藥劑學(xué)研究進(jìn)展

1、第六講第六講藥劑學(xué)研究進(jìn)展藥劑學(xué)研究進(jìn)展藥物的藥物的給藥給藥系統(tǒng)系統(tǒng)(DDS)藥物的藥物的給藥給藥系統(tǒng)系統(tǒng)(DDS)n藥物給藥系統(tǒng)藥物給藥系統(tǒng)(Drug Delivery Systems,DDS)系指人們在系指人們在防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式。適宜的給藥系統(tǒng)可以增加藥物療同給藥形式。適宜的給藥系統(tǒng)可以增加藥物療效、減少不良反應(yīng)、增加病人用藥的便利性，效、減少不良反應(yīng)、增加病人用藥的便利性，提高藥品的附加值，提高產(chǎn)品的競爭力，拓寬提高藥品的附加值，提高產(chǎn)品的競爭力，拓寬產(chǎn)品的贏利范圍。產(chǎn)品的贏利范圍。 藥物藥物給藥給藥系統(tǒng)系統(tǒng)的特點(diǎn)

2、的特點(diǎn)1藥物的治療作用與血藥濃度的關(guān)系藥物的治療作用與血藥濃度的關(guān)系： 過高的過高的濃度可產(chǎn)生中毒，過低的濃度無治療效果等，為濃度可產(chǎn)生中毒，過低的濃度無治療效果等，為合理設(shè)計(jì)劑型提供科學(xué)依據(jù)，其相應(yīng)的產(chǎn)物是緩、合理設(shè)計(jì)劑型提供科學(xué)依據(jù)，其相應(yīng)的產(chǎn)物是緩、控釋制劑，使血藥濃度保持平緩，這是控釋制劑，使血藥濃度保持平緩，這是DDS的初的初期發(fā)展階段。期發(fā)展階段。2當(dāng)藥物達(dá)到病灶部位時(shí)才能發(fā)揮療效，其當(dāng)藥物達(dá)到病灶部位時(shí)才能發(fā)揮療效，其他部位的藥物不起治療作用甚至產(chǎn)生毒副作他部位的藥物不起治療作用甚至產(chǎn)生毒副作用。使藥物濃集于病灶部位，盡量減少其他用。使藥物濃集于病灶部位，盡量減少其他部位的藥物濃

3、度，不僅有效地提高藥物的治部位的藥物濃度，不僅有效地提高藥物的治療效果，而且可以減少毒副作用。這對癌癥、療效果，而且可以減少毒副作用。這對癌癥、炎癥等局部部位疾病的治療具有重要意義。炎癥等局部部位疾病的治療具有重要意義。病灶部位可能是有病的臟器或器官，也可能病灶部位可能是有病的臟器或器官，也可能是細(xì)胞或細(xì)菌等。常以脂質(zhì)體、微囊、微球、是細(xì)胞或細(xì)菌等。常以脂質(zhì)體、微囊、微球、微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體進(jìn)行微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體進(jìn)行靶向性修飾是目前制劑研究靶向性修飾是目前制劑研究DDS的熱點(diǎn)之一。的熱點(diǎn)之一。 3近代的時(shí)辰藥理學(xué)研究指出有節(jié)律性變化近代的時(shí)辰藥理學(xué)研究指出有節(jié)律

4、性變化的疾病，如血壓、激素的分泌、胃酸等，可的疾病，如血壓、激素的分泌、胃酸等，可根據(jù)生物節(jié)律的變化調(diào)整給藥系統(tǒng)，如脈沖根據(jù)生物節(jié)律的變化調(diào)整給藥系統(tǒng)，如脈沖給藥系統(tǒng)、擇時(shí)給藥系統(tǒng)，已取得了較好效給藥系統(tǒng)、擇時(shí)給藥系統(tǒng)，已取得了較好效果。自調(diào)式釋藥系統(tǒng)果。自調(diào)式釋藥系統(tǒng)(self-adjusted system)是是一種依賴于生物體信息反饋，自動(dòng)調(diào)節(jié)藥物一種依賴于生物體信息反饋，自動(dòng)調(diào)節(jié)藥物釋放量的給藥系統(tǒng)。釋放量的給藥系統(tǒng)。例如：例如：對于胰島素依賴對于胰島素依賴的糖尿病患者來說，根據(jù)血糖濃度的變化控的糖尿病患者來說，根據(jù)血糖濃度的變化控制胰島素釋放的制胰島素釋放的DDS的研究倍受關(guān)注。的研

5、究倍受關(guān)注。 4生物技術(shù)制劑生物技術(shù)制劑 隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽和隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽和蛋白質(zhì)類藥物制劑的研究與開發(fā)已成為藥劑學(xué)研蛋白質(zhì)類藥物制劑的研究與開發(fā)已成為藥劑學(xué)研究的重要領(lǐng)域，也給藥物制劑帶來新的挑戰(zhàn)。生究的重要領(lǐng)域，也給藥物制劑帶來新的挑戰(zhàn)。生物技術(shù)藥物多為多肽和蛋白質(zhì)類，性質(zhì)不穩(wěn)定、物技術(shù)藥物多為多肽和蛋白質(zhì)類，性質(zhì)不穩(wěn)定、極易變質(zhì)；另一方面藥物對酶敏感又不易穿透胃極易變質(zhì)；另一方面藥物對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，因此多數(shù)藥物以注射給藥。為使用方便腸粘膜，因此多數(shù)藥物以注射給藥。為使用方便和提高患者的順應(yīng)性和提高患者的順應(yīng)性(compliance)，藥學(xué)工作者正，藥學(xué)工作者

6、正致力于致力于除注射外的除注射外的其他給藥系統(tǒng)的研究，如鼻腔、其他給藥系統(tǒng)的研究，如鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥等，雖然上口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥等，雖然上市品種很少，但具有潛在的研究價(jià)值和廣闊的應(yīng)市品種很少，但具有潛在的研究價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。用前景。 目前基因治療也受到廣泛的關(guān)注，如采用納米目前基因治療也受到廣泛的關(guān)注，如采用納米?；蚣{米囊包裹基因或轉(zhuǎn)基因細(xì)胞是生物材料?；蚣{米囊包裹基因或轉(zhuǎn)基因細(xì)胞是生物材料領(lǐng)域中的新動(dòng)向。如果該研究獲得成功，將使領(lǐng)域中的新動(dòng)向。如果該研究獲得成功，將使基因治療和藥物治療向簡便、實(shí)用方向邁進(jìn)，基因治療和藥物治療向簡便、實(shí)用方向邁進(jìn)，不僅

7、可用于各種惡性腫瘤的治療，也為許多基不僅可用于各種惡性腫瘤的治療，也為許多基因缺陷性疾病和其他疾病的治療提供全新的生因缺陷性疾病和其他疾病的治療提供全新的生物療法。物療法。 5.粘膜給藥系統(tǒng)粘膜給藥系統(tǒng) 粘膜存在于人體各腔道內(nèi)，除局粘膜存在于人體各腔道內(nèi)，除局部用藥的粘膜制劑外，作為全身吸收藥物的途徑部用藥的粘膜制劑外，作為全身吸收藥物的途徑日益受到重視。特別是口腔、鼻腔和肺部三種途日益受到重視。特別是口腔、鼻腔和肺部三種途徑的給藥，對避免藥物的首過效應(yīng)，避免胃腸道徑的給藥，對避免藥物的首過效應(yīng)，避免胃腸道對藥物的破壞，避免某些藥物對胃腸道的刺激具對藥物的破壞，避免某些藥物對胃腸道的刺激具有重

8、要意義。有重要意義。如：胰島素氣霧劑如：胰島素氣霧劑 綜上，綜上，DDS的研究目的：以適宜的劑型和給藥的研究目的：以適宜的劑型和給藥方式，用最小的劑量達(dá)到最好的治療效果。方式，用最小的劑量達(dá)到最好的治療效果。靶位給藥系統(tǒng)靶位給藥系統(tǒng)n靶位給藥系統(tǒng)，是靶位給藥系統(tǒng)，是70年代末期發(fā)展的一種新的年代末期發(fā)展的一種新的給藥方法，有以下幾種給藥途徑：化學(xué)合成途給藥方法，有以下幾種給藥途徑：化學(xué)合成途徑、化學(xué)栓塞法、藥物載體途徑。徑、化學(xué)栓塞法、藥物載體途徑。n目前發(fā)展較快的靶位給藥制劑有前體藥物和藥目前發(fā)展較快的靶位給藥制劑有前體藥物和藥物載體（單克隆抗體、脂質(zhì)體等），其中不少物載體（單克隆抗體、脂質(zhì)

9、體等），其中不少已進(jìn)入臨床研究或應(yīng)用階段。已進(jìn)入臨床研究或應(yīng)用階段。 靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng) (target-oriented drug delivery system,簡稱簡稱TODDS)又稱靶向制劑又稱靶向制劑 是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題；是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和

10、技術(shù)；是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵, ,已取得了可喜的成果。已取得了可喜的成果。靶位給藥系統(tǒng)靶位給藥系統(tǒng) TODDS誕生于誕生于20世紀(jì)世紀(jì)70年代，早期年代，早期TODDS主要是針對主要是針對癌癥的治療藥物，癌癥的治療藥物， 但隨著研究的深入但隨著研究的深入, TODDS已被引申到已被引申到“運(yùn)載運(yùn)載”多種藥多種藥品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元。年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS藥物

11、，現(xiàn)已上市。藥物，現(xiàn)已上市。我國于我國于20世紀(jì)世紀(jì)80年代開始年代開始TODDS的的研究研究 在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。市。藥物藥物-糖蛋白受體結(jié)合物糖蛋白受體結(jié)合物藥物藥物-抗體結(jié)合物抗體結(jié)合物 白蛋白微球白蛋白微球明膠微球明膠微球乙基纖維素微球乙基纖維素微球白蛋白納米粒白蛋白納米粒聚乳酸納米粒等聚乳酸納米粒等 一、一、TODDS的分類的分類 1. 1. 從藥物到達(dá)的部位講，從藥物到達(dá)的部位講， TDDSTDDS可分為三級：可分為三級： 第一級指

12、到達(dá)特定的器官或組織；第一級指到達(dá)特定的器官或組織； 第二級指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞第二級指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞而（如腫瘤細(xì)胞而 不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是KupfferKupffer細(xì)胞）；細(xì)胞）； 第三級指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器（例第三級指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器（例如溶酶體）。如溶酶體）。 2. 從靶向傳遞機(jī)理分類，從靶向傳遞機(jī)理分類，TDDS大體可分為三類：大體可分為三類： 被動(dòng)靶向制劑；被動(dòng)靶向制劑； 主動(dòng)靶向制劑；主動(dòng)靶向制劑； 物理化學(xué)靶向制劑。物理化學(xué)靶向制劑。靶向制劑的設(shè)計(jì)靶向制劑的設(shè)計(jì)n1 被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向n即自然靶

13、向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticles drug delivery systems) 通過正常的生理過程運(yùn)通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；靶向制劑的設(shè)計(jì)靶向制劑的設(shè)計(jì)n2 主動(dòng)靶向主動(dòng)靶向n是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別n其上連接有特殊的配體，其上連接有特殊的配體，n使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合；使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合；CellMicro-particles主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合主動(dòng)靶向

14、制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合主動(dòng)靶向制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合靶向制劑的設(shè)計(jì)靶向制劑的設(shè)計(jì)n3 3 物理化學(xué)靶向物理化學(xué)靶向n是用某些物理化學(xué)方法是用某些物理化學(xué)方法n將藥物傳輸?shù)教囟ú课粚⑺幬飩鬏數(shù)教囟ú课籲而達(dá)到靶向；而達(dá)到靶向；磁磁溫度溫度pHpH物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑 n采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁性靶向制劑。磁性靶向制劑。1.磁性微球磁性微球n磁性微球可用一步法或兩步法制備，一步磁性微球可用一步法或兩步法制備，一步法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁性物質(zhì)包裹成球；兩步法先制備微球，再性物質(zhì)包裹成球；兩

15、步法先制備微球，再將微球磁化。將微球磁化。2.磁性納米囊磁性納米囊（一）磁性靶向制（一）磁性靶向制劑劑n栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過動(dòng)脈插管，將其注入到靶區(qū)，體等制劑，通過動(dòng)脈插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。n栓塞的目的是阻斷對靶區(qū)的供血和營養(yǎng)，使栓塞的目的是阻斷對靶區(qū)的供血和營養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死；如栓塞含有抗腫靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死；如栓塞含有抗腫瘤藥物，則具有栓塞和靶向性化療雙重作用。瘤藥物

16、，則具有栓塞和靶向性化療雙重作用。（二）栓塞靶向制（二）栓塞靶向制劑劑n熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對靶區(qū)進(jìn)熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對靶區(qū)進(jìn)行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實(shí)現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類熱區(qū)，實(shí)現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達(dá)到隨時(shí)進(jìn)行，故而該類制劑從理論上講可以達(dá)到隨時(shí)進(jìn)行，也可以達(dá)到根據(jù)腫瘤生長狀況，進(jìn)行控制治也可以達(dá)到根據(jù)腫瘤生長狀況，進(jìn)行控制治療的理想狀態(tài)。療的理想狀態(tài)。（三）熱敏靶向制（三）熱敏靶向制劑劑1.

17、熱敏脂質(zhì)體熱敏脂質(zhì)體n熱敏脂質(zhì)體是一類被研究較多的熱敏靶向制熱敏脂質(zhì)體是一類被研究較多的熱敏靶向制劑。在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體中的磷脂雙分子劑。在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體中的磷脂雙分子層從膠晶態(tài)過渡到液晶態(tài)，從而大大增加脂層從膠晶態(tài)過渡到液晶態(tài)，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，加速藥物的釋放。質(zhì)體膜的通透性，加速藥物的釋放。 2.熱敏免疫脂質(zhì)體熱敏免疫脂質(zhì)體n在熱敏脂質(zhì)體膜上將抗體交聯(lián)，可得熱敏免在熱敏脂質(zhì)體膜上將抗體交聯(lián)，可得熱敏免疫脂質(zhì)體，在交聯(lián)抗體的同時(shí)，可完成對水疫脂質(zhì)體，在交聯(lián)抗體的同時(shí)，可完成對水溶性藥物的包封。這種脂質(zhì)體同時(shí)具有物理溶性藥物的包封。這種脂質(zhì)體同時(shí)具有物理化學(xué)靶向與主動(dòng)靶向的雙

18、重作用?；瘜W(xué)靶向與主動(dòng)靶向的雙重作用。考試考試 課程論文課程論文 結(jié)合本學(xué)期結(jié)合本學(xué)期當(dāng)代藥物科學(xué)前沿當(dāng)代藥物科學(xué)前沿課程的內(nèi)容，課程的內(nèi)容，對某一藥學(xué)領(lǐng)域的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢進(jìn)行綜述。對某一藥學(xué)領(lǐng)域的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢進(jìn)行綜述。要求對新藥研制、醫(yī)藥工業(yè)、臨床用藥等方面要求對新藥研制、醫(yī)藥工業(yè)、臨床用藥等方面具有實(shí)際指導(dǎo)意義或具較高的參考價(jià)值。全文具有實(shí)際指導(dǎo)意義或具較高的參考價(jià)值。全文字?jǐn)?shù)在字?jǐn)?shù)在6000字左右字左右 文稿應(yīng)具科學(xué)性、邏輯性，要求論點(diǎn)鮮明、數(shù)文稿應(yīng)具科學(xué)性、邏輯性，要求論點(diǎn)鮮明、數(shù)據(jù)可靠、文字精練。據(jù)可靠、文字精練。 n綜述需有中、英文摘要和關(guān)鍵詞，并提供英文綜述需有中、英文摘要和關(guān)鍵詞，并提供英文文題、作者單位以及作者名的漢語拼音。摘要文題、作者單位以及作者名的漢語拼音。摘要應(yīng)根據(jù)文中內(nèi)容提煉和濃縮，字?jǐn)?shù)在應(yīng)根據(jù)文中內(nèi)容提煉和濃縮，字?jǐn)?shù)在100300字以內(nèi)，關(guān)鍵詞字以內(nèi)，關(guān)鍵詞35個(gè)。個(gè)。n對文中來源于他人的主要論據(jù)、實(shí)驗(yàn)方法等請對文中來源于他人的主要論據(jù)、實(shí)驗(yàn)方法等請按其在正文中首次出現(xiàn)的次序編號(hào)（用方括號(hào)按其在正文中首次出現(xiàn)的次序編號(hào)（用方括號(hào)標(biāo)注在人名或句末的右上角，如標(biāo)注在人名或句末的右上角，如1，35并在并在文末的文末的“參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)”項(xiàng)