海洋微生物抗癌活性物質(zhì)研究

1、鄭州大學(xué)自考本科畢業(yè)論文專 業(yè)藥 學(xué)姓 名準(zhǔn)考證號論文題目海洋微生物抗癌活性物質(zhì)研究2012年09月20日14 / 13海洋微生物抗癌活性物質(zhì)研究摘要：癌癥已經(jīng)成人類健康的最大殺手，為了了解當(dāng)今世界抗癌工作的發(fā)展現(xiàn)狀，在資料的查詢過程中認(rèn)識到海洋微生物的研究進(jìn)入到一個(gè)比較快速的發(fā)展進(jìn)程中， 在海洋細(xì)菌、 真菌放線菌和共生微生物具有很大優(yōu)勢， 但在臨床的應(yīng)用上還有一定的距離。本文對國內(nèi)外近20 年來海洋微生物活性物質(zhì)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)多種的海洋微生物活性物質(zhì)對實(shí)驗(yàn)性小鼠癌細(xì)胞和人工培養(yǎng)特種癌變細(xì)胞株有不錯(cuò)的殺滅或抑制分裂的作用， 而隨著細(xì)胞工程、 基因工程發(fā)酵工程聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)的量

2、產(chǎn)， 表明海洋微生物抗癌活性物質(zhì)應(yīng)用于臨床具有很有大的潛力。關(guān)鍵詞：癌癥； 海洋微生物； 抗癌活性物質(zhì)The research of anticancer active substances from Marine microorganismsAbstract: cancer has become the biggest killer of human health, in order to understand the current situation of the development of today's work world cancer, in the process o

3、f data query to realize Marine microorganisms research into a relatively rapid growth process, in the Marine bacteria, fungi, actinomycetes and symbiotic microbes have big advantage, but there is a certain distance in clinical application. At home and abroad in this paper, the Marine microorganisms

4、active substances of the literature in recent 20 years, found that many kinds of active substances from Marine microorganisms on experimental cancer cells in mice and artificial cultivation of special cancer cell lines have good kill or inhibit the role of division, and with the cell engineering, ge

5、ne engineering, fermentation engineering joint application implementation of active material production, showed antitumor activity from Marine microorganisms has become a material applied to clinical has the very big potential.Key words: cancer; Marine microorganisms; Anticancer active substances目錄緒

6、論51癌癥的研究現(xiàn)狀61.1 什么是癌癥 61.2 癌癥的發(fā)病原因 61.3 癌癥的分類 62常用治療方法62.1 :傳統(tǒng)療法的優(yōu)缺點(diǎn) 73: 海洋微生物抗癌活性物質(zhì)的研究 73.1 海洋微生物抗癌物質(zhì)類型 83.2 海洋微生物抗癌物質(zhì)抗癌機(jī)理 84來源于海洋各類微生物的抗癌活性物質(zhì) 104.1 來源于海洋細(xì)菌的抗癌活性物質(zhì) 104.2 來源于海洋真菌的抗癌活性物質(zhì) 114.3 來源于海洋共棲微生物的抗癌活性物質(zhì) 115海洋微生物抗癌活性物質(zhì)的發(fā)展前景 12結(jié)論13參考文獻(xiàn)14緒論目前，癌癥是威脅人類健康的一大因素。癌細(xì)胞能無限制、不停地分裂繁殖， 沒有正常細(xì)胞的存活周期。它能不斷地釋放多種毒

7、素，使人體常勝一系列癥狀，如導(dǎo)致人體消瘦、患者感覺無力、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等癌 癥。細(xì)胞還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，患者最 終由于器官功能衰竭而死亡即被稱為癌癥。傳統(tǒng)治療癌癥的方法有：手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、中醫(yī)治療等。隨 著科技的不斷發(fā)展，對抗癌癥的方法也是越來越多。尤其是應(yīng)用自然界的活性物 質(zhì)抗癌微生物來進(jìn)行抗癌。微生物抗癌活性物質(zhì)是最多的，而海洋中的微生物的 種類遠(yuǎn)遠(yuǎn)的多于陸地微生物，因此，更多的科學(xué)家高度關(guān)注海洋的微生物活性物 質(zhì)的研究。地球表面絕大部分是海洋覆蓋。據(jù)統(tǒng)計(jì)，已知的海洋生物大約有300000種,海洋是生命的發(fā)源地。而我們

8、已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的物種僅僅是海洋生物物種的一部分，海 洋物種的多種多樣，為抗癌癥天然藥物資源化學(xué)多樣性提供了基礎(chǔ)。海洋的復(fù)雜 生活環(huán)境使得海洋生物形成了一種特殊的代謝途徑喝機(jī)體防御機(jī)制。 因此，更多 的科學(xué)家及學(xué)者高度關(guān)注海洋微生物的活性物質(zhì)的研究。1癌癥的研究現(xiàn)狀1.1 什么是癌癥癌癥是惡性癌的統(tǒng)稱。癌細(xì)胞的特點(diǎn)是無限制、無止境地增生，使患者體內(nèi) 的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗；失去了正常細(xì)胞的接觸抑制。癌細(xì)胞釋放出多種毒素， 使人體產(chǎn)生一系列癥狀細(xì)胞還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血 合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡即被稱為癌癥。1.2 癌癥的發(fā)病原因癌癥是機(jī)體正常細(xì)胞在多原因、多階段與

9、多次突變所引起的疾病。癌癥的發(fā) 病原因有很多種說法，人們普遍認(rèn)同的說法是：每個(gè)細(xì)胞都有原癌基因的，在一 般情況下這個(gè)基因是不表達(dá)的。機(jī)體在 環(huán)境污染、化學(xué)污染（化學(xué)毒素）、電離 輻射、微生物（真菌、病毒等）及其代謝毒素、遺傳特性、內(nèi)分泌失衡、免疫功 能紊亂等等各種致癌物質(zhì)、致癌因素的作用下導(dǎo)致原癌基因的突變，身體正常細(xì) 胞發(fā)生癌變的結(jié)果，常表現(xiàn)為：局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部月中塊。 癌 癥是機(jī)體正常細(xì)胞在多原因、多階段與多次突變所引起的一大類疾病。1.3 癌癥的分類癌癥通常分為能夠?qū)ζつw、粘膜、腺體及其他器官造成影響的瘤癌，造成血 液疾病的血癌，對肌肉、結(jié)締組織及骨頭造成影響的肉瘤，

10、對淋巴系統(tǒng)造成影響 的淋巴癌。常見的癌癥有骨癌、血癌（白血?。⑹车腊?、淋巴癌（包括淋巴細(xì)胞瘤）、 腸癌、肝癌、肺癌、（包括縱膈癌）、腦癌、胃癌、盆腔癌（包括子宮癌，宮頸癌）、 神經(jīng)癌、大腸癌、腎癌。2常用治療方法就目前的醫(yī)療狀況，常用的治療方法有以下幾種：（1）手術(shù)治療：包括姑息性手術(shù)，探查性手術(shù)，根治性手術(shù)。手術(shù)治療是很多 早期患者的首選傳統(tǒng)癌癥治療方法，最大優(yōu)點(diǎn)是快捷了當(dāng)?shù)貙┣谐?，?決了機(jī)體當(dāng)前的致命傷。手術(shù)切除對局部治療效果極佳，對全身治療與機(jī) 體防御反應(yīng)的提高毫無作用。（2）放射治療：利用高能電磁輻射線作用在生命體上，改變生物分子的結(jié)構(gòu)， 從而癌細(xì)胞進(jìn)行破壞一種治療方法。放射能治

11、療癌癥是因?yàn)榘┘?xì)胞對放射 線敏感。目前臨床上應(yīng)用的放射線有 X線治療和r線治療兩種。（3）化學(xué)治療：經(jīng)血管把藥物代謝全身，會影響到身體的所有細(xì)胞這種療法有 時(shí)也稱為“胞毒療法”，因?yàn)樗兴幬锒际怯泻?，甚至是帶毒性的，體內(nèi) 細(xì)胞，無論是惡性癌細(xì)胞還是正常細(xì)胞都受到破壞（4）自然療法：就是通過使用自然因子-空氣負(fù)氧離子對癌癥進(jìn)行治療的一 種方法，首先眾多醫(yī)學(xué)研究及臨床實(shí)驗(yàn)證明：人體細(xì)胞電子被搶奪是萬病 之源，活性氧（自由基ROS是一種缺乏電子的物質(zhì)（不飽和電子物質(zhì)）， 進(jìn)入人體后到處爭奪電子，如果奪去細(xì)胞蛋白分子的電子，使蛋白質(zhì)接上 支鏈發(fā)生烷基化，形成畸變的分子而致癌。該畸變分子由于自己缺少電子

12、， 又要去奪取鄰近分子的電子，又使鄰近分子也發(fā)生畸變而致癌。 這樣，惡 性循環(huán)就會形成大量畸變的蛋白分子。這些畸變的蛋白分子繁殖復(fù)制時(shí)， 基因突變，形成大量癌細(xì)胞，最后出現(xiàn)癌癥。而當(dāng)自由基或畸變分子搶奪 了基因的電子時(shí)，人就會直接得癌癥。利用自然界的小粒徑負(fù)離子調(diào)節(jié)癌 癥患者體內(nèi)的酸堿平衡，維持體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，促進(jìn)正常細(xì)胞的代謝， 是一種抗氧化療法。（5）中醫(yī)療法：中醫(yī)治療癌癥分為扶正與祛邪兩方面。扶正即通過調(diào)節(jié)自身免疫功能，來達(dá)到抗癌目的；祛邪則直接對付病灶，抑制 癌生長。2.1 :傳統(tǒng)療法的優(yōu)缺點(diǎn)手術(shù)治療方法簡單比較成熟的方法具有普遍性對于比較特殊的癌危險(xiǎn)性比 較的大例如（腦癌），患者的

13、恢復(fù)周期中需要忍受開刀后的痛苦；不過，對全身 治療與機(jī)體防御反應(yīng)的提高毫無作用。放療是用放射線局部照射使癌組織破壞或 縮小，對區(qū)域敏感性癌有較好療效，毒副作用相對較小。然而，放療對身體損傷 極大，但它殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也同樣殺傷正常細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)損傷；癌部位局限性較大；對微小病灶、亞臨床轉(zhuǎn)移無效。放療不能減輕化療的毒性作用，化 療也不能減少放療的損傷作用，而且二者都會產(chǎn)生局部的骨髓抑制， 病人常常因 骨髓抑制而無法繼續(xù)治療。自然療法基于調(diào)節(jié)平衡對人體基本無傷害是一種比較好的治療方法，但是在自然條件下負(fù)氧離子較少無法起好的治療效果， 而人工制造技術(shù)并不成熟，具有 較大的發(fā)展前景；中醫(yī)療法利用中

14、理論調(diào)人體的陰陽五行， 在不傷害患者的前提 下對癌細(xì)胞用梳理脈絡(luò)加以藥物調(diào)理身體的平衡改善體質(zhì)對癌細(xì)胞進(jìn)行抑制和 殺滅，其缺點(diǎn)就是一個(gè)漫長的過程對于惡性癌的效果不大，并只對個(gè)別研究較深的癌效果較好，但中醫(yī)的用藥為臨床的用藥研究提供了研究的對象。3:海洋微生物抗癌活性物質(zhì)的研究中華醫(yī)藥源遠(yuǎn)流長，當(dāng)今的許多疾病都可以在古方中找到相應(yīng)的解決方案， 癌自古有之，同時(shí)有了抗癌的藥方，如中藥中常用真菌，科學(xué)家從中提取了相應(yīng) 的活性成分；靈芝中含有的多種多糖物質(zhì)和干擾素的誘導(dǎo)劑，能抑制癌細(xì)胞的增 殖；而香菇、金針菇、猴頭菇、銀耳等人們已知的真菌藥材或食用菌都有不錯(cuò)的 提高免疫力和對癌瘤的抑制。作用近年的科學(xué)

15、研究發(fā)現(xiàn)扶苓提取物 B扶苓聚糖可 增強(qiáng)免疫功能，有抗癌瘤的作用。微生物是比較原始的物種，畢竟陸地的資源有限，海洋是生命的起源之地，海 洋的原始生物能給我們更多啟發(fā)。人們從海洋微生物發(fā)現(xiàn)了許多具有抗癌活性的 物質(zhì)，如；海洋微生物多糖。3.1海洋微生物抗癌物質(zhì)類型通過對海洋微生物研究，有關(guān)活性物質(zhì)的提取，經(jīng)過結(jié)構(gòu)分析與研究根究其目核結(jié)構(gòu)可大致分為唾咻類，聚酮類、吩嗪類、叱咯類、叱噬類，意環(huán)類、胺類、 肽酸酯類、大環(huán)內(nèi)脂類等。除此之外還分離出倍半菇類，生物堿類、二菇類、蔡 酶類、酮類，嚷晚生物堿類等等。海洋微生物活性物質(zhì)的抗癌機(jī)理。在海洋微生物的研究過程中，有關(guān)物質(zhì)的提取的提取，對比其母核基團(tuán)結(jié)構(gòu)的

16、 差異性，絕大多數(shù)都以結(jié)合成多糖的形式存在， 而這些海洋微生物多糖才具有比 較好的活性。3.2 海洋微生物抗癌物質(zhì)抗癌機(jī)理( 1)引起癌細(xì)胞周期阻滯：細(xì)胞周期 ( cell cycle) 是指細(xì)胞從上次分裂結(jié)束到下一次分裂完成所經(jīng)歷的整個(gè)序貫過程。細(xì)胞在細(xì)胞周期中依次經(jīng)過GH、S期、G為和MW，完成其分裂過程。 現(xiàn)已清楚 , 細(xì)胞周期的調(diào)控是通過細(xì)胞周期關(guān)卡實(shí)現(xiàn)的 , 細(xì)胞周期關(guān)卡是 指控制細(xì)胞增殖周期中的限速位點(diǎn) , 這些細(xì)胞周期關(guān)卡可分為 : ( 1) G1 期關(guān)卡 , 阻斷或延緩細(xì)胞從G11進(jìn)入Sffl; ( 2) Sffi關(guān)卡，放慢SffiDNAM制子的起動率；(3) G刎關(guān)卡,延緩G

17、加細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期。細(xì)胞周期關(guān)卡在DNAS制和有絲分裂前 負(fù)責(zé)確定DN於成的完整性,監(jiān)控DNA的復(fù)制、DNA損傷修復(fù)和阻斷細(xì)胞進(jìn)入有絲 分裂期 , 從而精確調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)行, 以防止增殖周期中發(fā)生錯(cuò)誤。目前認(rèn)為 , 癌的發(fā)生可能與關(guān)卡失控有關(guān)，使本來應(yīng)停止增殖或發(fā)生凋亡的細(xì)胞中其DN頗傷及復(fù)制錯(cuò)誤未能糾正 , 并使細(xì)胞不停地進(jìn)入細(xì)胞周期造成惡性增生8 。因此 , 細(xì)胞周期關(guān)卡是抗癌藥物的潛在靶點(diǎn)之一。( 2) ：干擾癌細(xì)胞微管活性研究發(fā)現(xiàn)許多海洋生物中含有抑制微管活性物質(zhì)。 ( 1) 抑制微管聚合 : 海綿 中的三肽物質(zhì)( hemiaste rlin A) 及糖蛋白 ( pa chymati

18、smin) 、海兔中的五肽物質(zhì) ( do la statins10) 、含珠藻類中的 cr ypto phycin-1 及海鞘中的二環(huán)肽 物質(zhì)(vitilev uamide)均能抑制細(xì)胞微管聚合和有絲分裂15 。其中hemiaste rlin A 通過抑制細(xì)胞紡錘體微管而發(fā)揮細(xì)胞毒作用其引起微管解聚的作用與長春新堿相似; pachymatismin 體外能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞( DU-145) 微管解聚 , 抑制微管重新聚合, 此作用可能與其結(jié)合微管蛋白有關(guān); dolastatins 10體外也能抑制人前列腺癌細(xì)胞( DU-145) 微管聚合及引起G2 /M 阻滯 ,但不引起細(xì)胞凋亡 ,裸鼠體內(nèi)

19、實(shí)驗(yàn)亦表明 dolastatins 10 具有治療癌作用 ; cry pto phy cin-1 不僅能干擾細(xì)胞微管聚合和有絲分裂 , 亦能抑制鼠類白血病細(xì)胞( L1210)增殖 ; v itilevuamide 對多種人癌細(xì)胞系均有細(xì)胞毒性作用 , 且能明顯抑制微管 聚合 , 引起細(xì)胞周期阻滯于G2 /M 處 , 但其與秋水仙堿( co lchicine ) 、長春新堿( vinca alkaloids) 及 do la statin 10 作用機(jī)制不同。 ( 2) 促進(jìn)微管聚合: 海綿中的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)( pelo ruside A) 具有與紫杉醇相似的促微管穩(wěn)定作用 ,能使細(xì)胞周期阻滯于

20、G2/M 期 , 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 其化學(xué)結(jié)構(gòu)與當(dāng)前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)抗癌物質(zhì) epothilo ne 相似 6 ; 從軟珊瑚中分離出的 a eleuther obin 作用 于人結(jié)腸癌細(xì)胞后亦能誘導(dǎo)細(xì)胞微管聚合, 導(dǎo)致有絲分裂停止, 電鏡顯示其誘導(dǎo)微管增粗及數(shù)量增多的作用與紫杉醇的作用相似, 且其 IC50 也類似 7 ?？梢?,海洋生物中有些通過抑制微管聚合, 使紡錘體不能形成, 從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期 ; 有些通過促進(jìn)微管聚合, 抑制微管解聚, 使有絲分裂中止。最終通過抑制微管活性而抑制癌細(xì)胞的分裂與增殖, 從而達(dá)到抗癌的效果。但這些物質(zhì)是通過哪些機(jī)制干擾微管活性尚未完全清楚, 有待

21、進(jìn)一步深入研究。( 3)：誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡目前認(rèn)為癌的發(fā)生發(fā)展不僅是細(xì)胞增殖失控和細(xì)胞分化異常的結(jié)果, 同時(shí)也與癌細(xì)胞凋亡失衡有關(guān), 即癌細(xì)胞凋亡相對或絕對減少。 因此 , 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡是癌治療策略之一。一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn), 地中海海鞘( cystody tesdellechia jei )中的生物堿a scididemin能顯著誘導(dǎo)白血病細(xì)胞(HL-60和P388)發(fā)生凋亡，此可 能與其激活ca spase-3 途徑有關(guān) 12 ; 有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)紅藻類( amphiro a zonata) 提取物對白血病細(xì)胞有選擇性細(xì)胞毒性作用 , 而對正常細(xì)胞沒有毒性作用 ,且能引起人白血病細(xì)胞系(MOLT-

22、4)細(xì)胞凋亡,其靶點(diǎn)可能是DN拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomera se I ) 13;也有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)總合草苔蟲(bug ula ne ritina ) 的大環(huán)內(nèi)酯類化合物苔蘚臺素 1( br yostatin1) 有下調(diào)蛋白激酶C( PKC) , 促Bcl-2 磷酸化而誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞凋亡作用 14 。 前述的海綿提取物 pelo ruside A及紅樹海鞘中的ET-743亦具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡作用。這些研究提示了海洋生物 亦含有豐富多樣的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡活性物質(zhì), 為尋找新的抗癌活性物質(zhì)提供了較好的思路。( 4) : 提高免疫功能具有改善機(jī)體免疫功能的海洋抗癌活性物質(zhì)種類眾多。1996年Ko b

23、a yashi等15 研究發(fā)現(xiàn)海綿 ( agelasmauritia nus) 中的酰胺類化合物(agelasphin-11, AGL-11) 能明顯延長荷B16®小鼠的壽命，正常小鼠及荷B16® 小鼠體內(nèi)試驗(yàn)顯示AGL-1處能明顯提高NKffl胞的活性。在國內(nèi)，1999年呂昌龍等 16發(fā)現(xiàn)烏賊墨及其提取物可提高癌壞死因子-a ( TN F- a )和白細(xì)胞介素1( IL-1)的分泌水平，增加N K細(xì)胞的殺傷活性，從而起到抗癌作用。2000年曲顯 俊等17 研究證實(shí)了螺旋藻多糖對B37?L腺癌細(xì)胞及K562白血病細(xì)胞均有抑制 作用，體內(nèi)試驗(yàn)也顯示螺旋藻多糖對小鼠S180肉瘤

24、、EAC、鼠腹水癌及H22、鼠肝 癌均有抑瘤作用，有明顯提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和促進(jìn) NKffl胞殺傷靶細(xì)胞的作用， 對脾淋巴細(xì)胞TN F- a誘生作用有較好的劑量-效應(yīng)關(guān)系及能增強(qiáng)荷瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素 -2( rl L-2) 的功能。機(jī)體免疫功能低下是癌得以發(fā)生發(fā)展的因素之一, 癌一旦發(fā)生后往往又反作用于機(jī)體免疫功能系統(tǒng), 致使免疫功能紊亂或低下。因此, 提高機(jī)體免疫功能對癌治療具有重要意義。上述海洋生物中抗癌活性物質(zhì)通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞(如NK)的活性和/或誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌等不同方式來提高機(jī)體的免疫功能, 是較好的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 , 深入研究具有現(xiàn)實(shí)意義。國內(nèi)外的科學(xué)家已從海洋微生物

25、中分離到很多活性物質(zhì)，能使癌細(xì)胞內(nèi)的染色體因自身的酶分解而萎縮，間接殺死癌細(xì)胞，延長患者的壽命。例如：美國利桑那州立人學(xué)海洋微生物研究工作者從海洋生物苔蘚中提取了一種多糖化合物，命名為布拉歐斯泰AZ， 經(jīng)過研究該化合物能殺死癌細(xì)胞， 可延長患白血病、 淋巴病、景色素留等實(shí)驗(yàn)鼠的壽命。4 來源于海洋各類微生物的抗癌活性物質(zhì)4.1 來源于海洋細(xì)菌的抗癌活性物質(zhì)海洋細(xì)菌是海洋微生物抗癌活性物質(zhì)的一個(gè)重要來源， 主要集中在假單胞菌屬、弧菌屬 (Vibrio) 、微球菌屬、芽孢桿菌屬、腸桿菌屬 (Enterubacrerium )、交替單孢菌屬 (Alteromonas) 、鏈霉菌屬、欽氏菌屬、黃桿菌屬

26、和小單孢菌屬(Micromonospora) 。 Sesbanimide是CHIKA TAKAHASHIf3l1 從兩株海洋土壤桿 菌 ( 分 別 分 離 自 加 勒 比 海 海 鞘 Ecteinascidia turbinata 及 Turkish 海 岸 Polycit0hide 屬海鞘 ) 的脂溶性代謝產(chǎn)物中分離到兩個(gè)有顯著抗癌活性的化合物SesbanimideA(1)和C(2)。1999年，Canedo L M等1321又從該屬中分離到的抗癌 曝唾生物堿化合物 Agrochelin（3），體外對小鼠白血病P388as胞、人（A549、HT29、 MEL28海細(xì)胞有顯著細(xì)胞毒性（O.05

27、-0.2mg/ L）,但其乙?；苌锏募?xì)胞毒性 卻大大減少（37 mg/L） o Macrolactins是從深海（一1 000 m）細(xì)菌中分離到的 系列大環(huán)內(nèi)酯類化合物其中 macrolactin A 組分是一種配糖體母體，即有抗菌活性又能抑制B16- F10黑色素癌細(xì)胞，還能保護(hù)T淋巴細(xì)胞防止人類免疫缺 陷病毒 （HIV） 的復(fù)制，具有抗癌、抗病毒、抗菌等功能 。 Halobacillin 是從一株 海洋芽抱桿菌（分離自墨西哥Guayma誨灣一 124 m深海污泥中）發(fā)酵物中分離到 的Iturin族?；嚯?，結(jié)構(gòu)特征是具有極性的環(huán)狀七肽和親脂的B酰氧基或B一氨基脂肪酸 ， 對人結(jié)腸癌

28、細(xì)胞有 中 等細(xì)胞毒性 （IC50=O.98 mg L） 。 Homocereulide和cereulide是從分離自潮間帶蝸牛體表的B.cereus的脂溶性提 取物中分離到的2個(gè)具有極強(qiáng)細(xì)胞毒性的環(huán)肽，對 P38源口結(jié)腸26細(xì)胞的IC50為1 35pg/mL PMH94128是從來自海洋污泥的芽抱桿菌（PhM-PhD-090）發(fā)酵液 中分離到新的isocoumarin化合物，能抑制DN做蛋白質(zhì)合成（對DNAIC50=2.5mol/L,對蛋白質(zhì)的IC50=0.1 mol/L）,對多種癌細(xì)胞均有明顯的細(xì)胞毒性 （P388、HT29、MEL28IC50均為 0 . 05Nmol/L）。Altera

29、mide A 是從海洋 互生單胞菌屬 Aheromonas sp （ 分離自日本北海道海綿 Halichondria okadai ） 中分離到的的四環(huán)內(nèi)酰胺生物堿，在體外對小鼠白血病P388ffi胞、人淋巴瘤L1210 及人表皮癌KEffl胞有細(xì)胞毒性（IC50分別為0.1 , 1.7,5.0 mg/L）。Macrolactins 是從深海（一1 000 m） 細(xì)菌分離到的一組抗菌抗癌抗病毒化合物，是罕見的24元大環(huán)內(nèi)酯，含有3對兩兩共腕的烯鍵。其中Macrolactin A但有抗菌活性，而且 在體外有顯著抑制B16 F10黑色素瘤細(xì)胞活性（IC5o=3.5 mg/ L）。 Pelagiom

30、icins 是 從 海 洋 新 屬 革 蘭 氏 陰 性 海 洋 嗜 鹽 菌 Pelagiobacter ariabilis（ 分離自帕勞群島的巨藻Pocockiella variegata） 分離到的一組吩嗪類化合物其中Pelagiomicins A 在體內(nèi)對宮頸癌Hela細(xì)胞,BALB3T吸BALB3T/H ras細(xì)胞有顯著的細(xì)胞毒性（Ic50分別為0. 04, 0.2, 0.07 mg/L）,但在體內(nèi) 對P388M胞僅有微弱的抗癌活性。4.2 來源于海洋真菌的抗癌活性物質(zhì)海洋真菌在海洋中的分布十分廣泛， 主要來源于海水、 底泥、 海洋漂木及海洋動植物的體表或組織內(nèi)部。 從已有研究來看， 海

31、洋真菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物主要有生物堿、甾體、萜類等類型的化合物，其中很多都具有明顯的抗氧化、抗癌、抗菌等生物活性13-16,在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。本實(shí)驗(yàn)選擇用分離自東海海域海水的真菌作為研究對象，以抗癌生物活性模型篩選活性菌株，獲得了若干株具有較高生物活性的菌株， 為進(jìn)一步從海洋真菌中分離活性化合物奠定了基礎(chǔ)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，海洋真菌至少有15 0 0種，而到2 0 0 0年為止，被研究過的海洋真菌僅有4 4 4種，其中有1 7 7屬3 6 0種屬于子囊菌類、5 1屬7 4中 為半知菌類（青霉和曲霉）17。在本次研究中，篩選獲得的具有較強(qiáng)抗癌活 性菌株主要集中在青霉菌（） 、曲霉菌（）以及毛霉菌（

32、和） 。而子囊菌類幾乎沒有，這可能于其生活環(huán)境及代謝機(jī)制有一定的關(guān)系。此次篩選活性菌株，有5 0 %的菌株均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗癌活性， 提示這些菌株的代謝產(chǎn)物中可能存在著高體外抗癌活性的化合物，具有進(jìn)一步研究和開發(fā)的價(jià)值。4.3 來源于海洋共棲微生物的抗癌活性物質(zhì)Canedo 47 等從加勒比海海鞘 E cteinascid iaturb inata 及土耳其海岸 Po lyc iton ide 屬海鞘分離到 2 株土壤桿菌, 并從脂溶性代謝產(chǎn)物中分離得到 2 個(gè)有顯著抗癌活性的生物堿類化合物 Ses ban im ide A 和 C, 對 L1210 細(xì)胞的 IC50 達(dá) 0 8mg L- 1

33、。 Peter 48 等從地中海海綿 Ax inellaverrucosa 中分得的真菌 P enicillium sp 中分離得到 2 個(gè)新的衍生物 communesinsC 和 D,通過MTT法測試發(fā)現(xiàn)2個(gè)化合物對6種白血病細(xì)胞有細(xì)胞毒活性，其中C 對 MOLT 3、 D 對 SUPB 15 的 ED50®分另為 8 6、9 0 mg L- 1。 Lee 49等 從 1 種未鑒定的海綿中分離獲得的 1 株放線菌 S trep tomyces sp 中分得 2 個(gè)新的環(huán)肽顯示弱的抑制 sortase B 酶的活性。 M itche ll 50 從分離于 海洋沉積物 的鏈霉菌 sau

34、reaverticillatus 發(fā)酵產(chǎn) 物 中分離到天然產(chǎn)物 Aureovertic illactam , 而 K S t ritzke 等 51 從新幾內(nèi)亞巴布亞島附近 的海洋沉積物分離的鏈霉菌中獲得化合物 C apro lactones, 該化合物有望在癌 治療臨床前和臨床試驗(yàn)中發(fā)揮積極的作用。5 海洋微生物抗癌活性物質(zhì)的發(fā)展前景海洋生物尤其是海洋低等生物 , 不僅種類繁多 , 而且由于其進(jìn)化地位低和生長在海洋這一特殊環(huán)境, 使其在漫長的演化過程中產(chǎn)生并積累了大量的結(jié)構(gòu)獨(dú)特、 生理活性各異的次生代謝產(chǎn)物 , 存在著許多未見于陸地動物的特殊化學(xué)結(jié)果類型特質(zhì) , 是開發(fā)新型海洋藥物的主要資源

35、。 海洋低等生物自身無免疫系統(tǒng)或僅有先天性免疫系統(tǒng), 主要靠化學(xué)防御來抵御入侵病原的侵襲, 并很少患癌癥。 因此從海洋生物尤其是從海洋無脊椎生物中提取抗腫瘤活性成分就成為抗腫瘤藥物研究與開發(fā)的熱點(diǎn)。 其中抗菌膚是海洋無脊椎動物等生物先天性免疫系統(tǒng)循環(huán)血淋巴內(nèi)可對外來病原作出免疫反應(yīng)并將其殺死的眾多生物活性物質(zhì)中的一大類成分?？咕w具有分子量小、水溶性好、熱穩(wěn)定、免疫原性較弱、材料來源豐富等優(yōu)點(diǎn) , 不僅具有廣譜的抗菌、 抗病毒活性, 近年來國內(nèi)外也競相報(bào)道了抗菌膚的抗腫瘤作用。如從堂血淋巴細(xì)胞中分離提取的抗菌膚Ta ch” les in 可明顯抑制人胃癌細(xì)胞、 人肝癌細(xì)胞增殖, 誘導(dǎo)細(xì)胞分化

36、, 其人工合成類似物 R G 巳ta cbyl les in 則可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。因此抗菌膚的抗腫瘤活性研究是海洋抗腫瘤藥物研究中的一個(gè)重要領(lǐng)域。低分子腫瘤抑制物篩選也是海洋抗腫瘤活性物質(zhì)研究中的一個(gè)新方向。 低分子腫瘤抑制物廣泛存在于生物體內(nèi)的組織和體液中 , 是細(xì)胞內(nèi)特定合成的或生化代謝的中間產(chǎn)物, 分子量一般小于 100 ku 能選擇性地殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞,對機(jī)體正常細(xì)胞無毒副作用或毒副作用很小。 近年來國內(nèi)外學(xué)者從哺乳動物胚胎、 血液等組織中分離提取了小分子多膚等低分子腫瘤抑制物, 但由于哺乳動物胚胎、 腦組織來源特殊且稀少 , 難以大量提取低分子腫瘤抑制物以滿足基礎(chǔ)及臨床

37、研究與應(yīng)用的需要。 因此從海洋動物尤其是從進(jìn)化地位低、具有原始性特點(diǎn)的海洋無脊椎動物中篩選低分子抗腫瘤活性成分無疑是一條值得探索的抗腫瘤藥物研究與開發(fā)新途徑。同時(shí) , 如前所述 , 從海洋生物中篩選具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞終末分化作用的分化誘導(dǎo)劑和具有抑制血管形成作用的腫瘤血管形成抑制因子以及具有增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫或體液免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑也都是海洋抗腫瘤活性物質(zhì)研究中富有前景的領(lǐng)域, 但篩選誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的生物活性物質(zhì)仍將是目前海洋生物抗癌新藥篩選的主要方向?，F(xiàn)在各國都在進(jìn)行海洋的深海探測， 中國 “海龍” 號的下水標(biāo)志著我國在深海探測上進(jìn)入世界前列， 這將可以尋找到更多的海洋微生物供科學(xué)家們進(jìn)行研究， 將可能尋找到更具有具有針對性的抗癌物質(zhì)， 在海洋微生物抗癌活性物質(zhì)的研究上我國也將走在世界的前列，人們的健康水平也可以得到更好的保障結(jié)論環(huán)境的惡化導(dǎo)致癌癥的多發(fā)， 對人類的健康造成巨大的威脅。 基于傳統(tǒng)治療手段之上，科學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)了放射菌素D,博來霉素、阿霉素等幾種具有抗癌火星的抗生素。近幾十年來，隨著陸地資源的匱乏，人們逐漸把目光看向大海。科學(xué)家也陸續(xù)從海洋微生物中提取到多種具有抗癌活性物質(zhì)， 這些多由國外的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并為之命名中國為之做大量的驗(yàn)證工作。 近年來我國也大力投入到海洋的搜