無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證課件

1、無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證無菌藥品(yopn)生產(chǎn)工藝 驗證第一頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證概述(i sh)l最終滅菌的無菌藥品最終滅菌的無菌藥品（大容量注射劑、小容量注射劑、部分(b fen)口服液等）制品耐熱關鍵：最終有一個可靠的滅菌措施l非最終滅菌的滅菌藥品非最終滅菌的滅菌藥品（粉針、凍干粉針滴眼劑、分裝無菌原料）制品不耐熱制品無菌性依賴于整個生產(chǎn)過程的無菌控制無菌藥品(yopn)分類第二頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證概述(i sh)l關鍵區(qū)域(qy)：無菌產(chǎn)品或容器/密封件（滅過菌的產(chǎn)品、容器和密封件）所暴露的環(huán)境區(qū)域(qy)。l關鍵表面：與無菌產(chǎn)品或容器/密封件相接觸的

2、表面無菌藥品(yopn)生產(chǎn)的特殊要求第三頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證概述(i sh)l環(huán)境：環(huán)境：1 1萬級局部百級或百級、不設萬級局部百級或百級、不設水池及地漏，外部能監(jiān)控水池及地漏，外部能監(jiān)控；（應在組分和產(chǎn)品暴露(bol)區(qū)取樣，如配料區(qū)和制備區(qū)等。應監(jiān)控無菌作業(yè)區(qū)的微生物學質量，以確定灌封過程中無菌條件是否得到保持）無菌藥品(yopn)生產(chǎn)的特殊要求第四頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證概述(i sh)l操作人員：潔凈工作服滅菌l原料及內包裝材料：除菌、滅菌、去熱原l工藝用水、氮氣、壓縮空氣：除菌過濾l生產(chǎn)設備：在線(zi xin)或離線清洗和滅菌l清潔工具：清潔滅菌和

3、消毒l消毒劑：酒精要除菌過濾消毒劑：酒精要除菌過濾無菌藥品(yopn)生產(chǎn)的特殊要求第五頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證潔凈（無菌）廠房(chngfng)確認l優(yōu)秀的廠房和設備的設計實施帶來的是優(yōu)秀的廠房和設備的設計實施帶來的是藥品生產(chǎn)簡潔的運行，安全高效的和具藥品生產(chǎn)簡潔的運行，安全高效的和具有相當彈性空間的工藝流程有相當彈性空間的工藝流程l設計確認（設計確認（DQDQ）貫穿整個潔凈（無菌）貫穿整個潔凈（無菌）廠房運行周期廠房運行周期(zhuq)(zhuq)中的每一個環(huán)節(jié)中的每一個環(huán)節(jié)第六頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證l降低成本，減少潔凈區(qū)域（“全封閉”技術）l98版GMP中空

4、氣壓差數(shù)值(shz)對無菌藥品生產(chǎn)來說較低潔凈（無菌）廠房(chngfng)確認無菌藥品生產(chǎn)無菌藥品生產(chǎn)(shngchn)潔凈區(qū)域分區(qū)基潔凈區(qū)域分區(qū)基本原則本原則第七頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證l關鍵：無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的工藝聯(lián)系和隔離措施，搞清無菌區(qū)域與潔凈(jijng)區(qū)域的聯(lián)系和區(qū)別（萬級無菌萬級無菌/非無菌操作區(qū)非無菌操作區(qū)）l最終滅菌無菌藥品生產(chǎn)工藝使用的不同潔凈級別應設相應的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用潔凈(jijng)（無菌）廠房確認無菌藥品無菌藥品(yopn)生產(chǎn)線廠房基本要求生產(chǎn)線廠房基本要求第八頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證l非最終非最終(zu zh

5、n)滅菌產(chǎn)品：萬級無菌操滅菌產(chǎn)品：萬級無菌操作區(qū)不應設置清洗間和帶水池的潔具間，作區(qū)不應設置清洗間和帶水池的潔具間，清潔用具送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌；清潔用具送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌；百級潔凈區(qū)不得設置地漏百級潔凈區(qū)不得設置地漏l清潔用具：定期清洗、消毒，相關管理文件潔凈(jijng)（無菌）廠房確認潔凈生產(chǎn)潔凈生產(chǎn)(shngchn)區(qū)域內的衛(wèi)生設施區(qū)域內的衛(wèi)生設施第九頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證潔凈(jijng)（無菌）廠房確認l送、回風過濾器框架不得采用脫屑、產(chǎn)塵、長菌材質l不得設置可開啟式窗戶(chung hu)l檢查室應按無菌操作區(qū)管理，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌

6、鑒別和陽性對照試驗使用同一試驗室 潔凈潔凈(jijng)(jijng)廠房衛(wèi)生要求（無菌潔凈廠房衛(wèi)生要求（無菌潔凈(jijng)(jijng)室）室）第十頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證潔凈(jijng)（無菌）廠房確認l重點：內包完成后制品滅菌工藝過程完整性驗證l配料：最好在萬級潔凈度下進行。也允許在10萬級潔凈度下進行，前提：工藝過程其他步驟有降低污染可能(knng)的手段。（如采用封閉配料罐，且罐的開口進料區(qū)應在萬級保護下）l無菌藥品灌裝必須在層流罩下工作，灌裝時空氣潔凈度等級為100級。最終滅菌無菌產(chǎn)品最終滅菌無菌產(chǎn)品(chnpn)工藝平面檢查要點工藝平面檢查要點第十一頁，共六十

7、一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證潔凈（無菌）廠房(chngfng)確認l保證產(chǎn)品無菌特性。國際認可標準：非最終滅菌(mi jn)產(chǎn)品的生產(chǎn)，產(chǎn)品直接暴露區(qū)域是百級背景下（B）的局部百級(A)保護l歐美國家及世界衛(wèi)生組織要求動態(tài)測試l我國制藥水平與國際標準尚有差距，必然導致萬級無菌及萬級非無菌的設置，強調無菌操作的特殊防范污染措施，無菌無菌1 1萬級和非無菌萬級和非無菌1 1萬級劃分萬級劃分(hu fn)(hu fn)理由理由第十二頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證潔凈(jijng)（無菌）廠房確認l未經(jīng)消毒(xio d)滅菌的物料不能進入無菌室內l經(jīng)過消毒滅菌處理后的物料應直接出現(xiàn)在無菌操作區(qū)

8、內l清洗驗證和滅菌驗證需完整非最終滅菌非最終滅菌(mi jn)無菌藥品工藝平面檢查關鍵無菌藥品工藝平面檢查關鍵第十三頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備驗證(ynzhng)確認l最終滅菌(mi jn)產(chǎn)品：關鍵在于內包完成后，制品滅菌(mi jn)工藝過程完整性驗證。l非最終滅菌產(chǎn)品：生產(chǎn)過程的無菌控制l器械滅菌，濕熱，干熱滅菌l液體原料的除菌：0.22微米濾膜。關鍵在于過濾器完整性。滅菌工藝滅菌工藝(gngy)確認確認第十四頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認l去除方法：超濾超濾（液體(yt)原料）、高高溫溫（大于180）、酸堿處理酸堿處理（重鉻酸

9、鉀硫酸溶液等） 、注射用水洗滌注射用水洗滌（膠塞處理） 、活性炭吸附活性炭吸附等無菌藥品無菌藥品(yopn)細菌內毒素控制細菌內毒素控制第十五頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備驗證(ynzhng)確認l洗瓶有強排風除濕，預熱(y r)段有若排風除濕，影響潔凈室壓差l運行時潔凈區(qū)對滅菌機不宜有正壓（難以達到高溫）；關機時反之，以保持潔凈度洗滌與干熱滅菌洗滌與干熱滅菌(mi jn)驗證驗證第十六頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認l標準：溶液污染瓶的洗滌效率(xio l) 減少量3（對數(shù)單位）l洗滌內包材的主要目標為去除熱原玻璃瓶洗滌效果玻璃瓶洗滌效果

10、(xiogu)驗證驗證第十七頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備驗證(ynzhng)確認l原理：使微生物氧化(ynghu)分解l除熱原工藝條件較殺孢子程序苛刻l若干熱法除熱原工藝能使細菌內毒素下若干熱法除熱原工藝能使細菌內毒素下降降3個對數(shù)單位，則不必進行微生物的個對數(shù)單位，則不必進行微生物的生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗干熱滅菌干熱滅菌(mi jn)工藝工藝第十八頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認l空載熱分布試驗l負載熱穿透試驗 試驗材料 微生物枯草桿菌黑色變種(binzhng)芽孢的制備 內毒素大腸桿菌內毒素的制備l滅菌機冷卻段高效過

11、濾器性能試驗與空氣潔凈度l滅菌機熱量和風量平衡確認干熱干熱(n r)滅菌實例：隧道滅菌機驗證項目滅菌實例：隧道滅菌機驗證項目第十九頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備驗證(ynzhng)確認p原理：使微生物中類蛋白質及酶變性和凝固p標準滅菌時間F0p基本要求(yoqi)設備升溫、降溫速度符合要求應有空載熱分布試驗、負載熱穿透試驗和細菌挑應有空載熱分布試驗、負載熱穿透試驗和細菌挑戰(zhàn)三個必要試驗戰(zhàn)三個必要試驗濕熱濕熱(sh r)滅菌滅菌第二十頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認l方法：將熱電偶編號安置于滅菌機內制定位置，按121，15分鐘 的滅菌程序操作

12、，連續(xù)進行3次，確定滅菌室內冷點l判斷標準：各測點溫度達到(d do)121，最冷點與各測點平均溫差不超過2.5為合格空載熱分布空載熱分布(fnb)試驗試驗第二十一頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備驗證(ynzhng)確認l試驗方法：待滅菌物每一品種、每一規(guī)格中的每一種裝載組合方式中編號放置熱電偶，分別進行3次滅菌操作，還應做最大與最小裝載方式試驗l判斷標準：各種組合方式的被滅菌物中，各測點受熱(shu r)溫度FH=121（按冷點溫差校正后溫度），持續(xù)時間30分鐘以上，此時，應有F06負載熱穿透負載熱穿透(chun tu)試驗試驗第二十二頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工

13、藝與設備驗證(ynzhng)確認l滅菌設備構造、組成部分功能、輔助(fzh)系統(tǒng)概述、設備運行控制系統(tǒng)、記錄系統(tǒng)l所使用的滅菌方式（飽和蒸汽、水浴、水噴淋式等）l滅菌的工藝參數(shù)和運行標準（溫度、壓力、時間等）蒸汽滅菌程序的驗證蒸汽滅菌程序的驗證(ynzhng)內容內容第二十三頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝(gngy)與設備驗證確認l待滅菌物裝載情況（裝載方式、容器大小、最大及最小裝載量）l滅菌程序的監(jiān)控方法（如熱電偶、生物指示劑的數(shù)量、位置及合格/不合格標準）l關鍵參數(shù)允許的變化范圍（最大及最?。﹍產(chǎn)品所能承受的F0值限度l對滅菌工藝波動情況所做統(tǒng)計分析的評估報告l再驗證(ynzh

14、ng)計劃蒸汽滅菌程序的驗證蒸汽滅菌程序的驗證(ynzhng)內容內容第二十四頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認l禁止(jnzh)使用含石棉的過濾器材l過濾裝置是否吸附藥物組分、釋放物質除菌過濾設備的基本除菌過濾設備的基本(jbn)要求要求第二十五頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認p無泄露p壓力、流速、溫度要求p化學性質、pH值p溶劑溶出物p生物性質應確認p毒性試驗p通過起泡點試驗，判斷確認孔徑大小符合(fh)工藝要求過濾過濾(gul)系統(tǒng)要求系統(tǒng)要求第二十六頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備驗證(ynzhng)

15、確認l便于操作(cozu)和調節(jié)l便于清潔處理l與單向流（層流）系統(tǒng)具有最佳的配合狀態(tài)l可重復重現(xiàn)工作狀態(tài)（驗證目的）l高靈活性灌裝封口灌裝封口(fng ku)設備基本要求設備基本要求第二十七頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝(gngy)與設備驗證確認裝量準確，精度好，裝量檢測方便速度滿足生產(chǎn)規(guī)模要求分裝部件可在線/離線清洗滅菌瓶轉送系統(tǒng)穩(wěn)定，對玻璃容器損害程度低灌藥時無外溢、帶藥等現(xiàn)象并有無(yu w)藥止灌功能加塞位置準確軋蓋松緊適中，產(chǎn)品密封性好灌裝封口設備基本灌裝封口設備基本(jbn)要求（具體內容）要求（具體內容）第二十八頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(sh

16、bi)驗證確認l在設備最低速時進行靜態(tài)充填重量檢測l100生產(chǎn)能力(shn chn nn l)控制：在生產(chǎn)速度下對所有產(chǎn)品進行重量控制（灌裝前后設置電子稱）l人工檢測時應盡量加大檢測頻率灌封重量監(jiān)測灌封重量監(jiān)測(jin c)系統(tǒng)系統(tǒng)第二十九頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備驗證(ynzhng)確認l制品包裝(bozhung)的氣密性真空保持法（抽真空、全壓塞、軋蓋、注水試驗）真空泄露法（常壓壓塞、軋蓋、抽真空、注水試驗）電真空檢漏設備自動檢漏封口設備封口設備(shbi)的驗證的驗證第三十頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認l需密閉，進出料時應盡量避

17、免開口區(qū)暴露l計量裝置準確，不會對系統(tǒng)造成污染l材質化學穩(wěn)定性好，接觸藥液的表面光滑l系統(tǒng)清洗、消毒(xio d)功能好l攪拌密封嚴密，不會對配料造成污染l閥門、管路連接嚴密，裝卸方便l系統(tǒng)應方便進行在線清洗（CIP）、滅菌（吸吮）配制工藝設備與管道系統(tǒng)配制工藝設備與管道系統(tǒng)(xtng)基本要求基本要求第三十一頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝與設備(shbi)驗證確認l清洗介質水（溶解度較大物質）化學(huxu)清洗劑、重鉻酸鉀硫酸液清洗，然后用注射用水沖洗，測溶液殘留物。12過氧化氫沖洗，然后再用注射用水沖洗，測內毒素2%NaOH清洗后，用水沖后再用2酸沖洗，最后用注射用水沖洗，測

18、內毒素l清洗介質醇（溶解度小，難溶物質）配制工藝設備與管道配制工藝設備與管道(gundo)系統(tǒng)的清潔驗證系統(tǒng)的清潔驗證第三十二頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝(gngy)與設備驗證確認l殘留物：小等于10ppml重鉻酸鉀(zhn sun ji)殘留物：小等于10ppmlpH值：與原注射用水一致l雜菌：小于25cfu/mll內毒素：小于0.25EU/ml判斷判斷(pndun)標準標準第三十三頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證工藝(gngy)與設備驗證確認 采用(ciyng)重鉻酸鉀硫酸液為清潔劑時，因清潔能力極強，不再檢測產(chǎn)品的殘留量，而檢測控制重鉻酸鉀硫酸液的殘留量第三十四頁，共

19、六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗證l檢查無菌區(qū)域內的廠房清潔規(guī)程無菌區(qū)域的廠房滅菌介質、方法和驗證文件(wnjin)無菌區(qū)域的滅菌后管理情況，無菌保證周期無菌廠房無菌廠房(chngfng)的清潔滅菌的清潔滅菌第三十五頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗證l無菌設備的清潔清潔完成后，應將水排空采用飽和蒸汽滅菌時，應在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器使用甲醛作為滅菌劑時，應對設備、容器(rngq)表面的甲醛殘留物檢測 無菌廠房無菌廠房(chngfng)的清潔滅菌的清潔滅菌第三十六頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證衛(wèi)生(w

20、ishng)管理系統(tǒng)的驗證 檢查條款5204：100000級以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時是否按照要求滅菌。按此條款理解，無菌操作區(qū)工作服可在十萬級十萬級，甚至三十萬級區(qū)三十萬級區(qū)清潔，經(jīng)滅菌后，裝在一個加蓋的容器中，然后作為一個無菌物料無菌物料經(jīng)物料緩沖間物料緩沖間送入無無菌操作區(qū)菌操作區(qū)，但在無菌藥品生產(chǎn)過程中，這種做法(zuf)存在污染的風險，應盡量避免，除非有強有力的應盡量避免，除非有強有力的數(shù)據(jù)證明可行。數(shù)據(jù)證明可行。潔凈潔凈(jijng)（無菌）衣的洗滌與消毒滅菌確認（無菌）衣的洗滌與消毒滅菌確認第三十七頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證衛(wèi)生(

21、wishng)管理系統(tǒng)的驗證l液體消毒劑滅菌室內地面、墻面、天棚、門窗設備、用具(yngj)、操作臺、桌椅表面設備搬入過程的消毒無菌無菌1 1萬級區(qū)域滅菌萬級區(qū)域滅菌(mi jn)(mi jn)方法方法第三十八頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗證l氣體消毒劑滅菌（無菌室內空間）甲醛(ji qun)氣體石碳酸與乳酸混合氣體（1：1）戊二醛氣體氣化雙氧水臭氧紫外線無菌無菌1 1萬級區(qū)域萬級區(qū)域(qy)(qy)滅菌方法滅菌方法第三十九頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗證p107個枯草芽孢桿菌滅菌后含菌量應減少(jinsho)3個

22、對數(shù)單位無菌室滅菌無菌室滅菌(mi jn)(mi jn)標準標準第四十頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗證l細菌挑戰(zhàn)試驗方法：每個試驗位置的培養(yǎng)皿內有含107個枯草芽孢桿菌的試紙2張，設定(sh dn)滅菌程序熏蒸后取一張試紙做菌檢，如果無菌則試驗完成，若有菌用另一張試紙做含菌數(shù)試驗標準：滅菌后枯草桿菌殘留104為合格熏蒸無菌后室內殘留量的測試應有殘余濃度12ppm無菌萬級區(qū)域無菌萬級區(qū)域(qy)(qy)消毒滅菌系統(tǒng)驗證消毒滅菌系統(tǒng)驗證第四十一頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證驗證(ynzhng)管理l生產(chǎn)(shngchn)環(huán)境（廠房）l設備（洗瓶、滅菌

23、、過濾、灌裝）l材料（瓶、塞、鋁蓋）l介質（N2、壓縮空氣）l人員（鞋、帽、衣、手套、口罩）l工藝（灌裝作業(yè)要求）無菌藥品生產(chǎn)驗證主要無菌藥品生產(chǎn)驗證主要(zhyo)內容內容第四十二頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證驗證(ynzhng)管理l檢驗方法：無菌檢查l濾器(lq)完整性檢查：數(shù)據(jù)匯總表（趨勢分析）l無菌產(chǎn)品驗證應檢查驗證試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗結果l無菌分裝或無菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗，二年一次無菌藥品無菌藥品(yopn)生產(chǎn)驗證主要內容生產(chǎn)驗證主要內容第四十三頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證驗證(ynzhng)管理l若為無菌操作產(chǎn)品，重點檢查以下驗證內容

24、和結果器具、設備滅菌程序驗證的驗證報告(bogo)容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)生產(chǎn)人員無菌衣的清潔、滅菌記錄無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)生產(chǎn)工藝驗證生產(chǎn)工藝驗證(ynzhng)第四十四頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證驗證(ynzhng)管理l為確保產(chǎn)品無菌，最為重要的是滅菌工藝和無菌灌封工藝的驗證無菌培養(yǎng)基灌裝試驗：灌裝過程中，模擬實際生產(chǎn)的暴露條件，將培養(yǎng)基暴露于操作者、設備、表面和環(huán)境，然后將裝有培養(yǎng)基的密閉容器進行培養(yǎng)以檢查微生物的生長，并對結果進行評價(pngji)，借以確定實際灌封生產(chǎn)中單位產(chǎn)品的污染概率無菌分裝無菌分裝(fn zhun)工藝驗證工藝驗證第四十五頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工

25、藝-驗證驗證(ynzhng)管理l擔心培養(yǎng)基污染：模擬灌裝后對操作間、生產(chǎn)設備、器具進行徹底清潔、消毒l灌裝頻率和批次：至少灌裝獨立灌裝頻率和批次：至少灌裝獨立(dl)的的3批，每二年批，每二年一次，連續(xù)兩批合格即為合格一次，連續(xù)兩批合格即為合格l灌裝批量：批灌裝量應足以確保對低污染率具有較高的檢測水平l培養(yǎng)基：關鍵在于其促微生物生長能力l環(huán)境條件：應模擬實際生產(chǎn)條件且最好是在規(guī)定限度內的環(huán)境條件：應模擬實際生產(chǎn)條件且最好是在規(guī)定限度內的最差條件下進行試驗最差條件下進行試驗培養(yǎng)基無菌灌裝的問題培養(yǎng)基無菌灌裝的問題(wnt)第四十六頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證驗證(ynzhng)管理l

26、供試品：3胰蛋白胨大豆肉湯，灌封，滅菌l菌液：大腸桿菌，32培養(yǎng)48小時，標定l供試品浸入，32培養(yǎng)14天，淋洗，消毒l檢查(jinch)：供試品是否渾濁，有無破裂l標準：不得渾濁，破裂者除外l陽性對照無菌藥品無菌藥品(yopn)密封性試驗密封性試驗第四十七頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證驗證(ynzhng)管理 玻璃瓶、硬質塑料瓶等無菌制品采用(ciyng)真空檢漏。第四十八頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證生產(chǎn)管理過程(guchng)的確認l無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品包裝材料不得回收使用l無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料、設備和其他物品的清洗、干燥、滅菌到使用時間的間隔應有規(guī)定l

27、無菌藥品的藥液從配制(pizh)到滅菌或除菌過濾和灌裝完畢的時間間隔應有規(guī)定第四十九頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證生產(chǎn)管理(gunl)過程的確認p無菌操作區(qū)不設置水池和地漏p更衣室、物料緩沖間通常設連鎖裝置或報警裝置，防止污染空氣倒流(doli)p關鍵操作間應設壓差表，規(guī)定壓差范圍p人員進入，必須穿無菌衣、鞋、手套及口罩無菌萬級區(qū)域無菌萬級區(qū)域(qy)的防污染要求的防污染要求第五十頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證生產(chǎn)管理(gunl)過程的確認l所用(su yn)消毒酒精須除菌過濾l所用清潔工具須清潔、消毒、滅菌，無菌操作區(qū)清潔結束后，清潔工具應立即從無菌區(qū)取出l所用容器、工器具、

28、過濾器均需滅菌或消毒l膠塞必須洗滌除熱原和滅菌l玻璃小瓶或安瓿瓶需經(jīng)干熱滅菌無菌萬級區(qū)域(qy)的防污染要求第五十一頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證生產(chǎn)(shngchn)管理過程的確認l藥液經(jīng)除菌過濾進入無菌操作間l若軋蓋工序設置在無菌萬級，則鋁蓋應當滅菌l連續(xù)生產(chǎn)條件(tiojin)下的除菌過濾用過濾器通常使用串連方式（2只過濾器串連），確保除菌過濾全過程的安全可靠性無菌萬級區(qū)域無菌萬級區(qū)域(qy)的防污染要求的防污染要求第五十二頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證生產(chǎn)(shngchn)管理過程的確認l每批產(chǎn)品均需進行環(huán)境監(jiān)測（生產(chǎn)環(huán)境、關鍵設備表面、人員手、工作服），且監(jiān)測報告納入

29、批記錄l每年通過模擬灌裝方式對無菌操作區(qū)的潔凈(jijng)狀態(tài)進行再驗證無菌萬級區(qū)域無菌萬級區(qū)域(qy)的防污染要求的防污染要求第五十三頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證無菌檢測(jin c)的確認l白色念珠菌l枯草芽孢桿菌(gnjn)l黑曲霉菌l銅綠假單胞菌l金黃色葡萄球菌l梭狀芽孢桿菌無菌檢查無菌檢查(jinch)驗證選用的菌株驗證選用的菌株第五十四頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證無菌檢測(jin c)的確認l補償次佳生長條件l考慮到潛在(qinzi)的低生長者l修復受損細胞l全球一體化無菌檢測無菌檢測(jin c)(jin c)為什么要為什么要1414天？天？第五十五頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證無菌檢測(jin c)的確認l無菌檢驗中污染菌鑒別：至少應鑒別除屬類，若該種微生物試驗(shyn)環(huán)境中很少見，則產(chǎn)品本身污染的可能性更大；若該種微生物在試驗(shyn)、生產(chǎn)環(huán)境中都很常見，不得輕易排除產(chǎn)品污染l試驗室長期檢驗記錄：FDA要求，試驗室所有無菌試驗中初檢陽性結果不超過0.50.5屬正常無菌檢測無菌檢測(jin c)基本要求基本要求第五十六頁，共六十一頁。無菌藥品生產(chǎn)工藝-驗證無菌檢測(jin c)的確認l生產(chǎn)區(qū)環(huán)境監(jiān)測：關鍵區(qū)域內微生物監(jiān)測結果的趨勢上升則傾向于產(chǎn)品本身的污染是導致無