人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則2020版

1、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、適用范圍3二、注冊單元?jiǎng)澐?三、注冊申報(bào)資料要求4（一）綜述資料4（二）研究資料5表一建議產(chǎn)品理化性能測試項(xiàng)目及相關(guān)測試方法5表二產(chǎn)品力學(xué)性能評價(jià)項(xiàng)目及相關(guān)測試標(biāo)準(zhǔn)7（三）生產(chǎn)制造信息10（四）風(fēng)險(xiǎn)分析資料11（五）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告11（六）產(chǎn)品技術(shù)要求11（七）臨床評價(jià)12（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽12四、參考法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)13五、起草單位13本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品注冊申報(bào)提供參考，同時(shí)也為審評機(jī)構(gòu)對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則系對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品的一般要求，注冊申請

2、人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品，其他臨床用途的骨水泥可結(jié)合使用情

3、況參考本指導(dǎo)原則適用部分。二、注冊單元?jiǎng)澐衷擃惍a(chǎn)品由一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構(gòu)成的聚合物粉體、過氧化二苯甲酰引發(fā)劑、二氧化錯(cuò)或者硫酸鋼顯影劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、N,N-二甲基對甲苯胺活化劑、對苯二酚阻聚劑等。丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比不同，引起產(chǎn)品性能及工作特性差異，原則上將產(chǎn)品劃分為不同的注冊單元。三、注冊申報(bào)資料要求注冊申報(bào)資料在按照關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）、關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告

4、（國家食品藥品監(jiān)督管理局通告2009年16號）進(jìn)行提供的基礎(chǔ)上，還需包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：（一）綜述資料1 .描述產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理（如適用），以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。2 .注冊申請人需明確骨水泥粉體和液體的主要成分及各自的含量（或比例）、粉體組分的形態(tài)、粒徑分布等；提供產(chǎn)品原材料相關(guān)資料，包括各原材料來源、雙方采購協(xié)議、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等。注冊申請人需提交相關(guān)資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、相關(guān)臨床應(yīng)用史等支持資料。3 .說明組成材料中是否含有藥品成分；若有，需提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、商品名稱、含量、作用、

5、藥物在粉體中分散的方式。4 .明確產(chǎn)品包裝規(guī)格，描述產(chǎn)品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格，需說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。5 .適用范圍和禁忌癥：提供產(chǎn)品適用范圍、預(yù)期使用環(huán)境、使用方法、適用人群及禁忌癥信息。6 .提供參考的同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息,闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時(shí)列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、組成成分、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍等方面的對比情況。（二）研究資料1 .產(chǎn)品理化性能研究建議注冊申請人依據(jù)下表對骨水泥的化學(xué)成分、物理性質(zhì)等進(jìn)行規(guī)定并表征，如不適用，須說

6、明理由。表一建議產(chǎn)品理化性能測試項(xiàng)目及相關(guān)測試方法項(xiàng)目測試方法混合和應(yīng)用混合液體和粉體組分YY0459,ASTMF451向團(tuán)時(shí)間YY0459,ASTMF451固化時(shí)間YY0459,ASTMF451黏度：向團(tuán)階段之前擠出向團(tuán)階段擠入YY0459,ASTMF451產(chǎn)品化學(xué)組成（成分）液體的成分和粉體的成分YY0459,ASTMF451成分：化學(xué)分子式，結(jié)構(gòu)，添加劑等。液態(tài)-核磁共振、傅里葉紅外光譜法、局效液相色譜法/質(zhì)譜分析顯影劑熱重分析法/高溫分解法純度或微量元素電感耦合等離子體質(zhì)譜法、氣相色譜法/傅里葉紅外光譜法/質(zhì)譜分析、滴定法殘留的低分子量物質(zhì)氣相色譜法、高效液相色譜法/凝膠5項(xiàng)目測試方法

7、滲透色譜、液相核磁共振可瀝濾物（如低分子量分子）氣相色譜法、高效液相色譜法/凝膠滲透色譜分子里和聚合物結(jié)構(gòu)黏均分子量黏度測量（例如，溶液）數(shù)均分子量Mn,重均分子量Mw凝膠滲透色譜（帶有以聚苯乙烯為標(biāo)準(zhǔn)材料的折射率檢測器）接枝，線性或共聚溶解度、溶脹、液相核磁共振結(jié)晶度（%）（若適用）X射線衍射法、差示掃才曲量熱法結(jié)晶溫度（若適用）差小掃插空熱法、動(dòng)態(tài)機(jī)械分析玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）（若適用）差小掃插空熱法、動(dòng)態(tài)機(jī)械分析物理性能粉體的形態(tài)，粒徑分布以及聚合物和顯影劑的分散方式用光學(xué)顯微鏡、掃描電鏡的對粉體和固化骨水泥進(jìn)行檢測孔隙率表征用超聲波掃描顯微鏡檢測塊狀水泥（如激光掃描聲學(xué)顯微鏡、C模式超

8、聲波掃描顯微鏡）和連續(xù)切片的固化骨水泥固化過程中的尺寸變化（收縮率）體積測量吸水率%（溶脹）飽和度測試液體吸收和聚合可能導(dǎo)致的材料老化見表二相關(guān)力學(xué)性能測試組分的穩(wěn)定性人工老化處理后的單體黏度的變化YY0459,ASTMF451過氧化苯甲酰含量的變化滴定法、傅里葉紅外光譜法、氣相色譜法熱性能最高聚合溫度YY0459,ASTMF4512 .丙烯酸樹脂骨水泥的工作特性曲線研究骨水泥粉體與液體按比例混合時(shí)會(huì)發(fā)生聚合反應(yīng)，開始混合至完全固化，經(jīng)歷混合期、等待期、面團(tuán)期、固化期，其工作特性直接影響臨床使用時(shí)的操作時(shí)機(jī)，申請人在產(chǎn)品開發(fā)時(shí)需參照YY0459外科植入物丙烯酸類樹脂骨水泥標(biāo)準(zhǔn)的方法對骨水泥的工

9、作特性曲線進(jìn)行研究，以指導(dǎo)臨床骨水泥的操作。需描述骨水泥隨溫度（考慮臨床使用環(huán)境的溫度及變化區(qū)間）、時(shí)間的性質(zhì)變化特征。3 .丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留評價(jià)注冊申請人在產(chǎn)品開發(fā)過程中，需通過氣相色譜或其他的可行性方法測定骨水泥固化后的單體殘留量和單體可洗脫量，制定出單體殘留及釋放趨勢的圖，與已上市產(chǎn)品進(jìn)行文獻(xiàn)或試驗(yàn)結(jié)果對照。依據(jù)有關(guān)殘留評價(jià)研究結(jié)果，給出安全性風(fēng)險(xiǎn)評估的合理性結(jié)論，以支持對殘留單體毒性和產(chǎn)品的安全性評價(jià)。4 .丙烯酸樹脂骨水泥的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能項(xiàng)目建議注冊申請人依據(jù)下表對骨水泥力學(xué)性能進(jìn)行評價(jià)和測試，如不適用，須說明理由。表二產(chǎn)品力學(xué)性能評價(jià)項(xiàng)目及相關(guān)測試標(biāo)準(zhǔn)力學(xué)性能推薦測試方法

10、測試標(biāo)準(zhǔn)模量彎曲模量4點(diǎn)穹曲YY0459,ASTMF451抗壓粳里單軸壓縮YY0459,ASTMF451抗張模量單軸拉伸ASTMD638循環(huán)疲勞特性單軸拉伸/壓布或單軸拉伸/拉伸ASTMD6383或4點(diǎn)穹曲YY/T1429斷裂韌度，KIC緊湊拉伸ASTME399切口彎曲疲勞裂紋擴(kuò)展緊湊拉伸ASTME647靜止強(qiáng)度彎曲強(qiáng)度4點(diǎn)穹曲YY0459抗壓強(qiáng)度單軸壓縮YY0459,ASTMF451抗張強(qiáng)度單軸拉伸ASTMD638剪切強(qiáng)度單側(cè)剪切（面-面）ASTMD732黏彈性單軸壓縮蠕父ASTMD2990動(dòng)態(tài)力學(xué)蠕變（進(jìn)一步評價(jià)可考慮進(jìn)行的力學(xué)實(shí)驗(yàn)）動(dòng)態(tài)機(jī)械分析5.丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性評價(jià)研究作為長期植入體內(nèi)使用的材料，注冊申請人需要對丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性進(jìn)行評價(jià)。建議根據(jù)GB/T16886.1標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的與骨/組織持久接觸的植入醫(yī)療器械進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)還需考慮并評估與血液接觸或單體/顆粒進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)等風(fēng)險(xiǎn)。按照GB/T16886.12的推薦，樣品制備時(shí)需考慮各組分、聚合時(shí)間、預(yù)期使用和