、存在。采用伊班膦酸鈉靜脈續(xù)存在。采用伊班膦酸鈉靜脈4mg/d 4mg/d 連續(xù)連續(xù)4 4天強(qiáng)化治療。天強(qiáng)化治療。 J Clin Oncology, 2004,Vol 22, No 17 (September 1). 3587-3592結(jié)果：結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P0.001)，至少，至少6周觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，生周觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，生存質(zhì)量明顯提高（存質(zhì)量明顯提高（P0.05），未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。），未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。 負(fù)荷劑量治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛負(fù)荷劑量治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛 臨床試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)：1313例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，

17、采用伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，采用伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量6mg/6mg/天，靜滴天，靜滴1515min，連續(xù)，連續(xù)3 3天強(qiáng)化治療。天強(qiáng)化治療。J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507) VAS疼痛評(píng)分 結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P0.01)，14天觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，止痛藥物使用減少，未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。 負(fù)荷劑量治療泌尿系統(tǒng)負(fù)荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉(zhuǎn)移痛癌癥骨轉(zhuǎn)移痛快速?gòu)?qiáng)效安全快速?gòu)?qiáng)效安全 一項(xiàng)開放、前瞻性研究中，共入組了一項(xiàng)開放、前瞻性研究中，共入組了5353例泌尿系統(tǒng)癌癥患者，例泌尿系統(tǒng)癌癥患者， 接受伊班

18、膦接受伊班膦酸鈉酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療天，后續(xù)治療6mg /4周，連續(xù)觀察周，連續(xù)觀察20周。周。 2、abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5)1、Semin Oncol 2004 ，31:67-72結(jié)果：治療第結(jié)果：治療第2天，疼痛有效緩解率為天，疼痛有效緩解率為83%， 其中其中25的患者疼痛完全緩解。第的患者疼痛完全緩解。第3天骨痛評(píng)分由天骨痛評(píng)分由6.8降低到降低到2.5(P0.001）?；颊唧w能狀態(tài)改善，）?；颊唧w能狀態(tài)改善，85%的患者止痛藥的的患者止痛藥的使用劑量減少了使用劑量減少了1/2 。伊班膦酸負(fù)荷劑量治療肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛伊班膦酸負(fù)荷劑量治療肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛快速?gòu)?qiáng)效安全快速?gòu)?qiáng)效安全u 30例肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療u 伊班膦酸鈉