菌群移植途徑的選擇與建立臨床應(yīng)用中國專家共識

1、菌群移植途徑的選擇與建立臨床應(yīng)用中國專家共識摘要菌群移植在腸內(nèi)腸外疾病的治療中逐漸顯示出應(yīng)用前景，為了規(guī)范菌群移植操作，在中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會、中國國際醫(yī)療保健促進交流會加速康復(fù)外科分會、中國微生態(tài)治療創(chuàng)新聯(lián)盟和上海預(yù)防醫(yī)學(xué)會微生態(tài)專業(yè)委員會倡議下，我們根據(jù)同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院的臨床經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)外文獻，制訂了菌群移植途徑的建立與臨床應(yīng)用中國專家共識。本共識包括移植路徑的選擇、移植途徑建立的方法學(xué)、移植途徑建立的臨床應(yīng)用和不良事件監(jiān)測四個部分。菌群移植(fecal microbiota transplantation,FMT)是將健康人糞便中的功能菌群通過一定方式移植到患者腸內(nèi),以

2、調(diào)節(jié)腸道菌群失衡,重建具有正常功能的腸道微生態(tài)系統(tǒng),達到對腸內(nèi)腸外疾病的治療或輔助治療作用FMT已被臨床指南推薦用于復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭菌感染性腹瀉1-2;同時在治療炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)便秘腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)等與腸道菌群紊亂相關(guān)疾病的臨床研究中取得一定的療效,是一項極具應(yīng)用前景的新技術(shù)3移植途徑的建立是FMT實施的重要環(huán)節(jié),狹義的移植途徑是指將功能菌群通過某種路徑傳遞入患者腸道內(nèi),具體包括上消化道路徑與下消化道路徑;廣義的移植途徑是指

3、為了順利將功能菌群傳遞入患者腸道并盡可能使其有效性和安全性最大化而采取的一系列措施,包括移植前準備移植路徑的建立和圍移植期監(jiān)測與護理隨著微生態(tài)治療理念的興起,我國已有多家醫(yī)院開始開展FMT為了使這一技術(shù)得到規(guī)范化的實施和研究,在中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會中國國際醫(yī)療保健促進交流會加速康復(fù)外科分會和中國微生態(tài)治療創(chuàng)新聯(lián)盟的倡議下,根據(jù)同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院的臨床經(jīng)驗及國內(nèi)外文獻,制定FMT途徑的選擇移植途徑建立的方法學(xué)及其臨床應(yīng)用專家共識,供國內(nèi)同道參考實施本共識內(nèi)容所包含的證據(jù)質(zhì)量與推薦強度等級判定和表示方法參考GRADE推薦與評價體系(Grading of Reco-mmendation

4、s Assessment),見表14-5一、FMT移植路徑的選擇推薦采用上消化道或者下消化道途徑行FMT(1A)FMT移植路徑可劃分為上消化道路徑和下消化道路徑上消化道路徑包括口服胃鏡鼻胃管鼻十二指腸/空腸管經(jīng)皮內(nèi)鏡胃/腸造瘺管(PEG/J管);下消化道路徑包括結(jié)腸鏡結(jié)腸置管乙狀結(jié)腸/直腸鏡和經(jīng)肛門保留灌腸(以下簡稱灌腸)就上消化道與下消化道整體而言,現(xiàn)有證據(jù)表明兩者在有效性和安全性方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義6-8各種移植途徑優(yōu)缺點及適用范圍見表2 (一)消化道路徑1.推薦在條件允許的情況下,首選使用鼻十二指腸/空腸管或胃鏡輸注菌液(1A)胃鏡或鼻十二指腸/空腸管輸注菌液均對艱難梭菌感染(

5、Clostridium difficile infections,CDI)有顯著療效8-11留置鼻腸管便于重復(fù)輸注,同時便于給予腸內(nèi)營養(yǎng)等其他治療由于單次FMT對CDI已可達到顯著療效,故也可胃鏡下一次性輸注菌液2.推薦如患者無法耐受胃鏡或鼻十二指腸/空腸管,可考慮經(jīng)皮內(nèi)鏡胃/空腸造瘺管(PEG/J管)輸注菌液(2C)有研究報道,使用PEG/J管行FMT也具有一定的有效性和安全性12-13對于不能耐受留置鼻腸管或胃鏡,但需要長期營養(yǎng)支持的患者適宜,也方便反復(fù)多次行FMT3.盡量避免使用鼻胃管輸注菌液(2C)盡管鼻胃管輸注菌液對CDI治療也有明顯的療效,但大量糞菌液注入胃腔會增加患者的不適感,尤

6、其是對于有胃食管反流或幽門痙攣的患者而言,更容易發(fā)生惡心嘔吐或誤吸另外,胃酸可能使一部分功能細菌滅活,從而削弱FMT的效果4.不推薦使用口服菌液法進行FMT(1C)盡管有文獻報道,將菌液與牛奶果汁等混合后口服,對于自閉癥等有一定療效14但極易加重患者感官與心理上的不適感,引發(fā)惡心嘔吐等反應(yīng);且部分細菌可能被胃酸滅活,故不做推薦5.推薦使用口服膠囊行FMT(2B)Meta分析顯示,口服膠囊治療CDI效果顯著優(yōu)于萬古霉素標準治療方案,且不劣于結(jié)腸鏡或鼻腸管途徑,安全性佳15在其他疾病如IBS中,口服膠囊相比于安慰劑并未顯示出顯著療效考慮到口服膠囊較其他途徑方便,患者接受程度較高,當(dāng)患者不適宜接受腸

7、鏡或鼻腸管時,可采用口服膠囊法行FMT (二)下消化道路徑1.推薦在條件允許的情況下首選使用結(jié)腸鏡輸注菌液(1A)已有大量文獻證實,經(jīng)過結(jié)腸鏡輸注菌液,對CDI有明顯的療效且治愈率最高1-2,8-9相比于其他下消化道途徑來講,結(jié)腸鏡輸注,理論上可使菌液與整個結(jié)腸接觸面積達到最大2.如患者不適宜通過結(jié)腸鏡輸注菌液,推薦使用乙狀結(jié)腸鏡法灌腸法結(jié)腸置管法行FMT(2B)以上方法在CDI或潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)的治療中,均有文獻報道其效果顯著1,6但乙狀結(jié)腸鏡法和灌腸法很難將菌液輸送到回盲部,因此,菌液與結(jié)腸黏膜接觸面較小;結(jié)腸置管法便于反復(fù)輸注菌液,但

8、會增加患者腹部與肛門的不適感16二、移植途徑建立方法學(xué)1.推薦在行FMT前評估消化道動力(1D)消化道動力影響菌液在消化道中的停留時間另一方面,對于消化道動力差的患者,如一次性輸注過多菌液,則極有可能引起或加重惡心嘔吐腹脹腹痛等不良反應(yīng),故在行FMT前需評估消化道動力,并作為確定FMT路徑與單次輸注菌液體積的參考例如,存在胃排空障礙的患者,不宜采用口服或鼻胃管路徑;腸道動力緩慢的患者,應(yīng)適當(dāng)減少一次性輸注菌液的量或減慢輸注速度消化道動力評估首先應(yīng)詢問病史,對于明顯存在腸道動力紊亂的患者,可采用口服鋇劑或小腸插管碘水造影法,既能動態(tài)觀察消化道蠕動狀況又能觀察消化道有無形態(tài)結(jié)構(gòu)異常不建議進行結(jié)腸傳

9、輸試驗,因為它耗時久且不利于動態(tài)觀察,意義不大2.推薦有條件的患者在FMT前進行腸道清洗(1B)腸道清洗主要目的為疏通腸道排出宿便及可能影響菌群定植的殘留抗生素等,以暴露黏膜,使得輸注的菌液能與腸黏膜充分接觸,發(fā)揮最大作用17-18目前,大部分有關(guān)FMT的研究中均在FMT之前行腸道清潔,且有文獻報道,腸道清潔是否充分可能與FMT是否成功有關(guān)193.鼻腸管置入注意事項:(1)推薦首選X線透視下或胃鏡下放置鼻腸管(1B)由于這兩種方法在直視下放置導(dǎo)管,成功率高(2)在患者上消化道不存在解剖結(jié)構(gòu)異常的情況下可使用磁引導(dǎo)或盲法放置鼻腸管(2C)這兩種方式對患者的傷害較小,但由于不能直視下觀察,成功概率

10、較低,只能適用于消化道結(jié)構(gòu)正常蠕動能力正常的患者(3)放置完成后必須確認管頭所在位置(1A)確認管頭所在位置,防止導(dǎo)管異位,降低不良反應(yīng)風(fēng)險4.內(nèi)鏡操作注意事項:(1)經(jīng)胃鏡輸注菌液需將菌液注射入十二指腸,不應(yīng)在胃內(nèi)注射(1B)與胃管輸注的弊端一樣,直接將菌液注射在胃內(nèi)會增加患者的不適感,尤其是對于有胃食管反流或幽門痙攣癥狀的患者而言,更容易發(fā)生惡心嘔吐或誤吸另外,胃酸可能使一部分功能細菌滅活,從而削弱FMT的效果(2)經(jīng)結(jié)腸鏡輸注菌液需從末端回腸或盲腸開始注射,不需要進行多點注射(1B)為了使菌液與結(jié)腸黏膜充分接觸,應(yīng)盡量把菌液往近端注射由于菌液會隨著腸道蠕動,向結(jié)腸遠端滲透,還能增加菌液保

11、留時間,故不需要多點注射5.結(jié)腸置管注意事項:推薦經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)(transendoscopic enteral tubing,TET)(1C)如患者不存在腸鏡禁忌證,可經(jīng)腸鏡置入兩端開口具有彈性且可彎曲的高分子材料管,該管道可在內(nèi)鏡輔助下被送到結(jié)腸深部,并通過鈦夾固定于腸壁;同時如有需要,可經(jīng)腸鏡夾取組織進行活檢,鈦夾固定時需避開存在嚴重潰瘍或大量假息肉的區(qū)域16三、FMT移植途徑的臨床應(yīng)用1.按照患者疾病種類選擇合適的移植途徑(1A)(1)CDI患者首選結(jié)腸鏡或鼻腸管行FMT,如無條件可考慮口服膠囊或灌腸行FMT(1A)Meta分析顯示,無論經(jīng)結(jié)腸鏡鼻腸管,還是口服膠囊行單次或多次FMT

12、,對CDI的療效均顯著優(yōu)于萬古霉素標準治療,其中口服膠囊的效果不劣于結(jié)腸鏡;但因糞菌膠囊研究剛剛起步,缺乏指南與參照標準,且患者一次性需吞食較多膠囊,故不作為首選推薦8,10-11鼻腸管法效果稍遜于結(jié)腸鏡,但考慮到留置鼻腸管便于反復(fù)多次輸注菌液,也有利于同時給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療,故作為首選推薦經(jīng)肛門保留灌腸行單次FMT效果與萬古霉素標準方案相當(dāng)20;顯著低于結(jié)腸鏡FMT,但保留灌腸FMT整體療效并未顯著低于結(jié)腸鏡FMT整體療效,預(yù)示著重復(fù)多次菌液輸注可能提高灌腸FMT的療效8故保留灌腸法在無條件行結(jié)腸鏡或鼻腸管時可考慮采用此時,應(yīng)重復(fù)多次菌液輸注,而不應(yīng)該只給予單次輸注(2)UC患者首選鼻腸管

13、或腸鏡行FMT,如病變僅限于直腸乙狀結(jié)腸部位也可首選保留灌腸(1B)目前報道的FMT治療UC的隊列研究中,菌液輸注路徑包括上消化道途徑(鼻胃管鼻腸管21和胃鏡等)下消化道途徑(結(jié)腸鏡灌腸22-23等)和混合途徑(首次結(jié)腸鏡輸注+多次保留灌腸24-26)其中Meta分析顯示,不同的移植途徑對UC的臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義6-7在已報道的6項隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究中,只有1項顯示健康供體FMT與自體FMT對UC的緩解差異無統(tǒng)計學(xué)意義,該研究干預(yù)組在研究開始和3周時分別經(jīng)鼻十二指腸管一次性注入500 ml糞菌液,對照組使用同種方法接受自體移

14、植,其他5項RCT均為經(jīng)保留灌腸或結(jié)合結(jié)腸鏡重復(fù)多次行FMT,但這并不意味著鼻腸管途徑效果劣于其他途徑,因為治療效果受到輸注菌液重復(fù)次數(shù)的影響21(3)克羅恩病(Crohn's disease,CD)患者首選鼻腸管或胃鏡行FMT(1C)尚未有單獨使用下消化道途徑治療CD的隊列報道,也尚未有FMT治療CD的RCT報道Meta分析顯示,上消化道途徑或混合途徑對FMT治療CD的效果無顯著影響,由于CD病變常見累及小腸,故首選上消化道途徑6-7(4)IBS患者首選腸鏡或鼻腸管行FMT,不推薦首選膠囊或其他途徑(1B)目前的Meta分析發(fā)現(xiàn),尚未有足夠證據(jù)表明,FMT治療IBS有顯著的整體療效2

15、7-29但亞組分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)結(jié)腸鏡或鼻腸管單次FMT對IBS癥狀緩解顯著優(yōu)于自體移植,不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義30-32口服膠囊3 d或12 d,FMT效果低于空白安慰劑對照,可能具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率33-34(5)便秘患者宜采用鼻腸管或結(jié)腸鏡行FMT(2C)FMT治療便秘僅有1項RCT研究報道,采用鼻腸管重復(fù)輸注菌液對便秘的療效顯著優(yōu)于常規(guī)治療35另一項大樣本回顧性隊列研究,報道了鼻腸管或結(jié)腸鏡FMT對便秘有明顯療效36仍需要高質(zhì)量的RCT研究評估不同移植途徑的有效性(6)腹瀉患者宜采用鼻飼管或胃鏡行FMT(2C)除外以上疾病之外的腹瀉,尚未有相關(guān)RCT研究結(jié)果部分病例系列研

16、究和個案報道了FMT在器官移植37免疫功能不全疾病伴隨的腹瀉38膿毒癥39藥物導(dǎo)致的腸道高敏感性40抗生素相關(guān)性腹瀉41中起到一定療效上述文獻中主要采用鼻胃管鼻空腸管途徑輸注菌液考慮到腹瀉患者腸道動力較快,下消化道途徑輸注菌液可能減少功能菌群與腸黏膜的接觸時間,故更宜采用上消化道途徑 (7)多藥耐藥菌(multi drug-resistant organisms,MDROs)感染患者宜采用鼻腸管途徑(2C)Meta分析顯示,現(xiàn)有的臨床試驗異質(zhì)性較大42-43僅有1項RCT報道尚不能明確FMT治療MDROs感染的有效性44;也未有文獻比較不同移植途徑對其有效性的影響在現(xiàn)有報道中,使用較

17、多的為鼻飼管與內(nèi)鏡途徑,由于內(nèi)鏡操作更容易有傳播致病菌的風(fēng)險,故更宜采用鼻腸管途徑(8)腸道外疾病患者宜采用鼻飼管口服膠囊或灌腸方法行FMT(2C)一項關(guān)于肥胖和代謝綜合征的Meta分析41顯示,FMT對肥胖和代謝綜合征的部分指標有改善作用其中3項RCT研究均采用鼻十二指腸管途徑輸注菌液45-48在一項肝性腦病的RCT研究中,保留灌腸法一次性輸注糞菌液可有效緩解肝性腦病的相關(guān)癥狀49有關(guān)腸道外疾病FMT治療缺乏高質(zhì)量的RCT研究,也未有文獻比較不同移植途徑之間療效的區(qū)別考慮到患者行內(nèi)鏡的需求較腸道疾病患者低,且內(nèi)鏡操作風(fēng)險更高,故宜采用相對便捷的鼻飼管口服膠囊或灌腸方法行FMT(9)營養(yǎng)不良患

18、者首選鼻腸管FMT(1D)留置鼻腸管便于給予患者腸內(nèi)營養(yǎng)支持(10)不適宜住院治療或?qū)η秩胄圆僮髂褪懿畹幕颊?可采用口服膠囊法行FMT(1C)膠囊FMT在治療CDI方面療效不劣于結(jié)腸鏡,而在IBS方面無足夠證據(jù)證明效果高于安慰劑,但口服膠囊較為方便,對于無吞咽障礙的人群安全性好2.按FMT重復(fù)次數(shù)和療程,選擇合適的移植途徑(1A)(1)重復(fù)多次輸注菌液可選留置置管灌腸口服膠囊(1B)有較多研究采用留置置管灌腸或口服膠囊法作為反復(fù)多次行FMT的途徑,對于CDI和UC的治療有顯著的療效(2)不推薦患者3個月內(nèi)重復(fù)接受內(nèi)鏡下FMT(2D)由于內(nèi)鏡操作對消化道的創(chuàng)傷較大,重復(fù)操作增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險

19、,且復(fù)雜繁瑣成本較高,故不宜短期內(nèi)反復(fù)操作(3)不推薦首次采用膠囊法行FMT(2C)雖然口服膠囊治療CDI的療效不劣于結(jié)腸鏡,但膠囊的制作和檢測尚無標準四、不良事件監(jiān)測每次移植均應(yīng)進行不良事件與療效監(jiān)測(1A)FMT總體來說較為安全,文獻中報道的有關(guān)FMT的不良反應(yīng)主要為輕度不良反應(yīng),如咽痛惡心嘔吐腹脹腹痛腹瀉和發(fā)熱等其中咽痛惡心和嘔吐較多見于上消化道途徑,腹脹腹痛和腹瀉等較多見于下消化道途徑,多為自限性而與移植途徑相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)主要是誤吸內(nèi)鏡操作所致穿孔出血等6,50需嚴密監(jiān)測及時處理參考文獻1 Mullish BH，Quraishi MN，Segal JP，et al. The use

20、 of faecal microbiota transplant as treatment for recurrent or refractory Clostridium difficile infection and other potential indications：joint British Society of Gastroenterology（BSG）and Healthcare Infection Society（HIS）guidelinesJ. Gut，2018，67（11）：19201941. DOI：10.1136/gutjnl2018316818.2 McDonald LC，Gerding DN，Johnson S，et al. Cl