陳克能--食管癌治療的若干問題

1、食管癌治療的若干問題北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院胸一科 陳克能1診斷的問題早期食管癌（EC）療效較好，但診斷較進(jìn)展期癌困難。有效的診斷方法是Lugol氏碘活體染色、導(dǎo)向活檢，病理證實(shí)碘染后早癌的發(fā)現(xiàn)率明顯增加1。 UICC的TNM分期系統(tǒng)是較常用的分期方法，是診斷最重要的部分，也是制定治療方案及判斷預(yù)后的依據(jù)。常用的分期手段有造影、內(nèi)鏡、超聲及腔內(nèi)超聲（EUS）、核素掃描、CT、MRI。近期正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)（PET）和電視胸腔鏡技術(shù)（VATS）也被引入TNM分期系統(tǒng)。此外，分子生物學(xué)的研究進(jìn)展在分期中的意義也正在引起人們的關(guān)注2-4。2治療的問題2.1外科治療 外科仍是EC現(xiàn)有治療手段中最好和首

2、選的方法，其歷史大致有3個(gè)階段，1877-1912年只切除不重建；1913-1938年切除與重建分期進(jìn)行；1938年至今切除重建同期進(jìn)行。其療效與實(shí)施手術(shù)的時(shí)期及地域有關(guān)：療效隨手術(shù)技術(shù)的提高而提高；我國及日本的療效好于西方國家。我國切除率為85%-96%，總手術(shù)死亡率為2%-4%，總5ySR為25%-40%，并發(fā)癥為10%左右，其中頸部吻合口瘺的發(fā)生率為1.8%，幾無死亡，胸內(nèi)吻合口瘺的治愈率在80%以上，屬世界領(lǐng)先水平5-11。歐洲較大腫瘤中心的療效較前有明顯提高。須指出的是不同術(shù)者報(bào)道的結(jié)果很難比較，既便是隨機(jī)分組試驗(yàn)，其結(jié)果也隨醫(yī)生、醫(yī)院及時(shí)期不同而有巨大差異。手術(shù)不但是一個(gè)量的概念且

3、是一個(gè)技術(shù)范疇，化療劑量、放療方式可以劃一，而手術(shù)技術(shù)則永遠(yuǎn)不可能完全一樣，一組特定結(jié)果不一定具有普遍意義，這是涉及手術(shù)在內(nèi)的研究中存在的重要障礙5-12。術(shù)式與效果 目前對手術(shù)切除范圍的認(rèn)識有兩種趨勢，其一認(rèn)為手術(shù)應(yīng)盡可能局限，其二則主張盡可能廣泛。主張廣泛者認(rèn)為多數(shù)EC在他們手上是可以治愈的。而主張局限者則認(rèn)為大多數(shù)EC是不可治愈的。經(jīng)裂孔和剖胸食管切除術(shù)是這兩種觀點(diǎn)的典型代表，歷來存在爭論。腫瘤部位及術(shù)式同樣影響手術(shù)結(jié)果，淋巴清掃仍是長期爭論的問題。近期英美食管腺癌（EADC）增多，占EC的1/2，使下段EC及賁門癌的比例上升，此類患者經(jīng)裂孔食管切除+腹部淋巴結(jié)清掃后的存活率與上段EC經(jīng)

4、胸切除+上縱隔清掃的生存相似。非右側(cè)剖胸時(shí)上中縱隔淋巴結(jié)不可能被徹底清掃。Skinner13認(rèn)為經(jīng)胸整塊切除及腫瘤周圍淋巴結(jié)、淋巴管清掃能改善生存。Kota14認(rèn)為頸、胸、腹三野淋巴清掃有利于生存。但Orringer15,16認(rèn)為經(jīng)裂孔手術(shù)也可達(dá)到與剖胸手術(shù)一樣的效果。我國多習(xí)慣于左側(cè)剖胸，取得了滿意的效果，但近年越來越多學(xué)者主張右剖胸食管廣泛切除5-12。值得一提的是，在影響EC術(shù)后療效的眾多因素中機(jī)體免疫狀況及輸血對患者的影響已受到極大關(guān)注17-19。特殊技術(shù) Orringer15,16是主張經(jīng)裂孔食管切除術(shù)的代表，并建議附加胸骨部分切開術(shù)及氣管造口術(shù)治療高位頸段EC。胸肌肌皮瓣頸部食管重

5、建也是近年發(fā)展起來得手術(shù)技術(shù)之一。術(shù)前已作過胃切除者需考慮重建（如結(jié)腸代食管）及腹腔淋巴結(jié)清掃的方式。EC累及肺行食管-肺聯(lián)合切除者手術(shù)死亡率17.9%，腫瘤完全切除者5ySR為21.2%，說明淋巴結(jié)廣泛清掃及受累肺組織的一并切除是此類患者的良好選擇20,21。對EC復(fù)發(fā)的規(guī)律及其診治也有進(jìn)一步的認(rèn)識，國內(nèi)學(xué)者多主張積極再手術(shù)，效果滿意21-23食管切除、替代與重建策略的若干思考 理論上，食管切除重建的過程是容易的，但就技術(shù)而言，食管切除重建術(shù)依然系一具有挑戰(zhàn)性的手術(shù)，其并發(fā)癥率和死亡率在世界范圍內(nèi)仍居高不下。究其原因包括：解剖的特殊性；疾病造成的營養(yǎng)不良等。無論入路如何（經(jīng)左胸、經(jīng)右胸腹部左

6、（右）頸、經(jīng)右胸腹部、經(jīng)膈肌裂孔），EC手術(shù)的關(guān)鍵有二，其一為切除的根治性，其二為切除后的重建。前者要求符合腫瘤原則，是EC綜合治療的重要組成部分，關(guān)系著患者的遠(yuǎn)期生存。而后者則與手術(shù)的安全性及術(shù)后生活質(zhì)量密切相關(guān)。雖然外科醫(yī)師在食管切除路徑和重建方式上都有自己的喜好，但大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為健康的胃是理想的食管替代管道。理由包括：胃具有豐富的血運(yùn)；隨意上提的高度；僅作單一吻合口就可以完成消化道的重建等。但胃代食管后可出現(xiàn)種種臨床癥候，影響術(shù)后生活質(zhì)量，值得注意。作者認(rèn)為“管狀胃”可明顯減少或減輕這些臨床癥候，改善患者術(shù)后生活質(zhì)量。管狀胃的優(yōu)點(diǎn)包括：（1）可使吻合口的高度更隨意，頸部吻合在外科學(xué)上更安

7、全。也在腫瘤學(xué)上獲得了更長切緣，10厘米的切緣距離是比較理想的。Tam發(fā)現(xiàn)切緣長度<5cm者復(fù)發(fā)率為20%，切緣長度<10cm者復(fù)發(fā)率為8%，切緣長度>10cm者無復(fù)發(fā)病例。Wong認(rèn)為EC平均長6.3厘米，即使行次全切除，中下段EC方能獲得10厘米安全切緣。對于食管胸中上段腫瘤而言，頸部吻合更能獲得理想的近端切緣。（2）吻合口并發(fā)癥更低：食管胃吻合口并發(fā)癥高于其他胃腸吻合的可能原因包括：胃的去血管化、高位缺血、胸腔負(fù)壓、食管無漿膜、食管的低抗酸性特性及胃酸的作用。吻合口瘺死亡率高，為20%44%，我國較低。吻合口瘺使患者的ICU時(shí)間、留院時(shí)間和恢復(fù)過程延長。頸部吻合口瘺的發(fā)

8、生率通常比胸內(nèi)吻合口瘺的幾率高，而死亡率卻遠(yuǎn)低于胸內(nèi)吻合口瘺。吻合口狹窄在頸部出現(xiàn)幾率高于胸內(nèi)吻合。主要原因可能有：吻合口張力增加、長胃管的血液灌注減低、狹小的頸部結(jié)構(gòu)內(nèi)腫脹的組織引起靜脈回流淤滯、吻合口周圍感染或隱匿性吻合口瘺等。一旦出現(xiàn)通常采用擴(kuò)張器擴(kuò)張，有時(shí)甚至需要重復(fù)擴(kuò)張。（3）降低胃食管反流的發(fā)生率：重建時(shí)切除賁門區(qū)可導(dǎo)致術(shù)后胃食管返流的發(fā)生。臨床上表現(xiàn)為反胃、燒灼、惡心、嘔吐、胸痛、甚至造成吸入性肺炎，長期反酸可使吻合口粘膜損傷、瘢痕狹窄，終致再次出現(xiàn)吞咽困難。胃食管反流的可能原因有：低位吻合時(shí)尚有部分胃仍位于具有正壓的腹腔、胸腹腔間的壓力差有助于反流的發(fā)生，保留了更多的泌酸面積和

9、較大容積的胃所致的胃潴留。學(xué)者們在吻合口的設(shè)計(jì)上加作了各種不同的抗反流操作。1992年Okada用自己設(shè)計(jì)了抗反流術(shù)式，證實(shí)效果良好；劉錕首創(chuàng)的“隧道式”吻合術(shù)經(jīng)24小時(shí)腔內(nèi)pH值測定, 也證明具有很好的抗反流作用；然而目前尚無一種抗反流手術(shù)被廣泛接受。這些手術(shù)設(shè)計(jì)都需要較多的食管與胃組織殘留，有悖于惡性腫瘤的根治原則。作者對“管狀胃”的通常制作方法（見圖1，圖2）為，于幽門水平附近切斷胃右動(dòng)靜脈及所屬小網(wǎng)膜所有組織，以該點(diǎn)作為“管狀胃”裁制的終點(diǎn)，以胃底最高點(diǎn)近小彎側(cè)1cm2cm處作為起點(diǎn)，以直線切割縫合器切除至少1/3的胃組織，僅保留胃大彎部制成“管狀胃”，外徑約3.5cm左右，這樣的“管

10、狀胃”具有：（1）解剖上與生理食管更相似，符合生理要求，基本不干擾心肺功能，僅充當(dāng)食物通道。（2）可獲得更長的替代長度，杜絕了偶遇的胃長度不夠的個(gè)案。也保證了足夠的切緣、降低了吻合口的張力、降低了吻合口的并發(fā)癥。（3）切除了多余的小彎和所有的小網(wǎng)膜組織，這使胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈更集中的供應(yīng)裁剪后的胃管。（4）最大限度的切除了胃的泌酸面積。這樣客觀上減少了引起反流性食管炎的物質(zhì)基礎(chǔ)、切除部分胃竇減少了胃泌素的分泌、降低了應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率、減輕了患者術(shù)后以反流為主的消化道癥狀、減少了消化液反流引起的呼吸道癥狀。（5）由于胃體積縮小，利于胃內(nèi)容物的排空，減少了排空障礙的發(fā)生。綜上，“管狀胃”因具有以泌酸面

11、積減小和延長胃管長度為特點(diǎn)的優(yōu)勢保證了腫瘤根治性，也從不同角度提高了手術(shù)安全性，改善了生活質(zhì)量，值得借鑒。當(dāng)然，這些臨床優(yōu)點(diǎn)尚需實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)從理論上加以證實(shí)。2.1.4 胸腔鏡外科 胸腔鏡已廣泛用于胸外科，尤其是良性疾病和活檢。但此技術(shù)用于EC仍是試驗(yàn)階段。作者與高發(fā)區(qū)安陽腫瘤醫(yī)院師曉天等對40例患者在胸腔鏡下行食管部分切除術(shù)，胸腔部分耗時(shí)120-150min。胸腔操作完成后立即行頸部切口及剖腹術(shù)，完成消化道重建。無死亡，較之剖胸手術(shù)耗時(shí)較長、操作較困難。術(shù)后恢復(fù)好，癥狀少，遠(yuǎn)期療效尚不得而知（未發(fā)表）。2.1.5內(nèi)鏡下切除 由于內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，早期EC的發(fā)現(xiàn)越來越多，其中部分患者可用較經(jīng)濟(jì)便

12、宜的局部微創(chuàng)手術(shù)治愈，1988年誕生了內(nèi)鏡下食管粘膜切除術(shù)1。目前認(rèn)為內(nèi)鏡下切除的適應(yīng)癥為粘膜內(nèi)病變。2.1.6光動(dòng)力治療與Nd：YAG激光治療 光動(dòng)力治療(PDT)是以光敏劑對細(xì)胞損傷為基礎(chǔ)的一種治療方法，不但用于晚期EC的姑息而且用于早期EC的根治24。此法的缺點(diǎn)是皮膚光敏反應(yīng)，且存在穿孔或狹窄的可能性，使治療范圍及深度大受限制25。用腔內(nèi)Nd：YAG激光直接擊碎癌組織是EC姑息治療的手段之一。由于費(fèi)用及相關(guān)死亡率均低于外科治療，認(rèn)為可延長患者生存，改善生活質(zhì)量25。2.1.7 腔內(nèi)支架 是改善吞咽困難的又一姑息方法。其療效是否優(yōu)于其它姑息手段，尚需隨機(jī)分組的進(jìn)一步研究。2.2 放射治療外

13、照射 單一手術(shù)或單一放療是EC的傳統(tǒng)治療。雖然放療的歷史幾乎與手術(shù)相同，但因大部分學(xué)者認(rèn)為根治性手術(shù)的療效明顯好于根治性放療，故因道義的原因至今無法行根治性放療與廣泛切除的隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)，更無單一照射治療表淺癌的大宗報(bào)道。因此，目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是只要患者能夠也愿意冒手術(shù)危險(xiǎn)就應(yīng)選擇手術(shù)治療。腔內(nèi)短距離照射 有作者認(rèn)為此法不但是姑息手段而且也是早癌的根治手段26。2.3化療 70年代以烷化劑為主的化療沒有延長生存，且因嚴(yán)重毒副作用甚至縮短患者生存。80年代以順鉑為主的聯(lián)合化療，平均反應(yīng)率（RR）為15%-76.2%。90年代新一代化療藥紫杉醇（paclitaxel，PTL），紫杉特爾（docet

14、axel，DTL），2-2氟脫氧胞嘧啶核苷（gemcitabine，GTB），半合成喜樹鹼（irinotecan，），去甲長春花堿（navelbine，NVB）顯示了比鉑類更高的RR。Ajani27認(rèn)為順鉑+5-FU是目前療效最好也最能為患者耐受的方案。尚不清楚單一化療能否改善EC的生存。2.4綜合治療 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對EC應(yīng)行多方法多學(xué)科的綜合治療，但何種方案真的有效應(yīng)行隨機(jī)分組的比較研究。放療+手術(shù) 70年代已開展術(shù)前放療，但是否改善生存一直存在爭議。有人將364例患者分為：一組術(shù)前放療30Gy+術(shù)后放療50Gy，另一組只術(shù)后放療50Gy，發(fā)現(xiàn)未術(shù)前放療者生存好于有術(shù)前放療者28。有作者29

15、認(rèn)為術(shù)后放療只對無LNM者有防止復(fù)發(fā)的作用，有作者30認(rèn)為只對有縱隔殘留癌的患者（52.5Gy）可防止復(fù)發(fā)。因而認(rèn)為盡管術(shù)后放療能控制局部殘留癌，但不能防止淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Nygaard31認(rèn)為術(shù)前放療能改善生存，但DeMeester32持反對意見。我國資料表明，術(shù)前放療肯定能增加手術(shù)切除率，但對是否增加術(shù)后生存仍存爭議?；?手術(shù) 由于有癥狀的EC已是全身性疾病，希望化療+手術(shù)能有益于此類患者。因此時(shí)全身情況好能順利執(zhí)行治療方案，且可于術(shù)后評價(jià)療效。PDD是最常用者，RR為17%-55%，化療后切除率38%-100%，手術(shù)死亡率0-45%，中位生存17-24mo。Roth33隨機(jī)將EC分為術(shù)前/

16、術(shù)后化療組（PDD+長春花堿+博萊霉素）與單一手術(shù)組?；煻拘栽诳山邮芊秶?，切除率及生存率2組無差別，僅術(shù)前化療組的總生存有所改善。Carey34報(bào)道腺癌及鱗癌的化療，均用PDD+5-FU，術(shù)前化療的RR40%，切除率37%。全組患者中位生存18.5月,切除組中位生存23.8mo。鱗癌RR66%，切除率81%，全組中位生存21.9月，5ySR為31%，切除組5ySR為39%。雖然，這些結(jié)果表明對化療完全反應(yīng)并成功切除者的生存較好，但仍不能確定輔助化療能否延長生存?？傊鄶?shù)學(xué)者認(rèn)為單一手術(shù)與單一放療仍是EC的標(biāo)準(zhǔn)療法，術(shù)前/術(shù)后化療的意義目前仍處于臨床試驗(yàn)階段尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。作者自2005年5月

17、始，對17例局部進(jìn)展期EC進(jìn)行了術(shù)前化療，化療方案為Taxol加PDD，RR為82.4%，切除率100。其中1例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥ARDS，經(jīng)搶救治愈。體會(huì)：（1）多數(shù)患者能耐受；（2）病變呈向心性縮小極為明顯（見圖3，圖4），切除難度下降（切除率提高？），因此切除較徹底（提高療效？）；（3）是否真正提高遠(yuǎn)期療效尚不得而知，需行大樣本隨機(jī)分組對照研究比較單一手術(shù)組與術(shù)前化療組最終療效；（4）雖然并發(fā)癥率與單一手術(shù)相比無明顯增多，但術(shù)后恢復(fù)普遍較慢?；?放療 也是臨床研究的根治方式之一。Herskovic35比較了單一放療與放療+PDD和5-Fu化療，認(rèn)為聯(lián)合組在控制局部病變、遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移及生存方面優(yōu)于

18、單一放療組，但綜合組有44%發(fā)生了嚴(yán)重的甚至危及生命的毒副作用。中位生存達(dá)12mo，24mo者分別為33%，10%。但尚需要進(jìn)一步隨機(jī)分組的對照研究。放療+化療+手術(shù) 由于傳統(tǒng)放療及現(xiàn)行化療方案對外科的輔助效果不夠理想，因而開始了化放療輔助手術(shù)的研究，美國SWO的方案：PDD75mg/m2/d，d1，d29 +5-Fu24小時(shí)連續(xù)給藥d1-4，d29-32，放療3000cGyd1-19?？偳谐?9%，死亡率11%，中位生存12月，2ys為28%。但腫瘤分期、單一手術(shù)組生存、及組織學(xué)結(jié)果均不太詳細(xì)36。另一組相似研究的3ys為8%，包括4例T1N0M0（I）35例T2N0M0（）和T3N0M0

19、（），就分期看生存無明顯改善37。有作者用術(shù)前5-FU，博萊霉素+放療，并將腫瘤分期與局部控制作相關(guān)研究，認(rèn)為腫瘤分期與生存關(guān)系密切，I、期5ySR為18%38。Orringer39術(shù)前21天對43例EC（腺癌21例，鱗癌22例）PDD+長春花堿+5-FU并予以4500cGy的放療后，行經(jīng)裂孔食管切除術(shù)，累計(jì)3ys為46%。由于此組好于他的歷史單一手術(shù)者，故認(rèn)為聯(lián)合治療可改善EC的生存。1993年他們報(bào)告了術(shù)前化放療的最終結(jié)果。腺癌、鱗癌5年生存率分別為34%、31%39,40。總之，EC的外科技術(shù)已得到很好的發(fā)展。但須注意的是雖被廣泛的切除，仍有大量患者不能治愈，更有效的化療藥及更好的綜合治

20、療方案仍然需要繼續(xù)探討。治療策略的制定需對腫瘤的范圍及惡性程度加以認(rèn)識，更需要對EC分子生物學(xué)及生化基礎(chǔ)的進(jìn)一步認(rèn)識。參考文獻(xiàn)1. 王國清.食管癌診斷治療的歷程和展望。中華消化內(nèi)鏡雜志，1999，16：1972. Chen KN, Gu ZD, Ke Y, Li JY, Shi XT, Xu GW. Expression of 11 HOX genes is deregulated in esophageal squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res, 2005, 11(3):1044-1049.3. 陳克能, 柳宏, 曹曉哲, 趙玉元, 柳德斌. 同源

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