海洋微生物抗癌活性物質研究

1、鄭州大學自考本科畢業(yè)論文專 業(yè)藥 學姓 名準考證號論文題目海洋微生物抗癌活性物質研究2012年09月20日14 / 13海洋微生物抗癌活性物質研究摘要：癌癥已經(jīng)成人類健康的最大殺手，為了了解當今世界抗癌工作的發(fā)展現(xiàn)狀，在資料的查詢過程中認識到海洋微生物的研究進入到一個比較快速的發(fā)展進程中， 在海洋細菌、 真菌放線菌和共生微生物具有很大優(yōu)勢， 但在臨床的應用上還有一定的距離。本文對國內外近20 年來海洋微生物活性物質的文獻資料進行研究， 發(fā)現(xiàn)多種的海洋微生物活性物質對實驗性小鼠癌細胞和人工培養(yǎng)特種癌變細胞株有不錯的殺滅或抑制分裂的作用， 而隨著細胞工程、 基因工程發(fā)酵工程聯(lián)合應用實現(xiàn)活性物質的量

2、產， 表明海洋微生物抗癌活性物質應用于臨床具有很有大的潛力。關鍵詞：癌癥； 海洋微生物； 抗癌活性物質The research of anticancer active substances from Marine microorganismsAbstract: cancer has become the biggest killer of human health, in order to understand the current situation of the development of today's work world cancer, in the process o

3、f data query to realize Marine microorganisms research into a relatively rapid growth process, in the Marine bacteria, fungi, actinomycetes and symbiotic microbes have big advantage, but there is a certain distance in clinical application. At home and abroad in this paper, the Marine microorganisms

4、active substances of the literature in recent 20 years, found that many kinds of active substances from Marine microorganisms on experimental cancer cells in mice and artificial cultivation of special cancer cell lines have good kill or inhibit the role of division, and with the cell engineering, ge

5、ne engineering, fermentation engineering joint application implementation of active material production, showed antitumor activity from Marine microorganisms has become a material applied to clinical has the very big potential.Key words: cancer; Marine microorganisms; Anticancer active substances目錄緒

6、論51癌癥的研究現(xiàn)狀61.1 什么是癌癥 61.2 癌癥的發(fā)病原因 61.3 癌癥的分類 62常用治療方法62.1 :傳統(tǒng)療法的優(yōu)缺點 73: 海洋微生物抗癌活性物質的研究 73.1 海洋微生物抗癌物質類型 83.2 海洋微生物抗癌物質抗癌機理 84來源于海洋各類微生物的抗癌活性物質 104.1 來源于海洋細菌的抗癌活性物質 104.2 來源于海洋真菌的抗癌活性物質 114.3 來源于海洋共棲微生物的抗癌活性物質 115海洋微生物抗癌活性物質的發(fā)展前景 12結論13參考文獻14緒論目前，癌癥是威脅人類健康的一大因素。癌細胞能無限制、不停地分裂繁殖， 沒有正常細胞的存活周期。它能不斷地釋放多種毒

7、素，使人體常勝一系列癥狀，如導致人體消瘦、患者感覺無力、食欲不振、發(fā)熱以及嚴重的臟器功能受損等癌 癥。細胞還可以破壞組織、器官的結構和功能，引起壞死出血合并感染，患者最 終由于器官功能衰竭而死亡即被稱為癌癥。傳統(tǒng)治療癌癥的方法有：手術治療、放射治療、化學治療、中醫(yī)治療等。隨 著科技的不斷發(fā)展，對抗癌癥的方法也是越來越多。尤其是應用自然界的活性物 質抗癌微生物來進行抗癌。微生物抗癌活性物質是最多的，而海洋中的微生物的 種類遠遠的多于陸地微生物，因此，更多的科學家高度關注海洋的微生物活性物 質的研究。地球表面絕大部分是海洋覆蓋。據(jù)統(tǒng)計，已知的海洋生物大約有300000種,海洋是生命的發(fā)源地。而我們

8、已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的物種僅僅是海洋生物物種的一部分，海 洋物種的多種多樣，為抗癌癥天然藥物資源化學多樣性提供了基礎。海洋的復雜 生活環(huán)境使得海洋生物形成了一種特殊的代謝途徑喝機體防御機制。 因此，更多 的科學家及學者高度關注海洋微生物的活性物質的研究。1癌癥的研究現(xiàn)狀1.1 什么是癌癥癌癥是惡性癌的統(tǒng)稱。癌細胞的特點是無限制、無止境地增生，使患者體內 的營養(yǎng)物質被大量消耗；失去了正常細胞的接觸抑制。癌細胞釋放出多種毒素， 使人體產生一系列癥狀細胞還可以破壞組織、器官的結構和功能，引起壞死出血 合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡即被稱為癌癥。1.2 癌癥的發(fā)病原因癌癥是機體正常細胞在多原因、多階段與

9、多次突變所引起的疾病。癌癥的發(fā) 病原因有很多種說法，人們普遍認同的說法是：每個細胞都有原癌基因的，在一 般情況下這個基因是不表達的。機體在 環(huán)境污染、化學污染（化學毒素）、電離 輻射、微生物（真菌、病毒等）及其代謝毒素、遺傳特性、內分泌失衡、免疫功 能紊亂等等各種致癌物質、致癌因素的作用下導致原癌基因的突變，身體正常細 胞發(fā)生癌變的結果，常表現(xiàn)為：局部組織的細胞異常增生而形成的局部月中塊。 癌 癥是機體正常細胞在多原因、多階段與多次突變所引起的一大類疾病。1.3 癌癥的分類癌癥通常分為能夠對皮膚、粘膜、腺體及其他器官造成影響的瘤癌，造成血 液疾病的血癌，對肌肉、結締組織及骨頭造成影響的肉瘤，

10、對淋巴系統(tǒng)造成影響 的淋巴癌。常見的癌癥有骨癌、血癌（白血?。?、食道癌、淋巴癌（包括淋巴細胞瘤）、 腸癌、肝癌、肺癌、（包括縱膈癌）、腦癌、胃癌、盆腔癌（包括子宮癌，宮頸癌）、 神經(jīng)癌、大腸癌、腎癌。2常用治療方法就目前的醫(yī)療狀況，常用的治療方法有以下幾種：（1）手術治療：包括姑息性手術，探查性手術，根治性手術。手術治療是很多 早期患者的首選傳統(tǒng)癌癥治療方法，最大優(yōu)點是快捷了當?shù)貙┣谐?，?決了機體當前的致命傷。手術切除對局部治療效果極佳，對全身治療與機 體防御反應的提高毫無作用。（2）放射治療：利用高能電磁輻射線作用在生命體上，改變生物分子的結構， 從而癌細胞進行破壞一種治療方法。放射能治

11、療癌癥是因為癌細胞對放射 線敏感。目前臨床上應用的放射線有 X線治療和r線治療兩種。（3）化學治療：經(jīng)血管把藥物代謝全身，會影響到身體的所有細胞這種療法有 時也稱為“胞毒療法”，因為所有藥物都是有害，甚至是帶毒性的，體內 細胞，無論是惡性癌細胞還是正常細胞都受到破壞（4）自然療法：就是通過使用自然因子-空氣負氧離子對癌癥進行治療的一 種方法，首先眾多醫(yī)學研究及臨床實驗證明：人體細胞電子被搶奪是萬病 之源，活性氧（自由基ROS是一種缺乏電子的物質（不飽和電子物質）， 進入人體后到處爭奪電子，如果奪去細胞蛋白分子的電子，使蛋白質接上 支鏈發(fā)生烷基化，形成畸變的分子而致癌。該畸變分子由于自己缺少電子

12、， 又要去奪取鄰近分子的電子，又使鄰近分子也發(fā)生畸變而致癌。 這樣，惡 性循環(huán)就會形成大量畸變的蛋白分子。這些畸變的蛋白分子繁殖復制時， 基因突變，形成大量癌細胞，最后出現(xiàn)癌癥。而當自由基或畸變分子搶奪 了基因的電子時，人就會直接得癌癥。利用自然界的小粒徑負離子調節(jié)癌 癥患者體內的酸堿平衡，維持體內環(huán)境的穩(wěn)定性，促進正常細胞的代謝， 是一種抗氧化療法。（5）中醫(yī)療法：中醫(yī)治療癌癥分為扶正與祛邪兩方面。扶正即通過調節(jié)自身免疫功能，來達到抗癌目的；祛邪則直接對付病灶，抑制 癌生長。2.1 :傳統(tǒng)療法的優(yōu)缺點手術治療方法簡單比較成熟的方法具有普遍性對于比較特殊的癌危險性比 較的大例如（腦癌），患者的

13、恢復周期中需要忍受開刀后的痛苦；不過，對全身 治療與機體防御反應的提高毫無作用。放療是用放射線局部照射使癌組織破壞或 縮小，對區(qū)域敏感性癌有較好療效，毒副作用相對較小。然而，放療對身體損傷 極大，但它殺傷癌細胞的同時也同樣殺傷正常細胞，造成免疫系統(tǒng)損傷；癌部位局限性較大；對微小病灶、亞臨床轉移無效。放療不能減輕化療的毒性作用，化 療也不能減少放療的損傷作用，而且二者都會產生局部的骨髓抑制， 病人常常因 骨髓抑制而無法繼續(xù)治療。自然療法基于調節(jié)平衡對人體基本無傷害是一種比較好的治療方法，但是在自然條件下負氧離子較少無法起好的治療效果， 而人工制造技術并不成熟，具有 較大的發(fā)展前景；中醫(yī)療法利用中

14、理論調人體的陰陽五行， 在不傷害患者的前提 下對癌細胞用梳理脈絡加以藥物調理身體的平衡改善體質對癌細胞進行抑制和 殺滅，其缺點就是一個漫長的過程對于惡性癌的效果不大，并只對個別研究較深的癌效果較好，但中醫(yī)的用藥為臨床的用藥研究提供了研究的對象。3:海洋微生物抗癌活性物質的研究中華醫(yī)藥源遠流長，當今的許多疾病都可以在古方中找到相應的解決方案， 癌自古有之，同時有了抗癌的藥方，如中藥中常用真菌，科學家從中提取了相應 的活性成分；靈芝中含有的多種多糖物質和干擾素的誘導劑，能抑制癌細胞的增 殖；而香菇、金針菇、猴頭菇、銀耳等人們已知的真菌藥材或食用菌都有不錯的 提高免疫力和對癌瘤的抑制。作用近年的科學

15、研究發(fā)現(xiàn)扶苓提取物 B扶苓聚糖可 增強免疫功能，有抗癌瘤的作用。微生物是比較原始的物種，畢竟陸地的資源有限，海洋是生命的起源之地，海 洋的原始生物能給我們更多啟發(fā)。人們從海洋微生物發(fā)現(xiàn)了許多具有抗癌活性的 物質，如；海洋微生物多糖。3.1海洋微生物抗癌物質類型通過對海洋微生物研究，有關活性物質的提取，經(jīng)過結構分析與研究根究其目核結構可大致分為唾咻類，聚酮類、吩嗪類、叱咯類、叱噬類，意環(huán)類、胺類、 肽酸酯類、大環(huán)內脂類等。除此之外還分離出倍半菇類，生物堿類、二菇類、蔡 酶類、酮類，嚷晚生物堿類等等。海洋微生物活性物質的抗癌機理。在海洋微生物的研究過程中，有關物質的提取的提取，對比其母核基團結構的

16、 差異性，絕大多數(shù)都以結合成多糖的形式存在， 而這些海洋微生物多糖才具有比 較好的活性。3.2 海洋微生物抗癌物質抗癌機理( 1)引起癌細胞周期阻滯：細胞周期 ( cell cycle) 是指細胞從上次分裂結束到下一次分裂完成所經(jīng)歷的整個序貫過程。細胞在細胞周期中依次經(jīng)過GH、S期、G為和MW，完成其分裂過程。 現(xiàn)已清楚 , 細胞周期的調控是通過細胞周期關卡實現(xiàn)的 , 細胞周期關卡是 指控制細胞增殖周期中的限速位點 , 這些細胞周期關卡可分為 : ( 1) G1 期關卡 , 阻斷或延緩細胞從G11進入Sffl; ( 2) Sffi關卡，放慢SffiDNAM制子的起動率；(3) G刎關卡,延緩G

17、加細胞進入有絲分裂期。細胞周期關卡在DNAS制和有絲分裂前 負責確定DN於成的完整性,監(jiān)控DNA的復制、DNA損傷修復和阻斷細胞進入有絲 分裂期 , 從而精確調節(jié)細胞周期進行, 以防止增殖周期中發(fā)生錯誤。目前認為 , 癌的發(fā)生可能與關卡失控有關，使本來應停止增殖或發(fā)生凋亡的細胞中其DN頗傷及復制錯誤未能糾正 , 并使細胞不停地進入細胞周期造成惡性增生8 。因此 , 細胞周期關卡是抗癌藥物的潛在靶點之一。( 2) ：干擾癌細胞微管活性研究發(fā)現(xiàn)許多海洋生物中含有抑制微管活性物質。 ( 1) 抑制微管聚合 : 海綿 中的三肽物質( hemiaste rlin A) 及糖蛋白 ( pa chymati

18、smin) 、海兔中的五肽物質 ( do la statins10) 、含珠藻類中的 cr ypto phycin-1 及海鞘中的二環(huán)肽 物質(vitilev uamide)均能抑制細胞微管聚合和有絲分裂15 。其中hemiaste rlin A 通過抑制細胞紡錘體微管而發(fā)揮細胞毒作用其引起微管解聚的作用與長春新堿相似; pachymatismin 體外能誘導人前列腺癌細胞( DU-145) 微管解聚 , 抑制微管重新聚合, 此作用可能與其結合微管蛋白有關; dolastatins 10體外也能抑制人前列腺癌細胞( DU-145) 微管聚合及引起G2 /M 阻滯 ,但不引起細胞凋亡 ,裸鼠體內

19、實驗亦表明 dolastatins 10 具有治療癌作用 ; cry pto phy cin-1 不僅能干擾細胞微管聚合和有絲分裂 , 亦能抑制鼠類白血病細胞( L1210)增殖 ; v itilevuamide 對多種人癌細胞系均有細胞毒性作用 , 且能明顯抑制微管 聚合 , 引起細胞周期阻滯于G2 /M 處 , 但其與秋水仙堿( co lchicine ) 、長春新堿( vinca alkaloids) 及 do la statin 10 作用機制不同。 ( 2) 促進微管聚合: 海綿中的大環(huán)內酯類物質( pelo ruside A) 具有與紫杉醇相似的促微管穩(wěn)定作用 ,能使細胞周期阻滯于

20、G2/M 期 , 誘導細胞凋亡, 其化學結構與當前已進入臨床試驗抗癌物質 epothilo ne 相似 6 ; 從軟珊瑚中分離出的 a eleuther obin 作用 于人結腸癌細胞后亦能誘導細胞微管聚合, 導致有絲分裂停止, 電鏡顯示其誘導微管增粗及數(shù)量增多的作用與紫杉醇的作用相似, 且其 IC50 也類似 7 。可見 ,海洋生物中有些通過抑制微管聚合, 使紡錘體不能形成, 從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期 ; 有些通過促進微管聚合, 抑制微管解聚, 使有絲分裂中止。最終通過抑制微管活性而抑制癌細胞的分裂與增殖, 從而達到抗癌的效果。但這些物質是通過哪些機制干擾微管活性尚未完全清楚, 有待

21、進一步深入研究。( 3)：誘導癌細胞凋亡目前認為癌的發(fā)生發(fā)展不僅是細胞增殖失控和細胞分化異常的結果, 同時也與癌細胞凋亡失衡有關, 即癌細胞凋亡相對或絕對減少。 因此 , 誘導癌細胞凋亡是癌治療策略之一。一些學者研究發(fā)現(xiàn), 地中海海鞘( cystody tesdellechia jei )中的生物堿a scididemin能顯著誘導白血病細胞(HL-60和P388)發(fā)生凋亡，此可 能與其激活ca spase-3 途徑有關 12 ; 有些學者發(fā)現(xiàn)紅藻類( amphiro a zonata) 提取物對白血病細胞有選擇性細胞毒性作用 , 而對正常細胞沒有毒性作用 ,且能引起人白血病細胞系(MOLT-

22、4)細胞凋亡,其靶點可能是DN拓撲異構酶I(topoisomera se I ) 13;也有些學者發(fā)現(xiàn)總合草苔蟲(bug ula ne ritina ) 的大環(huán)內酯類化合物苔蘚臺素 1( br yostatin1) 有下調蛋白激酶C( PKC) , 促Bcl-2 磷酸化而誘導人白血病細胞凋亡作用 14 。 前述的海綿提取物 pelo ruside A及紅樹海鞘中的ET-743亦具有誘導癌細胞凋亡作用。這些研究提示了海洋生物 亦含有豐富多樣的誘導細胞凋亡活性物質, 為尋找新的抗癌活性物質提供了較好的思路。( 4) : 提高免疫功能具有改善機體免疫功能的海洋抗癌活性物質種類眾多。1996年Ko b

23、a yashi等15 研究發(fā)現(xiàn)海綿 ( agelasmauritia nus) 中的酰胺類化合物(agelasphin-11, AGL-11) 能明顯延長荷B16®小鼠的壽命，正常小鼠及荷B16® 小鼠體內試驗顯示AGL-1處能明顯提高NKffl胞的活性。在國內，1999年呂昌龍等 16發(fā)現(xiàn)烏賊墨及其提取物可提高癌壞死因子-a ( TN F- a )和白細胞介素1( IL-1)的分泌水平，增加N K細胞的殺傷活性，從而起到抗癌作用。2000年曲顯 俊等17 研究證實了螺旋藻多糖對B37?L腺癌細胞及K562白血病細胞均有抑制 作用，體內試驗也顯示螺旋藻多糖對小鼠S180肉瘤

24、、EAC、鼠腹水癌及H22、鼠肝 癌均有抑瘤作用，有明顯提高淋巴細胞轉化率和促進 NKffl胞殺傷靶細胞的作用， 對脾淋巴細胞TN F- a誘生作用有較好的劑量-效應關系及能增強荷瘤小鼠脾淋巴細胞產生白細胞介素 -2( rl L-2) 的功能。機體免疫功能低下是癌得以發(fā)生發(fā)展的因素之一, 癌一旦發(fā)生后往往又反作用于機體免疫功能系統(tǒng), 致使免疫功能紊亂或低下。因此, 提高機體免疫功能對癌治療具有重要意義。上述海洋生物中抗癌活性物質通過增強免疫細胞(如NK)的活性和/或誘導細胞因子的分泌等不同方式來提高機體的免疫功能, 是較好的生物反應調節(jié)劑 , 深入研究具有現(xiàn)實意義。國內外的科學家已從海洋微生物

25、中分離到很多活性物質，能使癌細胞內的染色體因自身的酶分解而萎縮，間接殺死癌細胞，延長患者的壽命。例如：美國利桑那州立人學海洋微生物研究工作者從海洋生物苔蘚中提取了一種多糖化合物，命名為布拉歐斯泰AZ， 經(jīng)過研究該化合物能殺死癌細胞， 可延長患白血病、 淋巴病、景色素留等實驗鼠的壽命。4 來源于海洋各類微生物的抗癌活性物質4.1 來源于海洋細菌的抗癌活性物質海洋細菌是海洋微生物抗癌活性物質的一個重要來源， 主要集中在假單胞菌屬、弧菌屬 (Vibrio) 、微球菌屬、芽孢桿菌屬、腸桿菌屬 (Enterubacrerium )、交替單孢菌屬 (Alteromonas) 、鏈霉菌屬、欽氏菌屬、黃桿菌屬

26、和小單孢菌屬(Micromonospora) 。 Sesbanimide是CHIKA TAKAHASHIf3l1 從兩株海洋土壤桿 菌 ( 分 別 分 離 自 加 勒 比 海 海 鞘 Ecteinascidia turbinata 及 Turkish 海 岸 Polycit0hide 屬海鞘 ) 的脂溶性代謝產物中分離到兩個有顯著抗癌活性的化合物SesbanimideA(1)和C(2)。1999年，Canedo L M等1321又從該屬中分離到的抗癌 曝唾生物堿化合物 Agrochelin（3），體外對小鼠白血病P388as胞、人（A549、HT29、 MEL28海細胞有顯著細胞毒性（O.05

27、-0.2mg/ L）,但其乙?；苌锏募毎拘?卻大大減少（37 mg/L） o Macrolactins是從深海（一1 000 m）細菌中分離到的 系列大環(huán)內酯類化合物其中 macrolactin A 組分是一種配糖體母體，即有抗菌活性又能抑制B16- F10黑色素癌細胞，還能保護T淋巴細胞防止人類免疫缺 陷病毒 （HIV） 的復制，具有抗癌、抗病毒、抗菌等功能 。 Halobacillin 是從一株 海洋芽抱桿菌（分離自墨西哥Guayma誨灣一 124 m深海污泥中）發(fā)酵物中分離到 的Iturin族?；嚯模Y構特征是具有極性的環(huán)狀七肽和親脂的B酰氧基或B一氨基脂肪酸 ， 對人結腸癌

28、細胞有 中 等細胞毒性 （IC50=O.98 mg L） 。 Homocereulide和cereulide是從分離自潮間帶蝸牛體表的B.cereus的脂溶性提 取物中分離到的2個具有極強細胞毒性的環(huán)肽，對 P38源口結腸26細胞的IC50為1 35pg/mL PMH94128是從來自海洋污泥的芽抱桿菌（PhM-PhD-090）發(fā)酵液 中分離到新的isocoumarin化合物，能抑制DN做蛋白質合成（對DNAIC50=2.5mol/L,對蛋白質的IC50=0.1 mol/L）,對多種癌細胞均有明顯的細胞毒性 （P388、HT29、MEL28IC50均為 0 . 05Nmol/L）。Altera

29、mide A 是從海洋 互生單胞菌屬 Aheromonas sp （ 分離自日本北海道海綿 Halichondria okadai ） 中分離到的的四環(huán)內酰胺生物堿，在體外對小鼠白血病P388ffi胞、人淋巴瘤L1210 及人表皮癌KEffl胞有細胞毒性（IC50分別為0.1 , 1.7,5.0 mg/L）。Macrolactins 是從深海（一1 000 m） 細菌分離到的一組抗菌抗癌抗病毒化合物，是罕見的24元大環(huán)內酯，含有3對兩兩共腕的烯鍵。其中Macrolactin A但有抗菌活性，而且 在體外有顯著抑制B16 F10黑色素瘤細胞活性（IC5o=3.5 mg/ L）。 Pelagiom

30、icins 是 從 海 洋 新 屬 革 蘭 氏 陰 性 海 洋 嗜 鹽 菌 Pelagiobacter ariabilis（ 分離自帕勞群島的巨藻Pocockiella variegata） 分離到的一組吩嗪類化合物其中Pelagiomicins A 在體內對宮頸癌Hela細胞,BALB3T吸BALB3T/H ras細胞有顯著的細胞毒性（Ic50分別為0. 04, 0.2, 0.07 mg/L）,但在體內 對P388M胞僅有微弱的抗癌活性。4.2 來源于海洋真菌的抗癌活性物質海洋真菌在海洋中的分布十分廣泛， 主要來源于海水、 底泥、 海洋漂木及海洋動植物的體表或組織內部。 從已有研究來看， 海

31、洋真菌產生的代謝產物主要有生物堿、甾體、萜類等類型的化合物，其中很多都具有明顯的抗氧化、抗癌、抗菌等生物活性13-16,在醫(yī)藥領域具有廣泛的應用前景。本實驗選擇用分離自東海海域海水的真菌作為研究對象，以抗癌生物活性模型篩選活性菌株，獲得了若干株具有較高生物活性的菌株， 為進一步從海洋真菌中分離活性化合物奠定了基礎。據(jù)統(tǒng)計，海洋真菌至少有15 0 0種，而到2 0 0 0年為止，被研究過的海洋真菌僅有4 4 4種，其中有1 7 7屬3 6 0種屬于子囊菌類、5 1屬7 4中 為半知菌類（青霉和曲霉）17。在本次研究中，篩選獲得的具有較強抗癌活 性菌株主要集中在青霉菌（） 、曲霉菌（）以及毛霉菌（

32、和） 。而子囊菌類幾乎沒有，這可能于其生活環(huán)境及代謝機制有一定的關系。此次篩選活性菌株，有5 0 %的菌株均表現(xiàn)出較強的抗癌活性， 提示這些菌株的代謝產物中可能存在著高體外抗癌活性的化合物，具有進一步研究和開發(fā)的價值。4.3 來源于海洋共棲微生物的抗癌活性物質Canedo 47 等從加勒比海海鞘 E cteinascid iaturb inata 及土耳其海岸 Po lyc iton ide 屬海鞘分離到 2 株土壤桿菌, 并從脂溶性代謝產物中分離得到 2 個有顯著抗癌活性的生物堿類化合物 Ses ban im ide A 和 C, 對 L1210 細胞的 IC50 達 0 8mg L- 1

33、。 Peter 48 等從地中海海綿 Ax inellaverrucosa 中分得的真菌 P enicillium sp 中分離得到 2 個新的衍生物 communesinsC 和 D,通過MTT法測試發(fā)現(xiàn)2個化合物對6種白血病細胞有細胞毒活性，其中C 對 MOLT 3、 D 對 SUPB 15 的 ED50®分另為 8 6、9 0 mg L- 1。 Lee 49等 從 1 種未鑒定的海綿中分離獲得的 1 株放線菌 S trep tomyces sp 中分得 2 個新的環(huán)肽顯示弱的抑制 sortase B 酶的活性。 M itche ll 50 從分離于 海洋沉積物 的鏈霉菌 sau

34、reaverticillatus 發(fā)酵產 物 中分離到天然產物 Aureovertic illactam , 而 K S t ritzke 等 51 從新幾內亞巴布亞島附近 的海洋沉積物分離的鏈霉菌中獲得化合物 C apro lactones, 該化合物有望在癌 治療臨床前和臨床試驗中發(fā)揮積極的作用。5 海洋微生物抗癌活性物質的發(fā)展前景海洋生物尤其是海洋低等生物 , 不僅種類繁多 , 而且由于其進化地位低和生長在海洋這一特殊環(huán)境, 使其在漫長的演化過程中產生并積累了大量的結構獨特、 生理活性各異的次生代謝產物 , 存在著許多未見于陸地動物的特殊化學結果類型特質 , 是開發(fā)新型海洋藥物的主要資源

35、。 海洋低等生物自身無免疫系統(tǒng)或僅有先天性免疫系統(tǒng), 主要靠化學防御來抵御入侵病原的侵襲, 并很少患癌癥。 因此從海洋生物尤其是從海洋無脊椎生物中提取抗腫瘤活性成分就成為抗腫瘤藥物研究與開發(fā)的熱點。 其中抗菌膚是海洋無脊椎動物等生物先天性免疫系統(tǒng)循環(huán)血淋巴內可對外來病原作出免疫反應并將其殺死的眾多生物活性物質中的一大類成分。抗菌膚具有分子量小、水溶性好、熱穩(wěn)定、免疫原性較弱、材料來源豐富等優(yōu)點 , 不僅具有廣譜的抗菌、 抗病毒活性, 近年來國內外也競相報道了抗菌膚的抗腫瘤作用。如從堂血淋巴細胞中分離提取的抗菌膚Ta ch” les in 可明顯抑制人胃癌細胞、 人肝癌細胞增殖, 誘導細胞分化

36、, 其人工合成類似物 R G 巳ta cbyl les in 則可誘導腫瘤細胞和內皮細胞凋亡。因此抗菌膚的抗腫瘤活性研究是海洋抗腫瘤藥物研究中的一個重要領域。低分子腫瘤抑制物篩選也是海洋抗腫瘤活性物質研究中的一個新方向。 低分子腫瘤抑制物廣泛存在于生物體內的組織和體液中 , 是細胞內特定合成的或生化代謝的中間產物, 分子量一般小于 100 ku 能選擇性地殺傷或抑制腫瘤細胞,對機體正常細胞無毒副作用或毒副作用很小。 近年來國內外學者從哺乳動物胚胎、 血液等組織中分離提取了小分子多膚等低分子腫瘤抑制物, 但由于哺乳動物胚胎、 腦組織來源特殊且稀少 , 難以大量提取低分子腫瘤抑制物以滿足基礎及臨床

37、研究與應用的需要。 因此從海洋動物尤其是從進化地位低、具有原始性特點的海洋無脊椎動物中篩選低分子抗腫瘤活性成分無疑是一條值得探索的抗腫瘤藥物研究與開發(fā)新途徑。同時 , 如前所述 , 從海洋生物中篩選具有誘導腫瘤細胞終末分化作用的分化誘導劑和具有抑制血管形成作用的腫瘤血管形成抑制因子以及具有增強機體細胞免疫或體液免疫功能的免疫調節(jié)劑也都是海洋抗腫瘤活性物質研究中富有前景的領域, 但篩選誘導腫瘤細胞凋亡的生物活性物質仍將是目前海洋生物抗癌新藥篩選的主要方向?，F(xiàn)在各國都在進行海洋的深海探測， 中國 “海龍” 號的下水標志著我國在深海探測上進入世界前列， 這將可以尋找到更多的海洋微生物供科學家們進行研究， 將可能尋找到更具有具有針對性的抗癌物質， 在海洋微生物抗癌活性物質的研究上我國也將走在世界的前列，人們的健康水平也可以得到更好的保障結論環(huán)境的惡化導致癌癥的多發(fā)， 對人類的健康造成巨大的威脅。 基于傳統(tǒng)治療手段之上，科學家先后發(fā)現(xiàn)了放射菌素D,博來霉素、阿霉素等幾種具有抗癌火星的抗生素。近幾十年來，隨著陸地資源的匱乏，人們逐漸把目光看向大海。科學家也陸續(xù)從海洋微生物中提取到多種具有抗癌活性物質， 這些多由國外的科學家發(fā)現(xiàn)并為之命名中國為之做大量的驗證工作。 近年來我國也大力投入到海洋的搜