硝酸酯類藥物的規(guī)范應(yīng)用090520

1、Imdur-0007-1硝酸酯類藥物的規(guī)范應(yīng)用硝酸酯類藥物的規(guī)范應(yīng)用北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科陳明Imdur-0007-21846年：意大利的化學(xué)家Ascanio Sobrero首先合成NTG1867年：瑞典的化學(xué)家和實(shí)業(yè)家Alfred Nobel建立自己的化工廠1867年：愛丁堡的T. Lander Brunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛 作用（Lancet July27,1867）1879年：倫敦的William Murrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛（Lancet Jan128,1879）1947年：第一個(gè)ISDN在瑞典上市1978年：第一個(gè)5-ISMN ”elantan ” lon

2、g 上市1987年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用Imdur-0007-3臨床應(yīng)用指征臨床應(yīng)用指征(Editorials: Abrams(Editorials: Abrams AJCAJC 64:93164:9311989)1989)心肌缺血綜合征心肌缺血綜合征 穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛 冠狀動(dòng)脈痙攣冠狀動(dòng)脈痙攣 無痛性心肌缺血無痛性心肌缺血 急性心肌梗塞急性心肌梗塞充血性心力衰竭充血性心力衰竭控制血壓控制血壓 高血壓急癥高血壓急癥 圍手術(shù)期高血壓圍手術(shù)期高血壓Imdur-0007-4 Nitrates are endothelium-indepen

3、dent vasodilators Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯類藥物是硝酸酯類藥物是非內(nèi)皮依賴性非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑的血管擴(kuò)張劑 - - 正常血管正常血管 - - 內(nèi)皮已損害的血管：動(dòng)脈粥樣硬化性血管內(nèi)皮已損害的血管：動(dòng)脈粥樣硬化性血管Imdur-0007-5 硝酸酯劑量血管效應(yīng)關(guān)系硝酸酯劑量血管效應(yīng)關(guān)系Imdur-0007-6硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容積下降 - 左心室灌注壓、收縮壓下降 - 心室

4、壁張力下降（心肌需氧量的決定因素） - 心肌前負(fù)荷下降 心肌氧需求量（MVOMVO2 2）Imdur-0007-7硝酸酯硝酸酯: : 劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 中劑量：選擇性擴(kuò)張心外膜下大的冠脈輸送血管 - 心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張 - 有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧 - 擴(kuò)張側(cè)枝血管 - 有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū) - 避免“竊血”現(xiàn)象 血流的重新分布: 改善缺血區(qū)灌注Imdur-0007-8硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張 BP - 心臟后負(fù)荷下降 - 心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MV

5、O2） 伴隨的負(fù)效應(yīng) - 反射性心動(dòng)過速和心肌收縮力增加 - 增加氧耗量Imdur-0007-9硝酸酯的有益臨床作用硝酸酯的有益臨床作用舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷促進(jìn)血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供改善中心動(dòng)脈的順應(yīng)性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90Imdur-0007-10 硝酸酯類藥物的分類硝酸酯類藥物的分類 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸異山梨酯（isoso

6、rbide dinitrate, ISDN）：消心痛，異舒吉 單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少應(yīng)用Imdur-0007-11ISDNISDN和和5-ISMN5-ISMN的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別Imdur-0007-12常見硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性常見硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性Imdur-0007-13硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制降低心肌氧耗量靜脈擴(kuò)張 前負(fù)荷 心室壁張力動(dòng)脈擴(kuò)張 后負(fù)荷增加心肌供

7、氧冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張 痙攣 病變血管擴(kuò)張 側(cè)支開放 血流阻力顯著(1/d4)Imdur-0007-14Porseuilles FormulaPorseuilles Formula r r4 4Q= (PQ= (P1 1-P-P2 2) ) 8L8L 半徑半徑 1 12 2 1 11.11.1流量流量 1 11616 1 11.461.46阻力阻力 1 11/161/16 1 10.730.73Imdur-0007-15冠脈血流儲(chǔ)備冠脈血流儲(chǔ)備正常冠脈血流儲(chǔ)備正常冠脈血流儲(chǔ)備冠脈狹窄情況下冠脈血流儲(chǔ)備冠脈狹窄情況下冠脈血流儲(chǔ)備Cruickshank JM,et al.European Heart Jo

8、urnal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-43. 血流比例（血管舒張前血流比例（血管舒張前/血管舒張）血管舒張）=5冠脈血流冠脈血流最大血管舒張最大血管舒張自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍最大血管收縮最大血管收縮冠脈壓冠脈壓血流儲(chǔ)備血流儲(chǔ)備冠脈血流冠脈血流冠脈壓冠脈壓正常正常最大血管舒張最大血管舒張冠脈狹窄冠脈狹窄50%70%80%85%90%85%80%70%50%Imdur-0007-16硝酸酯治療冠心病的目的硝酸酯治療冠心病的目的主要目的：抗缺血（心絞痛主要目的：抗缺血（心絞痛 + + 無痛缺血）無痛缺血） 改善癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量改善癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量 降低心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)？降

9、低心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)？長期獲益：長期獲益： 抗動(dòng)脈粥樣硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化 降低病死率？降低病死率？Imdur-0007-17潛在長期獲益的理由潛在長期獲益的理由內(nèi)源性內(nèi)源性NO NO 擴(kuò)張血管、抗栓、抗白細(xì)胞聚擴(kuò)張血管、抗栓、抗白細(xì)胞聚集、抗平滑肌細(xì)胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力集、抗平滑肌細(xì)胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力增加內(nèi)源性增加內(nèi)源性NONO利用度的利用度的藥物（藥物（ACEIACEI、他汀等）、他汀等）已被臨床證實(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化并可降低死已被臨床證實(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化并可降低死亡率亡率減少無癥狀心肌缺血減少無癥狀心肌缺血(SI)(SI)Imdur-0007-18硝酸酯對(duì)冠心病預(yù)后的影響？硝

10、酸酯對(duì)冠心病預(yù)后的影響？心絞痛：心絞痛： 無前瞻性隨機(jī)研究無前瞻性隨機(jī)研究急性心肌梗死：急性心肌梗死： 臨床試驗(yàn)結(jié)果如何？臨床試驗(yàn)結(jié)果如何？J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634Imdur-0007-195805058050例例 急性心?；颊呒毙孕墓；颊哂^察終點(diǎn)：隨訪觀察終點(diǎn)：隨訪1 1年年 死亡率死亡率 事件發(fā)生率事件發(fā)生率比較藥物（治療比較藥物（治療1 1月）：月）： 卡托普利卡托普利 ；單硝酸異山梨醇酯；單硝酸異山梨醇酯 ；Mg 未能證明單硝酸異山梨醇酯對(duì)預(yù)后有影響未能證明單硝酸異山梨醇酯對(duì)預(yù)后有影響Imdur-0007-201899518995例例 急性

11、心?；颊呒毙孕墓；颊哂^察終點(diǎn)：隨訪觀察終點(diǎn)：隨訪6 6月月生存率生存率左室功能左室功能比較藥物（治療比較藥物（治療6 6周）周）賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑未能證明未能證明GTNGTN對(duì)預(yù)后有對(duì)預(yù)后有影響影響Imdur-0007-21硝酸酯長期治療降低心梗死亡率硝酸酯長期治療降低心梗死亡率J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持支持1988年年Yusuf等等.薈萃分析死薈萃分析死亡率降低亡率降低35%.GISSI-3亞組分析亞組分析70歲老人歲老人和婦女死亡率降低和婦女死亡率降低 不支持不支持GISSI-3ISIS

12、-4死亡率降低無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義死亡率降低無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但是：但是：對(duì)照組硝酸酯對(duì)照組硝酸酯60%頻繁給藥頻繁給藥77000例例Imdur-0007-22 非雙盲研究，影響了對(duì)比結(jié)果（非雙盲研究，影響了對(duì)比結(jié)果（GISSI-3,ISIS-4)GISSI-3,ISIS-4) 缺血癥狀患者不可能作長期安慰劑對(duì)照研究缺血癥狀患者不可能作長期安慰劑對(duì)照研究 用藥時(shí)間短用藥時(shí)間短(4(4周周- 6- 6周周) ) 長期預(yù)后的臨床試驗(yàn)中硝酸酯的耐藥性問題長期預(yù)后的臨床試驗(yàn)中硝酸酯的耐藥性問題 M.G. Niemeyer et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000 K.K Te

13、o et al:AHJ 1999,138(3):400.(Editorial)Imdur-0007-23穩(wěn)定性心絞痛診療指南穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC 2006)(ESC 2006)減少癥狀和缺血的藥物 - 短效/長效硝酸酯類 (IB) - 阻斷劑 (IA) - 鈣通道阻滯劑 (IC) - 鉀通道開放劑/竇房結(jié)阻滯劑 (IIa) 改善預(yù)后的藥物 - 阿司匹林(IA) - 他汀類(IA) - ACEI(IA) - 口服-受體阻滯劑(IA)Imdur-0007-24抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用5-ISMN+5-ISMN+受體阻滯劑受體阻滯劑：療效相加，不良反應(yīng)（交感神經(jīng)、心：療效

14、相加，不良反應(yīng)（交感神經(jīng)、心功能）相抵功能）相抵硝酸鹽硝酸鹽 + CCB+ CCB：二線用藥（不用短效二氫吡啶：二線用藥（不用短效二氫吡啶CCBCCB）三藥聯(lián)用的療效并不優(yōu)于兩藥聯(lián)用三藥聯(lián)用的療效并不優(yōu)于兩藥聯(lián)用Imdur-0007-25不穩(wěn)定性心絞痛和非不穩(wěn)定性心絞痛和非STST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死診斷與治療指南診斷與治療指南( (中華心血管分會(huì)中華心血管分會(huì)2007) 2007) UA/NSTEMI患者使用硝酸酯類是基于病理生理學(xué)和廣泛、非對(duì)照的臨床觀察結(jié)果，沒有隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)來證實(shí)其有減輕癥狀或減少心臟事件的作用。盡管如此，硝酸酯類仍是控制UA/NSTEMI心肌缺血的重要

15、藥物Imdur-0007-2626Anti-Ischemic TherapyAnti-Ischemic TherapyPatients with UA/NSTEMI with ongoing ischemic discomfort should receive sublingual NTG (0.4 mg) every 5 min for a total of 3 doses, after which assessment should be made about the need for intravenous NTG, if not contraindicated. Intravenous

16、 NTG is indicated in the first 48 h after UA/NSTEMI for treatment of persistent ischemia, heart failure (HF), or hypertension. The decision to administer intravenous NTG and the dose used should not should not precludepreclude therapy with other proven mortality-reducing interventions such as beta b

17、lockers or angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. I I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIII

18、IIIIIImdur-0007-27持續(xù)缺血癥狀的患者應(yīng)該舌下含服持續(xù)缺血癥狀的患者應(yīng)該舌下含服NTG（0.4mg片），每片），每5分鐘分鐘1片，共片，共3次。然后評(píng)估是否需要靜脈輸注次。然后評(píng)估是否需要靜脈輸注NTG。靜脈靜脈NTG用于緩解舌下硝酸酯類治療無反應(yīng)的用于緩解舌下硝酸酯類治療無反應(yīng)的持續(xù)缺血癥狀持續(xù)缺血癥狀，控制血壓，治療肺充血?？刂蒲獕海委煼纬溲?。I I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbI

19、IbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII下列情形不應(yīng)使用硝酸酯類下列情形不應(yīng)使用硝酸酯類在過去的在過去的24小時(shí)內(nèi)（或小時(shí)內(nèi)（或48小時(shí)內(nèi)服過小時(shí)內(nèi)服過tadalafil）服用過治療勃）服用過治療勃起障礙的磷酸二酯酶抑制劑的患者不應(yīng)使用硝酸酯類。起障礙的磷酸二酯酶抑制劑的患者不應(yīng)使用硝酸酯類。收縮壓收縮壓90mmHg 或下降或下降30mmHg嚴(yán)重

20、心動(dòng)過緩（嚴(yán)重心動(dòng)過緩（50bpm）心動(dòng)過速（心動(dòng)過速（100bpm）可疑右心室梗死可疑右心室梗死I I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIImdur

21、-0007-28Patients with ongoing ischemic discomfort should receive sublingual NTG (0.4 mg) every 5 minutes for a total of 3 doses, after which an assessment should be made about the need for intravenous NTG.Intravenous NTG is indicated for relief of ongoing ischemic discomfort that responds to nitrate

22、 therapy, control of hypertension, or management of pulmonary congestion. NitroglycerinNitroglycerinI I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII

23、 I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIImdur-0007-29STEMI后復(fù)發(fā)缺血再梗死的治療流程圖后復(fù)發(fā)缺血再梗死的治療流程圖Obtain 12 -lead ECGYESNOConsider (re) administration of YESNOIs patient a candidate for revascularization ?ST-segment elevation?Escalation of medical therapy (nitrates, beta-blockers)Anticoagu

24、lation if not already givenConsider IABP for hemodynamic instability, poor LV function, or a large area of myocardium at riskCorrect secondary causes of ischemiaRecurrent ischemic-type discomfort at rest after STEMIYESNORefer for nonurgent catheterizationRefer for urgent catheterization (consider IA

25、BP)Is ischemia controlled by escalation of medical therapy?YESCoronary angiographyRevascularization with PCI anatomyNOCan catheterization be performed promptly?*獲得獲得12導(dǎo)聯(lián)導(dǎo)聯(lián)ECG是是否否考慮再次溶栓治療考慮再次溶栓治療 是是否否Is patient a candidate for revascularization ?是否適合是否適合血管重建？血管重建？ST-segment elevation?ST段抬高？段抬高？加強(qiáng)藥物治療

26、（硝酸酯類、加強(qiáng)藥物治療（硝酸酯類、阻斷劑）阻斷劑）如果如果還未給，給予抗凝治療還未給，給予抗凝治療考慮考慮IABP：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、左室功能差或大面積心肌處于危險(xiǎn)之中左室功能差或大面積心肌處于危險(xiǎn)之中糾正缺血的繼發(fā)原因糾正缺血的繼發(fā)原因-STEMI后靜息時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血性不適后靜息時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血性不適YESNORefer for nonurgent catheterizationRefer for urgent catheterization (consider IABP)是是否否實(shí)施非緊急實(shí)施非緊急導(dǎo)管治療導(dǎo)管治療實(shí)施緊急導(dǎo)管治療實(shí)施緊急導(dǎo)管治療考慮考慮IABPIs i

27、schemia controlled by escalation of medical therapy?是否缺血是否缺血被強(qiáng)化藥物治療被強(qiáng)化藥物治療控制？控制？是是冠狀動(dòng)脈造影冠狀動(dòng)脈造影根據(jù)解剖情況根據(jù)解剖情況實(shí)施實(shí)施PCI和或和或CABG否否Can catheterization be performed promptly?*是否能是否能立即實(shí)施導(dǎo)管立即實(shí)施導(dǎo)管治療？治療？修改自Braunwald. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co.

28、Ltd. 2001:1195.考慮再次溶栓治療考慮再次溶栓治療 Imdur-0007-30急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)若缺血癥狀或體征減輕，無須為達(dá)血壓效應(yīng)而增加劑量若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度減小并延長增加劑量時(shí)限既往血壓正?；颊?，SBP降至110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者，平均MBP下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量若缺血癥狀或體征消失達(dá)12-24小時(shí)，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量 并向口服藥過渡AHA/ACC的ACS 治療指南Imdur-0007-31連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性；若需連續(xù)24小時(shí)以上靜點(diǎn)，則應(yīng)

29、小劑量間斷給藥若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的；若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時(shí)后，再在試圖增加硝酸酯無藥期對(duì)穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時(shí)內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的口服藥急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)AHA/ACC的ACS 治療指南Imdur-0007-32硝酸酯類治療心力衰竭硝酸酯類治療心力衰竭 改善癥狀改善癥狀 降低病死率降低病死率 利尿劑利尿劑 受體阻滯劑受體阻滯劑 洋地黃洋地黃 ACE ACE抑制劑抑制劑 ARB ARB 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 硝硝 酸酸 酯酯Imdur-0007-33硝酸酯

30、治療心力衰竭改善癥狀和長期預(yù)后硝酸酯治療心力衰竭改善癥狀和長期預(yù)后改善癥狀，提高生活質(zhì)量改善癥狀，提高生活質(zhì)量改善血流動(dòng)力學(xué)改善血流動(dòng)力學(xué)減少二尖瓣反流減少二尖瓣反流改善運(yùn)動(dòng)耐量改善運(yùn)動(dòng)耐量增加增加LVEF（+肼苯噠嗪）肼苯噠嗪）改善長期預(yù)后改善長期預(yù)后預(yù)防心肌重構(gòu)預(yù)防心肌重構(gòu)改善內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮功能降低死亡率（降低死亡率（+肼苯噠嗪）肼苯噠嗪）Imdur-0007-34LVEDV：左心室舒張末容積MRA：二尖瓣反流面積基線硝酸甘油MRA0.4cm2LVEDV = 90 mLMRA0.2cm2LVEDV = 110 mL2001601208040mm Hg二尖瓣反流病人使用硝酸甘油：二尖瓣反流

31、病人使用硝酸甘油：左室舒張末容量降低，二尖瓣反流減少左室舒張末容量降低，二尖瓣反流減少Am J Cardiol 1996;77:41C-51CUri Elkayam. Nitrates in the treatment of congestive heart failure. 硝酸甘油對(duì)二尖瓣反流患者的血液動(dòng)力學(xué)和容積指標(biāo)的影響Imdur-0007-35 34% (P=0.028) 安慰劑安慰劑 (n=273)哌唑嗪哌唑嗪 (20mg/日日)(n=183)肼苯達(dá)嗪肼苯達(dá)嗪(300mg)+ISDN(160mg/日日) (n=186)在地高辛和利尿劑在地高辛和利尿劑基礎(chǔ)上分組基礎(chǔ)上分組LVEF在在

32、8周和周和1年年時(shí)均顯著升高時(shí)均顯著升高療效在黑人更顯著療效在黑人更顯著34.325.646.936.236% V-HefT1研究：硝酸酯降低慢性心衰病死率研究：硝酸酯降低慢性心衰病死率Imdur-0007-36研究：不同血管擴(kuò)張劑對(duì)心衰病死率的影響研究：不同血管擴(kuò)張劑對(duì)心衰病死率的影響隨機(jī)后月數(shù)0012243648600.750.500.25累計(jì)死亡率依那普利（20mg/d）肼苯達(dá)嗪（300mg/d） + ISDN（160mg/d）804例例缺血性缺血性 + 非缺血性非缺血性NYHA級(jí)、級(jí)、級(jí)級(jí)平均平均 EF 29%運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量ISDN組增加組增加(P ACEI 硝酸酯硝酸酯

33、 安慰劑安慰劑臨床指南：降低病死率：臨床指南：降低病死率：ACEI ACEI 代替代替 硝酸酯硝酸酯 改善癥狀：改善癥狀：ACEI + ACEI + 硝酸酯硝酸酯 未解決的問題：未解決的問題：ACEIACEI（抑制（抑制RAAsRAAs）+ +硝酸酯硝酸酯（NONO供體）供體）+ +肼苯噠嗪肼苯噠嗪（抗氧化劑（抗氧化劑- -減少減少NONO失活）失活） 死亡率死亡率？Imdur-0007-38年齡（歲）男性（患者百分比，）體重（kg）心衰主要原因（患者百分比，） ISDN+肼苯噠嗪肼苯噠嗪安慰劑安慰劑特征特征缺血性心臟病高血壓原發(fā)性瓣膜原因其他NYHA 分級(jí)（患者百分比，）9.702.524.

34、540.023.422.737.4IIIIIIIV0.294.70094.125.563.956.913.356.712.755.892.521.4(N=518)(N=532)美國黑人心力衰竭研究美國黑人心力衰竭研究 (A-HeFT)N Engl J Med 2004; 351:2049-2057Imdur-0007-39糖尿?。ɑ颊甙俜直?，） 44.8 37.0 腎功能不全（患者百分比， 16.2 18.2房顫（患者百分比， ） 15.0 18.0心臟再同步化治療 （患者百分比， ） 2.0 2.1植入心臟除顫器（患者百分比， ） 16.6 17.3射

35、血分?jǐn)?shù)（） 23.97.3 24.27.5 左心室 舒張末內(nèi)徑（LVIDD） 6.50.9 6.51.0血壓（mmHg） 收縮壓 127.217.4 125.318.1 舒張壓 77.610.3 75.610.5 Minnesota心衰生活質(zhì)量問卷評(píng)分（0-105） 50.924.9 50.725.5心衰治療藥物（患者百分比， ） 利尿劑 88.0 91.5 ACEI ARB -受體阻滯劑 74.1 73.5 卡維地洛 地高辛 螺內(nèi)酯 40.2 37.669.469.516.517.260.758.555.255.8A-HeFT 基本特征基本特征N Engl J Med 2004; 351:2

36、049-2057Imdur-0007-40 A-HeFT研究：存活率研究：存活率 死亡率降低43%總體生存率(%)安慰劑P=0.0110095900850100200300400500600危險(xiǎn)患者數(shù)安慰劑ISDN肼苯噠嗪5325184664634014073403592853132322512413N Engl J Med 2004; 351:2049-2057肼苯噠嗪 37.5mg + ISDN 20 mg，tid最大劑量：加倍Imdur-0007-41A-HeFT 終點(diǎn)終點(diǎn) ISDN+ ISDN+肼苯噠嗪肼苯噠嗪安慰劑安慰劑P值主要復(fù)合終點(diǎn)組分評(píng)分所有原因死亡人數(shù)（）心衰首次住院人數(shù)（）

37、6個(gè)月時(shí)生活質(zhì)量評(píng)分變化評(píng)分范圍從-6至2，分?jǐn)?shù)越高表示預(yù)后越好分?jǐn)?shù)越低提示生活質(zhì)量越高0.01( N=532 )-0.52.0( N=518 )-0.11.932 (6.2)54 (10.2)0.0285 16.4)130 (24.4)0.001-5.620.6-2.721.20.02N Engl J Med 2004; 351:2049-2057Imdur-0007-42A-HeFT 不良事件不良事件（%）慢性心衰惡化慢性心衰重度惡化頭痛眩暈 ISDN+肼苯噠嗪P值安慰劑29.30.047.0050.0010.00112.8N Engl J Med

38、 2004; 351:2049-2057Imdur-0007-43A-HeFT A-HeFT 研究啟示研究啟示硝酸酯療效獨(dú)立于神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥物硝酸酯療效獨(dú)立于神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥物ACEIACEI不能完全代替硝酸酯（改善癥狀不能完全代替硝酸酯（改善癥狀+ +降低病死率）降低病死率）并非通過治療冠心病獲益：不論缺血或非缺血性均可獲益并非通過治療冠心病獲益：不論缺血或非缺血性均可獲益驗(yàn)證了驗(yàn)證了NONO系統(tǒng)在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用系統(tǒng)在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用N Engl J Med 2004; 351:2049-2057Imdur-0007-4420052005年年ACC/AHA ACC/AHA 慢性心力衰竭診治指南慢性心力衰竭診治指南 慢性收縮性心力衰竭慢性收縮性心力衰竭心衰癥狀持續(xù)存在：心衰癥狀持續(xù)存在： ACEI+ACEI+受體阻滯劑受體阻滯劑+ +肼苯噠嗪肼苯噠嗪+ +硝酸酯硝酸酯 （推薦強(qiáng)度a 證據(jù)水平A)當(dāng)前或以往有心衰癥狀：當(dāng)前或以往有心衰癥狀： 肼苯噠嗪肼苯噠嗪+ +硝酸酯硝酸酯 替代替代 ACEIACEI或或ARBARB（因藥物耐受問題、低血壓或腎功能不全）（因藥物耐受問題、低