第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)

1、第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)在研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的關(guān)系時(shí)，從生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用等各個環(huán)節(jié)控制藥物的質(zhì)量考慮，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定，防止藥物變質(zhì)，做到用藥安全，掌握藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和與影響藥效的化學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)系是十分必要的。通常藥物在進(jìn)入人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)）過程可發(fā)生代謝反應(yīng)，使化學(xué)結(jié)構(gòu)起變化，多數(shù)藥物引起藥效的下降或消失，少數(shù)藥物活性增強(qiáng)，藥理作用改變，或產(chǎn)生毒性。藥物的代謝反應(yīng)和藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性密切相關(guān)。第一節(jié) 藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物的變質(zhì)反應(yīng)主要有水解、氧化、異構(gòu)化、脫羧及聚合反應(yīng)等。其中，水解和氧化反應(yīng)是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。一、藥物的水解反應(yīng)

2、鹽類藥物在水中，離解產(chǎn)生的陰離子或陽離子可與水結(jié)合，生成弱酸或弱堿，瞬時(shí)達(dá)到平衡，使溶液顯酸性或堿性，一般不發(fā)生變質(zhì)，但影響藥效。例如磺胺嘧啶鈉水溶液顯堿性，但在吸收空氣中的二氧化碳后，溶液中水解產(chǎn)生的氫氧化鈉與碳酸反應(yīng)而形成碳酸氫鈉，磺胺嘧啶的磺酰氨基的酸度尚不足與之成鹽，平衡被破壞，析出分子型磺胺嘧啶的沉淀。這一溶液穩(wěn)定性的破壞只影響制劑和使用，未發(fā)生藥物本質(zhì)的改變。這類酸性比碳酸還弱的弱酸強(qiáng)堿鹽的注射液必須密閉保存，宜制備成粉狀針劑，臨用時(shí)新鮮配制。同理，強(qiáng)酸弱堿鹽類藥物水溶液也不應(yīng)與堿性較強(qiáng)的藥物配伍，以免弱堿性藥物被置換而從溶液中析出。當(dāng)藥物水解產(chǎn)生新的物質(zhì)，則變質(zhì)失效，例如鹽酸普魯

3、卡因的水溶液易分解成對氨基苯甲酸和鹽酸二乙氨基乙醇。（一）水解過程 常見發(fā)生水解的藥物有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、縮氨及含活潑鹵素化合物等結(jié)構(gòu)類型。其中，含有酰基的羧酸衍生物最常見。羧酸衍生物的水解多由親核劑（如）進(jìn)攻缺電子的?；?，酰基碳原子由平面型雜化變成四面體雜化的過度態(tài)，形成新的CY鍵，原有的CX鍵斷裂，離去，碳原子又恢復(fù)平面雜化狀。?；撾xX基團(tuán)，轉(zhuǎn)換成與Y基團(tuán)成鍵，也稱?；D(zhuǎn)換反應(yīng)。例如 酯的堿催化水解是不可逆的：酯的酸催化水解是可逆的：酯在酸、堿性下都可以水解，堿性下水解速度比酸性下水解速度快很多，而且水解完全。酰胺的水解過程和原理與酯相似，水解產(chǎn)物是羧酸和胺。藥物中含有酯或酰胺

4、結(jié)構(gòu)的藥物較多，如局部麻醉藥、巴比妥類和-內(nèi)酰胺類抗生素等，易發(fā)生水解反應(yīng)，CO鍵或CN鍵的斷裂使藥物失效。（二）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對水解的影響1在羧酸衍生物中，離去酸的酸性越強(qiáng)的藥物越易水解。在RCOX水解時(shí)，C鍵斷裂，為離去基團(tuán)，與形成，稱為離去酸。常見離去酸的酸性強(qiáng)弱為：HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH2 > H2NNH2 > NH3常見羧酸衍生物的水解速度為：酰鹵 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺因?yàn)轸人嵫苌镌谒鈺r(shí)，羰基正碳原子的正電荷增加時(shí)，易受親核試劑

5、的進(jìn)攻而水解。酚酯比醇酯更易水解是因?yàn)榉吁ソY(jié)構(gòu)中的OAr的吸電子能力大于OR的吸電子能力，OAr結(jié)構(gòu)中的P-共軛效應(yīng)，使酚氧基的氧原子電荷密度降低，與?；荚赢a(chǎn)生相同的正電荷而相互排斥，使CO鍵易斷裂，而更易水解。酯比酰胺易水解是因?yàn)轷サ慕Y(jié)構(gòu)中氧原子電負(fù)性比酰胺結(jié)構(gòu)中的氮原子電負(fù)性大，OR的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)比NHR的吸電子效應(yīng)強(qiáng)，使酯羰基碳原子的正電荷更強(qiáng)，所以酯比酰胺易水解。同理，酰脲和酰肼比酰胺易水解也是因?yàn)槎呓Y(jié)構(gòu)中分別比酰胺多了一個CONH和NH2基團(tuán)的吸電子影響，使?；荚由系碾娮颖弱０芬?，正電荷更高的原故。2羧酸衍生物的?；徑杏H核基團(tuán)時(shí)，能引起分子內(nèi)催化作用，使水解加速，這

6、一過程稱為鄰助作用。例如，阿司匹林能在中性水溶液中自動水解，除了酚酯較易水解，還由于鄰位羧基負(fù)離子的鄰助作用所致。青霉素類藥物的-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定，很容易水解開環(huán)，除了內(nèi)酰胺不穩(wěn)定，還因其側(cè)鏈?；踉拥泥徶饔盟隆?在羧酸衍生物中，不同的取代基的電性效應(yīng)使羧酸的酸性增強(qiáng)時(shí)，水解速度加快，反之，水解速度減慢。例如在苯甲酸乙酯對位上引入供電子基團(tuán)，使相應(yīng)的苯甲酸酸性減弱，水解速度減慢，反之，引入吸電子基團(tuán)，使相應(yīng)的苯甲酸酸性增強(qiáng)，水解速度加快.表2-1 取代基對苯甲酸乙酯水解的影響（60%丙酮水溶液，堿性，25） R 酸的pKa值 相對水解速度H 4.71 1NH2 4.92 0.029CH3

7、4.36 0.403NO2 3.40 85.14在羧酸衍生物中，若在羰基的兩側(cè)具有較大空間體積的取代基時(shí)，由于空間掩蔽的作用，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間位阻，而減緩了水解速度。如乙酰水楊酸（2-1）水解速度比異丁酰基水楊酸（2-2）快10倍。哌替啶（2-3）亦因?yàn)榭臻g位阻效應(yīng)，使其穩(wěn)定性增大。利多卡因（2-4）結(jié)構(gòu)中，酰胺鍵的鄰位有兩個甲基可產(chǎn)生空間位阻，因此利多卡因不易水解。 （三）影響藥物水解的外界因素 影響藥物水解的因素很多，主要有水分、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子等。1.水分的影響 藥物的水解必須在水分的存在下才能發(fā)生，對一些易水解的藥物應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用，如片劑、膠囊劑等。若制成注射劑

8、應(yīng)采取一些防止水解的措施或考慮制成粉針劑。易水解的藥物在貯存時(shí)，應(yīng)避免與潮濕空氣接觸。如阿司匹林在一定的相對濕度下，于37，保存6個月，水解速率如表2-2表 2-2 在不同濕度下阿司匹林的水解速率阿司匹林結(jié)晶顆粒大小（目）相 對 濕 度42% 59% 84%2050 0.073 0.081 0.16250100 0.076 0.089 0.206100200 0.083 0.105 0.589數(shù)據(jù)表明，相對濕度愈大，阿司匹林結(jié)晶愈細(xì)，接觸濕空氣愈多，愈易水解。2.溶液的酸堿性影響 藥物的水解速度與溶液的酸堿度（pH值）有關(guān)。如藥物中最常見的酰胺、酯、苷類等，一般來說溶液的pH值增大，愈易水解，

9、如不同pH值下的鹽酸普魯卡因溶液在相同的條件下加熱，分解率相差很大，如表2-3所示。所以將溶液調(diào)節(jié)至水解速度最小的pH值，是延緩藥物水解的常用有效方法。表2-3 pH對鹽酸普魯卡因分解速率的影響（100，30min）pH 3 4 5.6 6.5分解率(%) 0 1.5 5.8 18.419 3溫度的影響 藥物的水解速度與溶液的溫度變化有關(guān)，一般來說溫度升高，水解速度加快，實(shí)驗(yàn)規(guī)律為，溫度每升高10，水解反應(yīng)速度增加24倍。所以在藥物生產(chǎn)和貯存過程中要注意控制溫度。如制備半合成青霉素類藥物時(shí)，進(jìn)行?；磻?yīng)宜在低溫下進(jìn)行，以防止-內(nèi)酰胺環(huán)的水解。又如注射劑在加熱滅菌時(shí)，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選

10、擇適當(dāng)?shù)臏囟取?重金屬離子的影響 某些重金屬離子的存在可促使藥物的水解。如銅、鐵、鋅等金屬離子可促使青霉素、維生素C等藥物的水解，所以在這些藥物溶液中加入配合劑乙二胺四乙酸二鈉（0.05%），以緩解藥物的水解。二、藥物的氧化反應(yīng)藥物的氧化性和還原性是藥物的常見而重要的性質(zhì)之一。具有還原性的藥物是指易被空氣中的氧氣或化學(xué)試劑所氧化的藥物，易發(fā)生氧化反應(yīng)；具有氧化性的藥物指的是能被還原劑所還原的藥物，發(fā)生還原反應(yīng)。在常見的藥物中具有還原性的藥物比具有氧化性的藥物數(shù)量多，所以藥物的氧化反應(yīng)比藥物的還原反應(yīng)要多。藥物的氧化反應(yīng)一般分為化學(xué)氧化反應(yīng)和自動氧化反應(yīng)。化學(xué)氧化反應(yīng)多見于藥物的制備過程和藥物質(zhì)

11、量分析的氧化反應(yīng)；自動氧化反應(yīng)多見于藥物的貯存過程遇空氣中的氧氣引起氧化反應(yīng)，所以很多的藥物發(fā)生自動氧化反應(yīng)后使藥物變質(zhì)。（一）藥物的自動氧化 藥物的自動氧化反應(yīng)是指藥物在空氣中被氧氣自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。一般認(rèn)為，藥物自動氧化的第一步為CH、OH、NH、SH等鍵的斷裂?？煞譃榫炎詣友趸彤惲炎詣友趸瘍煞N，常見的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對自動氧化的影響如下：1在不同的結(jié)構(gòu)中CH鍵的離解能不同。CH鍵的離解能愈小，愈易均裂成自由基，也愈易發(fā)生均裂自動氧化。在光照（如紫外光線）、金屬離子催化和引發(fā)劑（如過氧化物）存在時(shí)，脂肪族的醚、醇、胺的-位CH鍵及醛基的CH鍵易發(fā)生均裂。由表2-4可見，各種碳?xì)滏I發(fā)

12、生均裂自動氧化的活性順序依次為：醛基CH鍵 -CH鍵 > 叔CH鍵 > 仲CH鍵 > 伯CH鍵 表2-4 各種碳?xì)滏I的離解能（kJ/mol）C-H鍵 離解能 C-H鍵 離解能2酚類藥物由于苯氧間P-共軛，使苯環(huán)的電子密度增大，易于形成苯氧負(fù)離子，易于發(fā)生異裂自動氧化。例如，在苯酚環(huán)上引入供電子基（如氨基、羥基、烷氧基、烷基）時(shí)，環(huán)上電子云密度增大，還原性增強(qiáng)，易發(fā)生自動氧化；反之，如引入吸電子基（羧基、硝基、磺?；?、鹵素原子）時(shí)，環(huán)上電子云密度減小，使還原性減弱，較難發(fā)生自動氧化。所以氨基酚的還原性大于苯酚，而對羧基苯酚還原性小于苯酚，故氨基酚比對羧基苯酚更易發(fā)生自動氧化。

13、又如腎上腺素、異丙腎上腺素等都是鄰二酚衍生物，由于多一個羥基，均比苯酚易于自動氧化而產(chǎn)生有色物質(zhì)。3醇和烯醇類藥物的自動氧化，醇的氧化發(fā)生在-CH鍵的均裂。叔醇因沒有-CH鍵，難以氧化。仲醇比伯醇易氧化，因?yàn)橹俅贾械腃H鍵離解能比伯醇的CH鍵要低的原故。如睪丸素（2-5）的17-羥基為仲醇，較易氧化變質(zhì)，甲基睪丸素(2-6)的17-羥基為叔醇，較難氧化而比較穩(wěn)定。 烯醇的自動氧化與酚類相似，首先以O(shè)H鍵異裂失去一個質(zhì)子，生成烯氧負(fù)離子，然后發(fā)生自動氧化。當(dāng)pH值增大時(shí)，自動氧化反應(yīng)活性增強(qiáng)，使藥物易氧化變質(zhì)。如維生素C（2-7）為連二烯醇結(jié)構(gòu)，非常容易被空氣中的氧氣所氧化生成去氫維生素C（2-

14、8）最終氧化為蘇阿糖酸（2-9）和草酸而變質(zhì)。4含巰基藥物的自動氧化，一般芳香性或脂肪性的巰基化合物都具有還原性，硫原子電負(fù)性小于氧原子，易給出電子，故巰基較酚羥基或醇羥基易被氧化。含巰基的藥物氧化過程也較復(fù)雜，脂肪族的巰基化合物一般氧化為過硫化物。如半胱氨酸（2-10）被氧化為胱氨酸（2-11）。 常見的含巰基藥物有二巰基丙醇、二巰基丁二鈉、二巰丙磺酸鈉、巰基嘌呤等。5胺類藥物的自動氧化一般是芳胺比脂胺容易發(fā)生。芳胺中又以芳伯氨基和肼基的還原性較強(qiáng)，易發(fā)生自動氧化。氧化過程較為復(fù)雜，常見的氧化產(chǎn)物有醌類、偶氮化合物、氧化偶氮化合物等。常見的藥物有鹽酸普魯卡因、磺胺類等。6含雜環(huán)藥物的自動氧化

15、反應(yīng)，由于所含母核及母核上的取代基不同，氧化反應(yīng)較為復(fù)雜。常見的含雜環(huán)藥物氧化反應(yīng)如下：吡啶雜環(huán)的氧化，受雜環(huán)中的N原子影響，使環(huán)上的電子云密度分布不均勻，穩(wěn)定性降低。若有光照射加水分解產(chǎn)生5-氨基-戊-2，4-二烯醛（2-12），此不飽和醛再經(jīng)聚合產(chǎn)生有色的聚合物，這就是吡啶或衍生物遇光變色的原因。 吡啶環(huán)的穩(wěn)定性亦受取代基的影響，環(huán)上有吸電子基時(shí)，能增加穩(wěn)定性。如煙酸(2-13)，干燥狀態(tài)下極為穩(wěn)定，不必遮光保存。但環(huán)上引入供電子基，能助長環(huán)上的電子云離域，穩(wěn)定性大大降低。如乙硫酰胺(2-14)需要遮光保存，C2H5為供電子基。 呋喃類在空氣中易被水解氧化生成丁烯二酸，然后聚合成黑色的樹脂

16、狀物。但有吸電子基取代時(shí)，可增加呋喃環(huán)的穩(wěn)定性，如硝基呋喃類抗菌藥呋喃唑酮（2-15）、呋喃妥因（2-16）等。另外，吩噻嗪類藥物也易被氧化，母核被氧化為醌類化合物和亞砜。（二） 影響藥物自動氧化的外界因素1氧的濃度 由于藥物自動氧化主要由空氣中的氧氣引發(fā)，因此，水中溶解的氧及安瓿上部空氣中的氧，均可以引起還原性較強(qiáng)的藥物氧化。氧的濃度對氧化反應(yīng)的影響也很顯著。通常氧的濃度增大，氧化反應(yīng)加快，氧化程度也加深。為了減少氧對藥物的影響，除了盡量減少藥物與氧接觸外，應(yīng)盡量將安瓿裝滿，也可以在藥液上部充填不活潑的氣體（如CO2或N2）。還可以加入抗氧劑，以避免或延緩藥物的氧化變質(zhì)。常用的水溶性抗氧劑有

17、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C等；常用的油溶性抗氧劑有沒食子酸丙酯、氫醌、二叔丁基對甲苯酚、維生素E等。2光線的影響 光能使氧分子由基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，成為活性氧，主要催化自由基的形成，可以催化均裂和異裂自動氧化。不同波長的光線促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)的能力也不同。波長小于420nm的紫外光線能量最高，催化作用最強(qiáng)?？梢姽庖财鹨欢ù呋饔?。紅色光的催化作用最弱。藥物是否對光線敏感，與藥物的結(jié)構(gòu)有關(guān)。一般情況下，分子結(jié)構(gòu)中有酚羥基、共軛雙鍵、吩噻嗪環(huán)等，均易受光線的影響而氧化變質(zhì)。例如苯酚、甲酚在光線照射下，極易氧化變成紅色，腎上腺素注射液見光后可逐漸由無色變成粉紅色最后變?yōu)樽睾谏：它S

18、素注射液遇光極易變質(zhì)，在堿性溶液中遇光氧化生成光化黃，在中性或酸性溶液中，遇光氧化生成光化色素。由于光線對藥物的氧化變質(zhì)起促進(jìn)作用，易氧化的藥物均應(yīng)避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。3溶液酸堿性的影響 因某些藥物的自動氧化有氫離子或氫氧離子參加反應(yīng)，故溶液的酸堿性對反應(yīng)有較大的影響，酸堿性對藥物氧化的影響主要是：（1）影響某些藥物的氧化還原電位。如酚類化合物解離型較未解離型更易氧化，因?yàn)殡x子型原子電子云密度更大，其氧化還原電位降低，所以在堿性下更易氧化。一般具有還原性的有機(jī)藥物在堿性下較易氧化，而在酸性下則相對較穩(wěn)定。（2）影響某些藥物的后續(xù)反應(yīng)，使之成為不可逆的氧化：如維生素C在酸

19、性下氧化生成去氫維生素C是可逆的，不易進(jìn)行完全，但若在堿性下，不僅其氧化還原電位降低，去氫維生素C還可以進(jìn)一步的水解，最后進(jìn)一步的氧化變質(zhì)?？傊?，溶液的酸堿性對藥物的自動氧化有極其重要的影響，在藥物制劑時(shí)常需要調(diào)節(jié)其適宜的pH值。4溫度的影響 溫度的高低對化學(xué)反應(yīng)速度起相當(dāng)重要的影響。一般來說，溫度升高則化學(xué)反應(yīng)速度加快。溫度升高10，自動氧化反應(yīng)速度加快23倍。因此，易氧化的藥物或制劑在制備和貯存時(shí)，都應(yīng)注意選擇適當(dāng)?shù)臏囟葪l件，避免藥物受到溫度升高使藥物自動氧化而變質(zhì)。5金屬離子的影響 金屬離子來自原料、容器、溶劑等，通常是作為雜質(zhì)存在藥物中。金屬離子對某些藥物自動氧化起催化作用。如常見有C

20、u2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等。金屬離子雖然含量甚微，但能對自動氧化反應(yīng)起催化作用，金屬離子的催化作用只影響反應(yīng)速度，不影響反應(yīng)的平衡。如Cu2+在0.06×10-6（g/ml）時(shí)可以催化維生素C的自動氧化。為避免金屬離子對藥物自動氧化反應(yīng)的催化作用，?？捎谒幬镏屑尤脒m當(dāng)?shù)呐浜蟿ㄒ叶匪拇姿岫c）減少金屬離子的含量，增加藥物的穩(wěn)定性。三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng) 某些藥物在制備或貯存過程中，分子發(fā)生異構(gòu)化，使藥物的藥物活性降低甚至失去藥效。如維生素A在長期貯存過程中，可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，使活性降低。維生素D2遇維生素C或葉酸等酸性物質(zhì)時(shí)，可發(fā)生異構(gòu)化生成異

21、骨化醇等無活性的化合物，而失去活性。（二）藥物的脫羧反應(yīng) 某些藥物在一定條件下，分子易發(fā)生脫羧反應(yīng)，使藥物的藥效降低或失去活性。如對氨基水楊酸鈉在酸性水溶液中，因與羧基相連的碳原子的電子云密度較大，易受到H+攻擊而脫羧失效。普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸，進(jìn)一步脫羧產(chǎn)生苯胺，苯胺有較強(qiáng)的毒性，并易氧化使溶液變色。（三）聚合反應(yīng) 維生素K3光照后變?yōu)樽仙?，是因?yàn)榉纸獠⒕酆铣呻p分子化合物而引起的。某些-內(nèi)酰胺類抗生素，如氨芐青霉素，在一定條件下，-內(nèi)酰胺開環(huán)并自身聚合，聚合物可以引發(fā)過敏反應(yīng)，而且聚合物的分子愈大過敏反應(yīng)愈強(qiáng)烈。綜上述，在多數(shù)藥物的變質(zhì)過程中，水解、氧化、異構(gòu)化、脫羧和聚合等反應(yīng)，經(jīng)

22、常相互伴隨，相互促進(jìn)，相互交叉發(fā)生。第二節(jié) 藥物的代謝反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng)是在體內(nèi)各種酶類的催化下進(jìn)行的。主要有藥物在酶的作用下發(fā)生的氧化、還原、水解等以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和與內(nèi)源性物質(zhì)縮合的結(jié)合反應(yīng)。其中，氧化、水解和結(jié)合反應(yīng)較常見。一、氧化反應(yīng)大多數(shù)結(jié)構(gòu)類型的藥物在代謝中都要經(jīng)過氧化反應(yīng)，反應(yīng)都是在各種氧化酶的催化下進(jìn)行的。氧化酶中的肝微粒體酶系是以細(xì)胞色素P-450為主體的雙功能氧化酶系，是對多種結(jié)構(gòu)類型的外源性藥物進(jìn)行生物氧化的主要代謝酶系。細(xì)胞色素P-450起著結(jié)合藥物分子和氧分子并使氧激活的關(guān)鍵作用。這一酶系能催化脂溶性較大的藥物氧化，使之增大水溶性，對底物的結(jié)構(gòu)無明顯選擇

23、性。非微粒體酶系參與氧化反應(yīng)的酶有醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，這些酶類分別專一性地催化醇、醛、嘌呤和各種胺類等藥物的氧化，有結(jié)構(gòu)選擇性。1芳環(huán)的氧化 含有芳環(huán)的藥物在肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶的催化下，在芳環(huán)上加入一個氧原子，先形成環(huán)氧化物中間體，單一芳環(huán)的環(huán)氧化物不穩(wěn)定，自發(fā)地重排，主要形成酚，這一過程叫做羥化。如苯巴比妥經(jīng)代謝氧化，在結(jié)構(gòu)中苯環(huán)空間位阻最小的對位形成一酚羥基，羥化后，鎮(zhèn)靜催眠作用消失。 芳環(huán)的羥化一般按照芳環(huán)親電取代原理，供電子取代基能增強(qiáng)羥化反應(yīng)，吸電子取代基則減弱羥化反應(yīng)。苯環(huán)一元取代化合物通常在對位上羥化。如地西泮（2-17）和氯丙嗪（2-18）各

24、有二個苯環(huán)，其中一個為氯取代，氯取代使苯環(huán)鈍化，故羥化在無氯取代的苯環(huán)上，羥化位置按箭頭所示。 鹵代苯和多環(huán)芳烴的環(huán)氧化物較穩(wěn)定，為活性中間體，易和體內(nèi)具有解毒功能的谷光甘肽等親核物質(zhì)反應(yīng)。具有活性親核基團(tuán)的蛋白質(zhì)和核酸等大分子與環(huán)氧化物共價(jià)鍵合，是產(chǎn)生毒性反應(yīng)的分子基礎(chǔ)，在一定條件下可致癌或引起肝壞死。胎兒和新生兒缺乏結(jié)合代謝酶系，對環(huán)氧化物的解毒無能為力。故孕期和哺乳期婦女用藥，要避免使用能產(chǎn)生環(huán)氧化物等活性中間體的藥物，以免毒害胎兒和新生兒。2脂烴和脂環(huán)烴的氧化 長鏈烷基常在空間位阻較小的鏈末端發(fā)生氧化，生成-羥基或-1羥基化合物。如甲丙氨酯羥化于正丙基的末端碳原子和其近旁碳原子上，羥化

25、以后藥效消失。3胺類藥物的氧化 藥物中常見胺類藥物的結(jié)構(gòu)為脂肪族或芳香族的伯、仲、叔胺等形式，其中，叔胺易發(fā)生N氧化，形成N氧化物，如氯丙嗪約有34%代謝為N氧化物（2-19）。伯胺和仲胺發(fā)生N氧化后，生成N氧化物可轉(zhuǎn)化成N羥基化合物。脂肪族伯胺常發(fā)生氧化脫胺反應(yīng)。如苯丙胺在微粒體酶系催化下氧化脫胺反應(yīng)（2-20）。4烯烴的氧化 烯烴可以代謝氧化成環(huán)氧化物。環(huán)氧化物為活性中間體，可與水結(jié)合成二醇，也可以與谷胱甘肽等結(jié)合。如己烯雌酚的代謝物中就有環(huán)氧化物。5醇和醛的氧化 醇和醛在非微粒體酶系的催化下氧化成相應(yīng)的醛和羧酸。大多數(shù)含有氫的醇，- CH鍵斷裂脫離一負(fù)氫離子而脫氫生成醛。再在醛脫氫酶的作

26、用下，催化脫氫生成酸。如維生素A的代謝。6其他氧化反應(yīng) 藥物分子結(jié)構(gòu)中的氮、氧和硫等雜原子上的烷基，在代謝氧化中，烷基的氫和氧形成羥基，使胺類生成甲醇胺，醚類生成偕二醇，二者都不穩(wěn)定，CN鍵或CO鍵分別斷裂而脫去烷基。如哌替啶脫去烷基后為（2-21），鎮(zhèn)痛作用只有原藥的一半，而驚厥作用卻增大2倍。 如萘普生發(fā)生O去甲基代謝后為（2-22），失去藥效。藥物代謝中的氧化反應(yīng)，主要通過氧原子的引入，形成羥基或氧化物 ，使分子的極性和水溶性增大，或改變原有的官能團(tuán)使成為極性更大的基團(tuán)，新形成的羥基和羧基等易和內(nèi)源性的葡萄糖醛酸等結(jié)合成水溶性更大的代謝產(chǎn)物而排出體外。水溶性的增加多使藥物的藥效降低或消失，并有利于排泄。二、還原反應(yīng)藥物分子結(jié)構(gòu)中的羰基可以還原成仲醇，芳香硝基和偶氮化合物可以還原為芳伯氨基，以及鹵代化合物還原脫鹵是機(jī)體處置外源化合物的又一代謝方式。轉(zhuǎn)化形成的羥基和氨基，可以進(jìn)一步與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成水溶性更大的代謝物，以利于排泄。也有一些藥物經(jīng)過還原后而具有藥理作用。如百浪多息的偶氮鍵，在體內(nèi)還原生成具有芳伯氨基的對氨基苯磺酰胺，進(jìn)而抑制細(xì)菌感染，通過結(jié)構(gòu)的改造合成了許多有效的磺胺類抗菌藥。又如氯霉素（2-23）結(jié)構(gòu)中的硝基在體內(nèi)可被還原成芳伯氨基化合物（2-24）而代謝。其他基團(tuán)，如雙鍵可被飽和，雙硫鍵可被還原成巰基，叔胺的氮氧化物可