生物醫(yī)學統(tǒng)計復習筆記

1、緒論思考2樣本的平均身高只是甲、乙兩班所有同學平均身高的一個點估計值。即使是按隨機化原則進行抽樣，由于存在抽樣誤差，樣本均數(shù)與總體均數(shù)一般很難恰好相等。因此，不能僅憑兩個樣本均數(shù)高低就作出兩總體均數(shù)熟高熟低的判斷，而應通過統(tǒng)計分析，進行統(tǒng)計推斷，才能作出判斷。定量資料的統(tǒng)計描述小結資料分布平均水平變異程度對稱（正態(tài)）分布資料算術均數(shù)方差或標準差經(jīng)對數(shù)轉換后近似對稱分布的原始變量幾何均數(shù)對數(shù)變換標準差反變換四分位數(shù)間距非對稱分布、分布類型未知或末端無確切數(shù)值中位數(shù)四分位數(shù)間距（1）某地咽喉癌的現(xiàn)患率為1.5/10萬 頻率(分母是所有可能的個體)（2）2007年廣州市食管癌的發(fā)病率 1.2/10萬

2、 強度（3）某地每千人口的醫(yī)師數(shù)為8人（8） 相對比（4）肺癌不同組織學分型所占的比例 頻率分布4 簡述針對數(shù)值變量資料制作頻數(shù)表的過程？答：（1）計算極差 2分 （2）確定組數(shù)、組段和組距 2分 （3）列表劃記 2分常用參考值范圍的制定參考值范圍（%）正態(tài)分布法百分位數(shù)法雙側單側雙側單側下限上限下限上限90P5P95P10P9095P2.5P97.5P5P9599P0.5P99.5P1P99二項分布，Poisson分布和正態(tài)分布的特征二項分布Poisson分布正態(tài)分布數(shù)據(jù)類型離散型離散型連續(xù)型條件獨立，重復，對立獨立，重復，罕見醫(yī)學中大部分計量資料參數(shù)n，µµ，圖形特點條

3、形，常呈偏峰，與 n , 有關條形，常呈正偏峰連續(xù)，對稱正態(tài)近似n5且n(1) 5µ 20大部分情形其它概率符合二項展開式的各項有可加性，無可乘性方便計算與分析樣本均數(shù)分布的特點1. 各樣本均數(shù)未必等于總體均數(shù)。2. 樣本均數(shù)之間存在差異。3. 樣本均數(shù)的分布很有規(guī)律，圍繞著總體均數(shù)，中間多、兩邊少，左右基本對稱。4. 樣本均數(shù)的變異范圍較之原變量的變異范圍大大縮小。5. 隨著樣本量的增大，樣本均數(shù)的變異范圍逐漸縮小。非正態(tài)總體樣本均數(shù)的分布特點1.隨著樣本量的增大, 樣本均數(shù)分布的對稱性逐漸改善。2.隨著樣本量的增大, 樣本均數(shù)的變異范圍逐漸變窄。2.抽樣誤差是由抽樣造成的樣本統(tǒng)計

4、量與總體參數(shù)之間，樣本統(tǒng)計量之間的差異（2分） 造成抽樣誤差的原因是個體差異的存在（2分）樣本均數(shù)的標準差也就是標準誤常用來估計抽樣誤差的大?。?分）標準差與標準誤 標準差：反映個體變異程度的大小，常用于統(tǒng)計學描述，結合均數(shù)可以計算參考值范圍。 標準誤：反映抽樣誤差的大小，常用于統(tǒng)計學推斷，結合均數(shù)可以計算置信區(qū)間。 標準誤的本質也是標準差，在數(shù)量上，標準誤與標準差的大小呈正比、與樣本量開根號后的值呈反比。 概率(probability)：描述隨機事件發(fā)生可能性大小的數(shù)值，用P表示。 頻率(frequency)：在相同的條件下，獨立重復做n次試驗，事件A出現(xiàn)了m次，則比值m/n稱為隨機事件A在

5、n次試驗中出現(xiàn)的頻率。 隨機事件的總體概率往往是未知的，人們常用樣本中事件的 實際發(fā)生率（即頻率）來估計總體概率。 樣本頻率總是圍繞總體概率隨機地左右波動。 樣本含量較大時，樣本頻率波動幅度較小，樣本頻率逼近于總體概率。置信區(qū)間的含義如果能夠進行重復抽樣試驗，平均有(1-a)的置信區(qū)間包含了總體參數(shù)，而不是總體參數(shù)落在該范圍的可能性為(1-a)。在實際工作中，只能根據(jù)一次試驗結果計算一個置信區(qū)間，就認為該區(qū)間包含了相應總體參數(shù)，該結論犯錯誤的概率a 。置信區(qū)間一旦形成，它要么包含總體參數(shù)，要么不包含總體參數(shù)，二者必居其一，無概率可言。置信度是事前概率。簡述假設檢驗的基本思想。答：假設檢驗是在H

6、0成立的前提下，從樣本數(shù)據(jù)中尋找證據(jù)來拒絕、接受的一種“反證”方法。如果從樣本數(shù)據(jù)中得到的證據(jù)不足，則只能不拒絕，暫且認為成立（因為拒絕的證據(jù)不足），即樣本與總體間的差異僅僅是由于抽樣誤差所引起。拒絕是根據(jù)某個界值，即根據(jù)小概率事件確定的。所謂小概率事件是指如果比檢驗統(tǒng)計量更極端（即絕對值更大）的概率較小，比如小于等于0.05（各種科研雜志習慣上采用這一概率值），則認為零假設的事件在某一次抽樣研究中不會發(fā)生，此時有充分理由拒絕，即有足夠證據(jù)推斷差異具有統(tǒng)計學意義。假設檢驗1st:提出假設并確定檢驗水準 a H0： m140 g/L H1： m140g/La = 0.052nd:選擇檢驗方法并計

7、算檢驗統(tǒng)計量3rd:確定P值 4th:做出決策和結論（1）在a = 0.05的檢驗水準下，拒絕H0 ,接受H1 ，差異有統(tǒng)計學意義(統(tǒng)計學結論)。 可認為從事鉛作業(yè)工人的血紅蛋白與正常成年男性是不同的。（2）加之根據(jù)樣本均數(shù)的信息，認為從事鉛作業(yè)工人的血紅蛋白低于正常成年男性（拒絕零假設時,專業(yè)結論，孰高孰低）。區(qū)間估計與假設檢驗是由樣本數(shù)據(jù)對總體參數(shù)作出統(tǒng)計學推斷的兩種主要方法。置信區(qū)間用于說明量的大小，即推斷總體參數(shù)的置信范圍；而假設檢驗用于推斷質的不同，即判斷兩總體參數(shù)是否不等（1）盲目套用兩獨立樣本的t檢驗，因為未檢查定量資料是否滿足參數(shù)檢驗的前提條件。（2）若定量資料滿足參數(shù)檢驗的前

8、提條件，直接用秩和檢驗會降低檢驗功效。（3）若定量資料不滿足正態(tài)性要求，直接用校正的t檢驗（正態(tài)，方差不齊）也是不妥當?shù)?。?）應當采用哪種統(tǒng)計分析方法，要根據(jù)設計類型、資料是否滿足參數(shù)檢驗的條件等方面綜合考慮，應該事先選定統(tǒng)計分析方法，不能等到計算結果出來了，再確定統(tǒng)計分析方法參數(shù)檢驗和非參數(shù)檢驗的區(qū)別與優(yōu)缺點參 數(shù)非 參 數(shù)適用條件正態(tài)分布、方差齊性非正態(tài)、方差不齊、等級、開口已知總體分布類型未知總體分布類型檢驗方法t檢驗、Z檢驗、方差分析秩和檢驗、 檢驗 應用參數(shù)間比較分布間比較優(yōu)缺點充分利用信息（原始數(shù)據(jù)）只利用秩次（損失信息）受總體分布限定不受分布限定利用公式計算簡單、方便檢驗效能高

9、檢驗效能低解題步驟：設計類型-數(shù)據(jù)類型-統(tǒng)計描述假設檢驗（假設檢驗的3步驟、置信區(qū)間）T檢驗、方差分析前都要考察正態(tài)性、方差齊性。方差齊性檢驗的檢驗水準時常用 0.1 ，甚至用0.20，是為了增大檢驗功效。假設為各總體的方差齊。方差分析的基本思想是什么？答：方差分析的基本思想是，對于不同設計的方差分析，其思想都一樣，即均將處理間平均變異與誤差平均變異比較。不同之處在于變異分解的項目因設計不同而異。具體來講， 根據(jù)試驗設計的類型和研究目的，將全部觀測值總的離均差平方和及其自由度分解為兩個或多個部分，除隨機誤差作用外，每個部分的變異可由某個因素的作用加以解釋，通過比較不同變異來源的均方，借助F分布

10、作出統(tǒng)計推斷，從而推論各種研究因素對試驗結果有無影響。方差分析步驟： 設計類型； 前提條件的判斷：正態(tài)性、方差齊性； 統(tǒng)計學描述(1) 建立檢驗假設，確定檢驗水準；H0 ：三組大鼠的全肺濕重相等H1：三組大鼠的全肺濕重不全相等a =0.05(2)計算檢驗統(tǒng)計量（以下可計算）表6-3 討論1 的方差分析表變異來源SSdfMSFP組間     組內(nèi)4.035    總6.563    (3)確定P值，作出推斷結論P =0.0260.05，按a =0.05水準，拒絕H0，

11、接受H1，差異有統(tǒng)計學意義?？梢哉J為三組大鼠的全肺濕重不全相等(4)該題拒絕H0 ，因此需要進一步進行兩兩比較。LSD根根據(jù)專業(yè)知識，事先指定某些組均數(shù)間的比較(敏感)Bonfferoni經(jīng)假設檢驗得出多個總體均數(shù)不全等后，進行的兩兩比較(最為保守)SNK經(jīng)假設檢驗得出多個總體均數(shù)不全等后，進行的兩兩比較(探索性)Dunnett-t多個組均數(shù)與指定組均數(shù)的比較（如多個處理組與對照組的比較）注意：方差分析查單側界值，方差齊性查雙側界值。 分布1.連續(xù)型隨機變量的概率函數(shù)； 2.若隨機變量 相互獨立且服從標準正態(tài)分布，則隨機變量 所服從的分布是自由度為n的 分布， 其形狀依賴于自由度的大小。兩組率

12、的比較作四格表組別緩解未緩解合計 緩解率(%)單純化療 2(4.8) 10(7.2)1216.7復合化療 14(11.2) 14(16.8)2850.0合計 16 244040.01、建立檢驗假設，確定檢驗水準 H0: 1=2 ，即兩法總體緩解率相同。 H1: 12 ，即兩法總體緩解率不同。 0.05。2、計算檢驗統(tǒng)計量本例有一個理論頻數(shù)T11=4.8，小于5但大于1，同時 n= 40，因此, 檢驗需使用連續(xù)性校正公式。3、確定P 值，作出統(tǒng)計推斷 P =0.105，按0.05的檢驗水準，不拒絕H0，差別無統(tǒng)計學意 義，尚不能認為兩種治療方案的總體緩解率不同。注意：當n>=40,但是有一

13、個理論頻數(shù)1<=T<5時，檢驗需使用連續(xù)性校正公式。當n<40,有一個T<1，或25%以上的格子理論頻數(shù)1<=T<5，用Fisher，當連續(xù)性校正與Fisher相悖時，用Fisher.配對設計兩組率的比較甲培養(yǎng)基乙培養(yǎng)基合計+-+221840- 21416合計243256在配對的兩組二分類資料比較中，因為只需考慮b 和 c 的位置。b + c < 40時，用連續(xù)性校正公式。有序多分類資料比較比較兩種藥物療效水平有無高低之分。用 c2 檢驗不能達到前述的分析目的，因為c2 檢驗沒有利用療效結局的等級信息。個別情況下，研究者僅關心兩個組中的患者在三個療效的

14、構成是否相同，可以選用c2檢驗。應使用秩和檢驗（混合編制）若結局變量為多分類有序變量，且希望比較各組患者在結局上的等級之間的差別是否具有統(tǒng)計學意義時，需要選用秩和檢驗。獨立的多組二分類資料比較應采用c2 檢驗或Fisher精確概率法處理資 料若想進一步作兩兩比較，需根據(jù)比較的次數(shù)修正檢驗水準（Bonferroni）。c2 檢驗條件資料類型公式應用條件備注獨立的兩組二分類資料不校正n40，且所有 T5時如果n40，或有T1時，或25%以上的格子理論頻數(shù)1<=T<5用精確概率法 校正n40，若有1T5時配對的兩組二分類資料不校正b+c 40配對設計有專用的公式 校正b+c40R

15、5;C列聯(lián)表資料不能有1/5以上的格子中的理論頻數(shù)小于5，或者不能有一個格子的理論頻數(shù)小于1。處理方法：1.增大n2.合并3.刪除4.精確概率法Pearson相關分析應用條件 X和Y為隨機變量，各觀察值相互獨立 X和Y均來自正態(tài)分布的總體 繪制散點圖，考察兩變量之間是否有線性趨勢及可疑的異常點相關分析步驟(1)前提條件判斷、繪制散點圖 此例的患病率一般不服從正態(tài)分布，經(jīng)秩次轉換后的散點圖，故本題應采用Spearman秩相關。將碘含量(x)和甲狀腺腫患病率(y)轉換為秩次后計算秩次的Pearson相關系數(shù) ，rs=0.939 。假設檢驗： H0: s =0，即總體相關系數(shù)等于0。 H1: s 0

16、，即總體相關系數(shù)不等于0 。0.05。計算檢驗統(tǒng)計量及P值。(4)結論： 可以認為某省不同地區(qū)甲狀腺腫的患病率與水體中碘含量呈負相關關系。（5）關系是否密切，可求r的95%置信區(qū)間注意：分層資料盲目合并易出假象！當且僅當分層情形下兩變量的關系不會因為合并而被歪曲時才可考慮合并。即應保證所分析各樣本均來自同一總體。 線性相關應用中注意的問題1、r接近零并不意味著兩變量間一定無相關性，結論應為“根據(jù)目前的數(shù)據(jù)尚不能認為兩變量呈線性相關”2、相關未必真有內(nèi)在聯(lián)系3、出現(xiàn)異常值時慎用相關4、分層資料盲目合并宜出現(xiàn)假象5、一個變量的數(shù)值人為設定時莫做相關關聯(lián)性分析與比較兩個或多個頻數(shù)分布的假設檢驗的異同

17、 關聯(lián)性分析兩個或多個頻數(shù)分布的比較研究目的同一總體兩種屬性的聯(lián)合概率分布兩個或多個總體的概率分布研究設計一份隨機樣本同時按兩種屬性分類兩份或多份獨立樣本，每份樣本有一個頻率分布檢驗假設獨立性檢驗，兩種屬性是否有關聯(lián)兩個或多個總體的概率分布是否相同資料形式R×C列聯(lián)表檢驗方法2檢驗線性相關與線性回歸的區(qū)別和聯(lián)系線性相關線性回歸含義量化兩個或多個變量之間的關聯(lián)關系?？疾礻P聯(lián)的方向和程度。因變量Y與自變量X的線性依存關系稱為直線回歸。前提兩變量都是隨機變量，并服從雙變量正態(tài)分布 ，線性，獨立因變量是隨機變量，線性，獨立，正態(tài)性，等方差（LINE）用途定量研究數(shù)量上的關聯(lián)關系1.

18、 描述兩變量的線性依存關系2. 預測 3. 控制聯(lián)系1. 相關系數(shù)（r）和回歸系數(shù)（b）正負一致。2. r和b的假設檢驗等價。3. 當雙變量正態(tài)分布時，可以用回歸解釋相關。4. 由于決定系數(shù)R2=SS回歸 /SS總 ，其大小決定了相關的密切程度。線性相關系數(shù)r與線性回歸系數(shù)b的關系相關系數(shù)（r）回歸系數(shù)（b）含義具有直線關系的兩變量間相互關系的方向與密切程度自變量每增加一個單位所對應的反應變量的平均變化量單位 沒有單位 有單位 范圍 -1r1 -b+符號對同一雙變量資料，回歸系數(shù)與相關系數(shù)的正負號一致 多重線性回歸方程l Yhate為自變量X1、X2、X3的取值相對應的因變量Y總體均數(shù)的估計值

19、。l b0 為常數(shù)項，統(tǒng)計學意義為當所有自變量為0時因變量Y的平均值。l bi 稱偏回歸系數(shù)。 當方程中其他自變量保持常量時，Xi每增加(或減少)一個單位，Y平均變化bi個單位。復相關系數(shù)（R） 表示隨機變量Y與一組隨機變量（X1，X2，.,XP）之間的線性相關的程度。決定系數(shù)（R2） R2=SS回歸/SS總，回歸所解釋的變異占總變異的百分比校正決定系數(shù) 反映模型擬效果通過校正確定系數(shù)判斷回歸模型的擬合效果。通過標準化偏回歸系數(shù)（去掉單位的影響）來比較哪一個自變量對因變量的影響大。注意：若某自變量對因變量有影響，這種影響的大小及方向通過偏回歸系數(shù)來反映，要比較各個自變量對因變量的影響，則用標準

20、化偏回歸系數(shù)。多重線性回歸模型中偏回歸系數(shù)的含義是什么？ 答：偏回歸系數(shù)的含義是：在控制其他自變量的水平不變的情況下，該自變量每改變一個單位，反應變量平均改變的單位數(shù)。多重線性回歸的前提條件（LINE）： 1.線性(Line) ：因變量和自變量組合之間的關系有線性趨勢。（殘差圖） 2.獨立(Independence)：樣本中的個體之間相互獨立。 （專業(yè)知識、D-W 統(tǒng)計量） 3.正態(tài)(Normal)：給定各個X值后，相應的Y值服從正態(tài)分布。 （殘差直方圖） 4.等方差(Equal variance) ：各X值變動時，相應的Y有相同的變異度。（殘差圖） 自變量篩選方法Enter: 強行進入法，候

21、選變量全部納入模型，不作任何篩選。一般生物學上認為有意義的，需納入校正其他的因素時可使用Enter法。Stepwise：逐步法，確定兩個界值 引入 和剔除，用于變量入選或剔除，當在候選變量中偏回歸平方和最大者P值小于引入時，引入相應變量，當已進入回歸方程的變量中偏回歸平方和最小者，P值大于剔除時，剔除相應變量。如此反復，直至未入選的變量中無符合條件的選入項，入選的變量中無可剔除的項，此時即到回歸方程。當自變量較多，而樣本量相對不足時，一般使用forward法或stepwise法，而不使用backward法。最優(yōu)子集法是從（2p-1）個自變量子集回歸方程中，選擇出一個或幾個最優(yōu)的回歸子集，p為自

22、變量個數(shù)從檢驗多重共線性的兩個指標，方差膨脹因子（VIF）、容忍度（Tolerance）的大小可見存在多重共線性。其中，方差膨脹因子過大（一般不應大于4）或容忍度過小（一般不應小于0.25）則存在共線性。一般而言，對于實驗研究樣本量應為自變量數(shù)目的5-10倍，對于人群的研究樣本量應為自變量數(shù)目的20倍。啞變量季節(jié)為無序多分類變量，各季節(jié)之間互相獨立，賦值為1、2、3、4只是為便利而取的代碼，本身含義上并無大小之分，回歸擬合時需要采用啞變量納入回歸模型。   V1 V2 V3 春 0 0 0 夏 1 0 0 秋 0 1 0 冬 0 0 1由于啞變量V1、V2、V3是同一變量季節(jié)的不同取

23、值，因此在分析時應當同時進入或移出方程，即使只有部分啞變量具有統(tǒng)計學意義。實驗設計年齡、性別、家庭經(jīng)濟狀況等非試驗因素需要控制，應明確納入、排除標準，可采用分層設計來控制，使非試驗因素在各組之間分布均衡 同質性：人群的性別、年齡、民族、職業(yè)、文化程度和經(jīng)濟狀況、病情和病程等。動物的種類、品系、年齡、性別、體重、窩別和營養(yǎng)狀況等隨機：針對大量、不可控制的非處理因素均衡：針對已知、可控制的非處理因素常見對照形式(1) 空白對照：對照組無任何處理（非盲）、(2) 標準對照：常規(guī)、參考值 （平行對照）(3) 自身對照：前后對比、左右對比 (4) 相互對照：不同處理組之間 (5) 實驗對照：對照組常規(guī)處

24、理，實驗組附加因素 (6) 歷史對照：歷史上同類（同一）研究作為對照對照的意義1區(qū)分處理因素與非處理因素的效應，是比較的必要基礎；2. 消除和減少實驗誤差。臨床試驗的分期 I期： 正常人；有效性、耐受性、劑量探索（探索）； 期：病人；臨床有效性安全性劑量初步評價（探 索+評價） 期：大樣本、多中心；進一步臨床觀察評價（驗證）； 期：超大樣本、多中心；藥品上市后的監(jiān)測，側重不良反應（不良反應） 雙模擬 一般指試驗藥和對照藥都做成對方的樣子，這樣患者就分不清是那種藥了，舉例：A藥是膠囊，B藥是片劑，如果不做模擬劑的話一看就清楚是哪種藥，可是如果這樣服用：A膠囊+B模擬片劑，B片劑+A模擬膠囊，患者

25、就分不清了，有利于試驗的進行。 2 單模擬 一般用于藥物量效關系的試驗中，比如想看看同一種藥的不同劑量的試驗結果，如1片劑量組和3片劑量組的效果，還不能讓人看出哪是1片，哪是3片，就可以采取以下辦法，1片+2片模擬劑和3片作比較，就把這個問題解決了。 醫(yī)學研究分類：調(diào)查研究和實驗研究 實驗設計方案：單因素設計、隨機區(qū)組設計 調(diào)查設計類型：橫斷面、隊列 概率抽樣：單純隨機、系統(tǒng)抽樣 非概率抽樣：偶遇抽樣、立意抽樣、雪球抽樣、配額抽樣 單純隨機抽樣系統(tǒng)抽樣整群抽樣分層抽樣優(yōu)點簡單直觀，是其他抽樣方法的基礎；均數(shù)（及比率）及其標準誤計算簡便易理解，簡便易行；可得到按比例分配的樣本，樣本在總

26、體中的分布較均勻便于組織；節(jié)省經(jīng)費，容易控制調(diào)查質量減少抽樣誤差；可對不同層采用不同的抽樣方法；可對不同層進行獨立分析缺點當總體變異大時，代表性不如分層抽樣；樣本分散；難以組織調(diào)查觀察單位按順序有周期趨勢或遞增（減）時易產(chǎn)生偏差樣本例數(shù)一定時，抽樣誤差大于單純隨機抽樣若分層變量選擇不當，層內(nèi)變異較大，層間變異小，分層抽樣就失去意義適用范圍主要用于總體不太大的情形主要用于按抽樣順序個體隨機分布的情形主要用于群間差異較小的情形主要用于層間差異較大的情形病例對照研究由于病例對照研究的樣本不能代表總人群，病例對照研究無法計算發(fā)病率和患病率在病例對照研究中，我們通常用OR值（比值比）來表示疾病與暴露之間

27、關聯(lián)的強度OR=ad / bc隊列研究在隊列研究中，可以用相對危險度RR來表示暴露組的發(fā)病風險是對照組的多少倍。RR=q1 / q2注意：1）隊列研究可以直接獲得暴露組與非暴露組的發(fā)病率，可以計算RR等指標，因此檢驗病因假說的能力較強；（2）不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究，并且隊列研究費時費力；（3）除暴露因素之外，其他因素在兩組間應均衡可比；（4）注意對失訪數(shù)據(jù)的分析。由于長期的研究與隨訪，隊列研究的失訪難以避免，應對失訪數(shù)據(jù)進行報告，并分析失訪數(shù)據(jù)是否存在偏性（如年齡，職業(yè)等）。對失訪數(shù)據(jù)的分析可以采用生存分析的方法。三種調(diào)查設計類型的區(qū)別 橫斷面研究病例對照研究隊列研究方式現(xiàn)況調(diào)查回顧性調(diào)查前瞻性或追蹤調(diào)查人群已存在某種“陽性”或“陰性”結果的人病例組與對照組無病的人群研究方向探索性由“果”推“因”由“因”及“果”研究因素多個因素能同時觀察幾個因素單個因素優(yōu)點探索多個因素,周期短,成本低花費小、操作方便驗證因果關系能力強缺點只有一個時點的資料，不能推斷因果關系不能獲得因果關系、易偏倚、耗資大、需較長時間、易失訪、一次一般研究一個因素指標時點患病率不能計算患病率和發(fā)病率發(fā)病率隨機區(qū)組設計:優(yōu)點：每個區(qū)組內(nèi)同質、均衡、誤差小，控制非處理因素，統(tǒng)計檢驗的效率高，統(tǒng)計分析也較簡單。缺點：不能分析