有機合成第二部分

1、第三章、有機合成設(shè)計的邏輯推理第三章、有機合成設(shè)計的邏輯推理 逆向分析法逆向分析法1967年，年，E. J. Corey首先提出逆向分析法首先提出逆向分析法逆向分析法：逆向分析法：是從目標化合物出發(fā)，把它分割成兩部分是從目標化合物出發(fā)，把它分割成兩部分找出可能的前體，這些前體可以用可靠的反應(yīng)結(jié)合成目找出可能的前體，這些前體可以用可靠的反應(yīng)結(jié)合成目標化合物。如果前體中一種或幾種仍較復(fù)雜，則把它們標化合物。如果前體中一種或幾種仍較復(fù)雜，則把它們當作新的目標化合物，繼續(xù)推導(dǎo)其可能的前體，到所有當作新的目標化合物，繼續(xù)推導(dǎo)其可能的前體，到所有的前體都是簡單的化合物為止的思維方法。的前體都是簡單的化合物

2、為止的思維方法。一、一、 概念：概念：合成合成逆合成分析逆合成分析實驗中實際的操作實驗中實際的操作過程過程反向的邏輯推理反向的邏輯推理以單箭頭表示以單箭頭表示過程稱為：反應(yīng)過程稱為：反應(yīng) 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換活性集團是反應(yīng)的活性集團是反應(yīng)的關(guān)鍵關(guān)鍵 合成子是關(guān)鍵合成子是關(guān)鍵二、二、 逆合成的特點逆合成的特點三、設(shè)計合成路線的具體步驟三、設(shè)計合成路線的具體步驟 第一步，分析第一步，分析(Analysis)。具體包括兩點。具體包括兩點1原理上的推導(dǎo)原理上的推導(dǎo) 從目標分子出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡、從目標分子出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡、反推路線，去追溯最終所需要的原料符合反推路線，去追溯最終所需要的原

3、料符合易易得；得；價廉。價廉。2確定實用的路線確定實用的路線 將按上法推出的各種可能的路線，進行比較和試將按上法推出的各種可能的路線，進行比較和試用。若客觀條件不便實施，則應(yīng)當放棄，再重新用。若客觀條件不便實施，則應(yīng)當放棄，再重新另推，直到得以切實可行的實用路線為止。另推，直到得以切實可行的實用路線為止。 第二步：合成第二步：合成1. 確定反應(yīng)的具體條件確定反應(yīng)的具體條件 完成各步反應(yīng)進行的具體條件，如，酸、堿環(huán)境，完成各步反應(yīng)進行的具體條件，如，酸、堿環(huán)境，何種溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應(yīng)何種溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應(yīng)時間等等。選擇的反應(yīng)，要盡量避免高溫、高壓、時間等等

4、。選擇的反應(yīng)，要盡量避免高溫、高壓、 超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑等等。超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑等等。2適當控制反應(yīng)適當控制反應(yīng) 其辦法是其辦法是(對于多官能團化合物尤其如此對于多官能團化合物尤其如此)： (1)引入導(dǎo)向基。引入導(dǎo)向基。 (2)引入保護基。引入保護基。一、一、 目標分子的初步考察目標分子的初步考察逆合成的基本程序逆合成的基本程序：將目標分子的結(jié)構(gòu)打斷，分：將目標分子的結(jié)構(gòu)打斷，分割為一些前體，這些前體能用已知的方法和反應(yīng)割為一些前體，這些前體能用已知的方法和反應(yīng)重新合成目標分子。重新合成目標分子。雙向考慮：雙向考慮：一是將目標分子簡化，分割為合理的結(jié)構(gòu)片斷，一是將目標分

5、子簡化，分割為合理的結(jié)構(gòu)片斷，找出可行的原料。二是從原料出發(fā)，合成中間體，最后合成找出可行的原料。二是從原料出發(fā)，合成中間體，最后合成目標分子。目標分子。第四章、分子拆分法第四章、分子拆分法官能團官能團價鍵價鍵環(huán)式結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略鍵環(huán)式結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略鍵特殊的亞結(jié)構(gòu)單元特殊的亞結(jié)構(gòu)單元立體化學(xué)立體化學(xué)對稱性對稱性官能團的分析：官能團的分析： 注意它的種類和特性。注意它的種類和特性。 考慮形成的方法和引入的次序，敏感的盡可能考慮形成的方法和引入的次序，敏感的盡可能 放到后期，否則應(yīng)保護。放到后期，否則應(yīng)保護。OO戰(zhàn)略鍵戰(zhàn)略鍵NOMannich reaction特殊的亞結(jié)構(gòu)單元特殊的亞結(jié)構(gòu)單元對稱性對稱性1.

6、 通過特定的轉(zhuǎn)換簡化合成問題通過特定的轉(zhuǎn)換簡化合成問題以特定的反應(yīng)去考慮某些目標分子以特定的反應(yīng)去考慮某些目標分子OEtOOOEtOOHOEtOH+具有具有1,3二羰基結(jié)構(gòu)二羰基結(jié)構(gòu)OEtOOOCOEtPhPhOCOEtPhPhOPhPhO+PhOPhCHO+簡單分子的分割與合成雙向思考線索簡單分子的分割與合成雙向思考線索OROHROOacbccbOHOcdOfeOeONgO Friedel-Crafts reaction Grignard reation Aldol and Claisen condensation Wittig reaction A.Michael reation 烷基化烷

7、基化 Mannich reaction2. 通過特定的結(jié)構(gòu)單元簡化合成問題通過特定的結(jié)構(gòu)單元簡化合成問題潛在的中間體潛在的中間體起始原料的結(jié)構(gòu)單元起始原料的結(jié)構(gòu)單元起始原料的手性中心起始原料的手性中心識別識別OOHHOOHOHO類似于脫氧己糖類似于脫氧己糖3. 利用目標分子的對稱性簡化合成問題利用目標分子的對稱性簡化合成問題目標分子對稱性目標分子對稱性潛在的分子對稱性潛在的分子對稱性局部對稱性局部對稱性O(shè)HCH3COOEt +MgBrBrOHOMgBr+Example 1:NNNNONHOHCHO+NNOExample 2:鷹爪豆堿鷹爪豆堿二、合成子與手性合成子二、合成子與手性合成子1. 合成

8、子與合成等當體合成子與合成等當體合合 成成 子：子：凡能用已知的或合理的合成操作，將有凡能用已知的或合理的合成操作，將有 機分子連接起來的結(jié)構(gòu)單元。機分子連接起來的結(jié)構(gòu)單元。結(jié)構(gòu)單元：結(jié)構(gòu)單元：是目標分子進行結(jié)構(gòu)剖析時，分子中的是目標分子進行結(jié)構(gòu)剖析時，分子中的 化學(xué)鍵被分割而產(chǎn)生的分子碎片。化學(xué)鍵被分割而產(chǎn)生的分子碎片。正離子正離子 a ( acceptor )負離子負離子 d ( donor )自由基自由基 r ( radical )中性分子中性分子 e ( electron )合成子的有效性合成子的有效性 在拆開一個有機分子時，有很多拆開的在拆開一個有機分子時，有很多拆開的方法，可以在多

9、處拆開成很多碎片。方法，可以在多處拆開成很多碎片。 這些碎這些碎片不一定都能反過來鍵接而成分子。也就是片不一定都能反過來鍵接而成分子。也就是說，在有機合成中，它們中有些是有效的說，在有機合成中，它們中有些是有效的(即即實際上，能逆向合成的實際上，能逆向合成的)，另一些是無效的。，另一些是無效的。作為合成子必須拆開后在有機合成中確實有作為合成子必須拆開后在有機合成中確實有效的碎片。效的碎片。合成子是否一定實際存在合成子是否一定實際存在 “合成子合成子”是一個人為的、概念化了的名詞。是一個人為的、概念化了的名詞。它區(qū)別于實際存在的起反應(yīng)的離子、自由它區(qū)別于實際存在的起反應(yīng)的離子、自由基或分子。合成

10、子可能是實際存在的，也基或分子。合成子可能是實際存在的，也可能是一個實際不存在的、抽象化了的東可能是一個實際不存在的、抽象化了的東西。西。合成等當體：與合成子對應(yīng)的試劑。合成等當體：與合成子對應(yīng)的試劑。目標分子目標分子合成子合成子CH3LiCH3I合成等當體合成等當體CH3H3C+CH3CH3+合成子合成子合成等當體合成等當體CH2NO2RSSCH2PPh3CH2SCH3OCH3NO2CH2NO2RCHORSSSHSHBuLiOHCH2PPh3CH3PPh3NaHCH2SCH3OCH3SCH3ONaH合成子合成子合成等當體合成等當體CH2COROOROOBuLiCH2COROCH3COROLD

11、AOROOOROOEtONa合成子合成子合成等當體合成等當體OHOCROOHOOHOCRRClOOBrOOHOH+AlCl3BH+OHOH+OExample2. 手性合成子手性合成子 通過對映選擇性合成，首先在底物分子中通過對映選擇性合成，首先在底物分子中 引入手性元素。引入手性元素。 采用天然或合成的光學(xué)活性化合物手性采用天然或合成的光學(xué)活性化合物手性 合成子。合成子。光學(xué)活性產(chǎn)物的合成設(shè)計有兩種方法：光學(xué)活性產(chǎn)物的合成設(shè)計有兩種方法：TM手性元手性元手性模板手性模板手性元：對映異構(gòu)純的手性合成子手性元：對映異構(gòu)純的手性合成子手性元手性元NSHOH3COCNH2COOHOONHHOH3COO

12、OCPh三、三、目標目標分子化學(xué)鍵的分割分子化學(xué)鍵的分割CCCCCCadrree符號：符號：or1. 分割的原則分割的原則（1）要有合理的反應(yīng)機理）要有合理的反應(yīng)機理COOEtCOOEtabCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt+COOEtCOOEtCOOEtCOOEt+abExample 1COOEtCOOEtbCOOEtCOOEt+BrCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtBrCOOEtCOOEtEtONaExample 2OH12+HOHOOHOH+CH3CH2CH3CH212abcdHOOHCH3CH2CH3CH2BrMgBrCH3CH2BrCH3CH2MgBrOOHH合成子合成子

13、等當體等當體OH（2） 最大程度的簡化最大程度的簡化ExampleOHabOHMgBrO+bOHCH3CH3MgBrOMgBr+CH3CN+a（3） 應(yīng)找出易得的原料應(yīng)找出易得的原料ExampleCHOPh3P+BrPPh3Br+OHCCHO+ab2. 分割的技巧分割的技巧（1）如果化合物中只有一種碳碳單鍵，試用以下）如果化合物中只有一種碳碳單鍵，試用以下 分割方法：分割方法： 緊接官能團切割。緊接官能團切割。 在官能團的在官能團的C與與C之間切割。之間切割。 在官能團的在官能團的C與與C之間切割。之間切割。 在碳鏈的支鏈接點處切斷。在碳鏈的支鏈接點處切斷。（2）如果化合物只含有碳碳單鍵，而兩

14、個官能）如果化合物只含有碳碳單鍵，而兩個官能 團的碳原子很接近（中間間隔不超過團的碳原子很接近（中間間隔不超過 3 個個 碳原子），最好在這兩個官能團的碳原子碳原子），最好在這兩個官能團的碳原子 之間切開。如果兩個官能團相距較遠，就之間切開。如果兩個官能團相距較遠，就 按上述（按上述（1）的方法分割。）的方法分割。（3）如果化合物含有）如果化合物含有C=C，則考慮從此處切開，則考慮從此處切開 如果是孤立雙鍵（非共軛）就聯(lián)想如果是孤立雙鍵（非共軛）就聯(lián)想Wittig 反應(yīng)。如果是反應(yīng)。如果是， 不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物 則可能是縮合反應(yīng)，或是穩(wěn)定的葉立德的則可能是縮合反應(yīng)，或是穩(wěn)定的葉立

15、德的 Wittig 反應(yīng)。如果雙鍵上含有氫，則最好反應(yīng)。如果雙鍵上含有氫，則最好 從相應(yīng)的炔烴來考慮。從相應(yīng)的炔烴來考慮。（4） 當分子中含有復(fù)雜的環(huán)式結(jié)構(gòu)（如橋環(huán)，當分子中含有復(fù)雜的環(huán)式結(jié)構(gòu)（如橋環(huán)， 多環(huán)等），用共用原子法來簡化。多環(huán)等），用共用原子法來簡化。O（5） 若有若有OH 時，可考慮從此兩側(cè)相鄰的時，可考慮從此兩側(cè)相鄰的 碳之間分割。碳之間分割。 Example 1 O1234OOO+OO+abcdClO+CuLi2CH3CN+MgBrTMSSLiBr+TMabBrOCuLi2+OEtOOBr1. EtONa2.1. H+,H2O2.TMTMcdCNO123Example 2O+

16、CNOOCH2CNCH2CNO+CH2CH2CN+abcdTMO+KCNOOCH2CNCH2CN+CH2=CHCN+OEtOClBrCOOEtSS PhLiTMabcdOCH3OExample 3CHOOCH3OPh3P+CHO+CHO+H2CCOOCH3COOCH3CH2OOCH3BrTMWittig reactionReformatsky reactionExample 4OO第五章、目標分子中碳骨架分析第五章、目標分子中碳骨架分析TMA B C DE F G H I J K L M N O合成樹：把所有目標分子可能的合成樹：把所有目標分子可能的“切斷切斷”連同所得的連同所得的 中間體匯集

17、成圖。中間體匯集成圖。1. 直鏈分子的反合成直鏈分子的反合成OOHSSCrO3 / H2SO4HgCl2 / CH3CNHgCl2 / H2SO4 / H2OFGIFGAOOOCOOHExample 1CHOMgBrONR2H+CHO+Me2CuLiOHMgBr+OMgBr+HCHOFGI123CHOCOORCOOR+HCOOR+BrCHOCOORFGACOOH123Example 2COOEt+BrBrTMCOOEtCOOEtCOOEt+MgBr+CO2BrOHMgBr+CHOCHOMgBr+TM1,31,3二羰基化合物二羰基化合物OOabOCl(OEt)OCOOEt+OOBr+OOab1,

18、41,4二羰基化合物二羰基化合物OCOOEtBrO+OSS+O1,51,5二羰基化合物二羰基化合物OOOCOOEtO+1,61,6二羰基化合物二羰基化合物OO+2. 環(huán)系化合物的反合成環(huán)系化合物的反合成（1）對于芳環(huán)，芳環(huán)一般由原料帶入。）對于芳環(huán)，芳環(huán)一般由原料帶入。Example COOCH3CHOH3COOCH3COOHCHOH3COOCH3COOHCOOHH3COOCH3CH3CH3H3COOCH3CH3CH3（2） 芳香雜環(huán)化合物一般由適宜的開鏈化合物合成芳香雜環(huán)化合物一般由適宜的開鏈化合物合成（3） 脂環(huán)化合物通常也是由開鏈化合物合成脂環(huán)化合物通常也是由開鏈化合物合成OOOOBr+

19、OHHOHHOOOOO+Example 2（4）對于多環(huán)體系采用切斷共用原子法）對于多環(huán)體系采用切斷共用原子法OBrOHOOOO+OOOHHO習(xí)題第六章、保護基與官能團的保護 保護其他官能團而引入分子內(nèi)的官能團，保護其他官能團而引入分子內(nèi)的官能團，稱為稱為“保護基保護基” 對保護基的要求：對保護基的要求： 1容易引入所要保護的分子中容易引入所要保護的分子中 2與被保護分子能有效的結(jié)合與被保護分子能有效的結(jié)合 3. 在保持分子的其他部分結(jié)構(gòu)不損壞的條在保持分子的其他部分結(jié)構(gòu)不損壞的條件下易除去件下易除去例1 設(shè)計5甲基5輕基2己酮的合成路線。一、幾類重要官能團的保護法二、醇類羥基的保護三、酚類對

20、羥基的保護四、酸類羧基保護 注意：注意： （1）甲脂的制備和水解，均比乙酯容易。）甲脂的制備和水解，均比乙酯容易。 （2）甲酯為圍體衫相應(yīng)的乙酷為液體，處）甲酯為圍體衫相應(yīng)的乙酷為液體，處理時應(yīng)當采取不同的措施。理時應(yīng)當采取不同的措施。 （3）通過采用原酸酯，進行保護可降低官）通過采用原酸酯，進行保護可降低官 能團的活性。能團的活性。五、醛、酮羰基的保護合成實例例一例一第五章、有立體擇向性要求的合成有光學(xué)活性化合物的合成（1）利用拆分（2）利用有光學(xué)活性的起始原料）利用有光學(xué)活性的起始原料2. 立體專一反應(yīng)的運用（1）常見立體專一反應(yīng)）常見立體專一反應(yīng)（2）環(huán)氧化合物的利用三、立體選擇性反應(yīng)的運用第六章、簡單分子的逆合成舉例第六章、簡單分子的逆合成舉例OCH3OOExample 1OCH3OOOCH3O+OOCH3CHO+OOCH3OOOCH3OOOCH3OHCOOEtOOCH3OHOEtONa / EtOHH3O+EtONa / EtOH合成：合成：EtOOCCOOEtOExample 2EtOOCO+OEtOEtOOCOOEtO+COOEtOEtO+OEtOOEtO+OEtOExample 3OCHO CHONH2C