腫瘤基因顯像

1、會計學1腫瘤基因顯像腫瘤基因顯像就是利用放射性核素標就是利用放射性核素標記的探針，在記的探針，在DNADNA、mRNAmRNA或蛋白水平上或蛋白水平上，體內(nèi)無創(chuàng)傷的顯示基因及基因表達產(chǎn)，體內(nèi)無創(chuàng)傷的顯示基因及基因表達產(chǎn)物物( (受體、酶和功能性蛋白受體、酶和功能性蛋白) )的功能動力的功能動力學變化，進行診斷或療效評價。學變化，進行診斷或療效評價。 是染色體是染色體DNADNA序列，用于序列，用于產(chǎn)生功能產(chǎn)物，比如多肽產(chǎn)生功能產(chǎn)物，比如多肽( (酶、受體酶、受體) )或功能性或功能性RNARNA分子。基因具有一定的組分子?；蚓哂幸欢ǖ慕M織、細胞學的特異性?？棥⒓毎麑W的特異性。 (gene e

2、xpression)是指基因的轉(zhuǎn)是指基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯以及它們的控制，基因表達水平的錄與翻譯以及它們的控制，基因表達水平的改變是細胞癌變的一個重要因素。并且基因改變是細胞癌變的一個重要因素。并且基因的表達是動態(tài)的，它隨著不同的生長、發(fā)育的表達是動態(tài)的，它隨著不同的生長、發(fā)育階段、疾病、藥物、或環(huán)境的作用而在質(zhì)和階段、疾病、藥物、或環(huán)境的作用而在質(zhì)和量上開啟或關(guān)閉某些基因。量上開啟或關(guān)閉某些基因。 細胞中的細胞中的( (oncogene)oncogene)過量表達和過量表達和( (tumor suppressor genetumor suppressor gene，TSG)TSG)的的突變失活是腫

3、瘤發(fā)生的重要標志。腫瘤的發(fā)突變失活是腫瘤發(fā)生的重要標志。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多因素、多步驟和多基因參生和發(fā)展是一個多因素、多步驟和多基因參與的復(fù)雜過程。單個基因的突變不足形成癌與的復(fù)雜過程。單個基因的突變不足形成癌癥，對于實質(zhì)性癌來講可能需要癥，對于實質(zhì)性癌來講可能需要5 56 6個癌基個癌基因的突變。因的突變。 原癌基因原癌基因 ( (prot - oncogene)prot - oncogene)激活后稱為激活后稱為癌基因。根據(jù)癌基因最終蛋白質(zhì)產(chǎn)物功能癌基因。根據(jù)癌基因最終蛋白質(zhì)產(chǎn)物功能和生物化學性質(zhì)的不同將癌基因可以分成和生物化學性質(zhì)的不同將癌基因可以分成為：生長因子、生長因子受體、信

4、號轉(zhuǎn)導為：生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導分子、轉(zhuǎn)錄因子、細胞凋亡基因和細胞周分子、轉(zhuǎn)錄因子、細胞凋亡基因和細胞周期素類。期素類。 腫瘤抑制基因也被稱為抑癌基因。抑癌腫瘤抑制基因也被稱為抑癌基因。抑癌基因的表達也即反義策略。常見的抑癌基因的表達也即反義策略。常見的抑癌基因有基因有P53P53、RBRB、P16P16等。等。 P53 P53 在正常細胞中一種是控制細胞生長在正常細胞中一種是控制細胞生長周期抑制細胞分裂，讓細胞停止在細胞周期抑制細胞分裂，讓細胞停止在細胞周期的周期的G1G1期，尤其在細胞因外界因素受期，尤其在細胞因外界因素受到損傷時；另一種是誘導到損傷時；另一種是誘導( (apop

5、tosis)apoptosis)。P53P53是臨床發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)是臨床發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生相關(guān)率最高的抑癌基因。生相關(guān)率最高的抑癌基因。 基因顯像和分子影像中其它顯像的機理和基因顯像和分子影像中其它顯像的機理和方法有著明顯的不同，目前將按照基因顯方法有著明顯的不同，目前將按照基因顯像分成三種：采用反義技術(shù)像分成三種：采用反義技術(shù)DNADNA或或RNARNA對靶對靶基因的直接顯像，基因誘導受體、酶顯像基因的直接顯像，基因誘導受體、酶顯像和轉(zhuǎn)導基因表達顯像。和轉(zhuǎn)導基因表達顯像。 ( (antisense technology)antisense technology)是是一類能與特異性一類能與特異性mR

6、NAmRNA、DNADNA互補的小分互補的小分子量的、可擴散的子量的、可擴散的DNADNA轉(zhuǎn)錄物，它能夠在轉(zhuǎn)錄物，它能夠在翻譯水平、轉(zhuǎn)錄水平和核酸復(fù)制水平上翻譯水平、轉(zhuǎn)錄水平和核酸復(fù)制水平上高度特異地抑制靶基因表達。高度特異地抑制靶基因表達。 是用放射性核素標記是用放射性核素標記反義寡核苷酸反義寡核苷酸( (radiolabelled radiolabelled antisense oligonucleotidesantisense oligonucleotides，RASON)RASON)，經(jīng)體內(nèi)核酸雜交，顯示基因經(jīng)體內(nèi)核酸雜交，顯示基因異常表達的組織。異常表達的組織。 反義技術(shù)機理主要分為

7、兩部分，一是反義技術(shù)機理主要分為兩部分，一是在轉(zhuǎn)錄水平與在轉(zhuǎn)錄水平與DNADNA結(jié)合，阻斷基因的轉(zhuǎn)結(jié)合，阻斷基因的轉(zhuǎn)錄；二是在翻譯水平與錄；二是在翻譯水平與mRNAmRNA結(jié)合，阻結(jié)合，阻斷翻譯。斷翻譯。采用采用1818F F及及6868GaGa標記標記rasras、 myc myc、 Neu Neu、EGFREGFR和和bcl-2bcl-2反義的寡核苷酸已經(jīng)被用于腫瘤的反義反義的寡核苷酸已經(jīng)被用于腫瘤的反義技術(shù)顯像，而且取得了滿意的效果。反義技術(shù)技術(shù)顯像，而且取得了滿意的效果。反義技術(shù)顯像具有簡單、直接進行顯像的優(yōu)點。但是由顯像具有簡單、直接進行顯像的優(yōu)點。但是由于每一個細胞靶于每一個細胞靶

8、mRNAmRNA和和DNADNA分子數(shù)是有限的，分子數(shù)是有限的，而且進入細胞內(nèi)標記的寡核苷酸探針更是有限，而且進入細胞內(nèi)標記的寡核苷酸探針更是有限，高的本底活性因而仍然需要進行更多的前期研高的本底活性因而仍然需要進行更多的前期研究以提高圖象質(zhì)量。究以提高圖象質(zhì)量。 是指報道基因表達的是指報道基因表達的蛋白質(zhì)與放射性核素標記的報道探針發(fā)蛋白質(zhì)與放射性核素標記的報道探針發(fā)生反應(yīng)或特異性結(jié)合，形成放射性濃聚生反應(yīng)或特異性結(jié)合，形成放射性濃聚，通過顯像的方法對報道基因的表達進，通過顯像的方法對報道基因的表達進行定量的檢測。行定量的檢測。 報道基因顯像按照基因來源分成外源基因表報道基因顯像按照基因來源分

9、成外源基因表達和內(nèi)原基因表達顯像方式兩種。目前常用達和內(nèi)原基因表達顯像方式兩種。目前常用的外原基因表達顯像方法有：的外原基因表達顯像方法有：(1)(1)酶底物方法酶底物方法：報道基因表達的蛋白是：報道基因表達的蛋白是一種酶，放射性探針是這種酶的底物，酶與一種酶，放射性探針是這種酶的底物，酶與底物作用的代謝產(chǎn)物在報道基因表達的細胞底物作用的代謝產(chǎn)物在報道基因表達的細胞內(nèi)濃聚。內(nèi)濃聚。 (2) (2) 受體配體受體配體：報道基因表達蛋白是：報道基因表達蛋白是一種受體，放射性探針是這種受體的配一種受體，放射性探針是這種受體的配體，受體和配體的特異性結(jié)合和內(nèi)化作體，受體和配體的特異性結(jié)合和內(nèi)化作用形成

10、報道基因表達細胞的放射性濃聚。用形成報道基因表達細胞的放射性濃聚。對于外源基因表達顯像來講最主要的挑戰(zhàn)對于外源基因表達顯像來講最主要的挑戰(zhàn)是如何提高在腫瘤細胞內(nèi)腫瘤基因轉(zhuǎn)染率，是如何提高在腫瘤細胞內(nèi)腫瘤基因轉(zhuǎn)染率，只有高轉(zhuǎn)染率才能獲得滿意的臨床圖像及只有高轉(zhuǎn)染率才能獲得滿意的臨床圖像及治療效果。目前臨床最常用的有單純皰疹治療效果。目前臨床最常用的有單純皰疹病毒病毒1 1胸苷激酶胸苷激酶( (HSVlHSVlTK)TK)報道基因及報道基因及1818F F FHBG FHBG作為底物基因顯像。作為底物基因顯像。 和外源基因表達方式顯像相比之下，內(nèi)源性和外源基因表達方式顯像相比之下，內(nèi)源性基因表達顯

11、像開展相對較少，這主要是內(nèi)源基因表達顯像開展相對較少，這主要是內(nèi)源性基因的表達較弱，只有依賴高靈敏度的性基因的表達較弱，只有依賴高靈敏度的PETPET或或PET-CTPET-CT才能檢測到。在細胞內(nèi)一些增才能檢測到。在細胞內(nèi)一些增強子與特異性的內(nèi)源性基因有關(guān)。如果通過強子與特異性的內(nèi)源性基因有關(guān)。如果通過啟動特異性的增強子來啟動基因表達，然后啟動特異性的增強子來啟動基因表達，然后就可以在體外檢測特異性基因表達。就可以在體外檢測特異性基因表達。 基因誘導受體、酶顯像：基因誘導受體、酶顯像： 采用基因工程的方法人工誘導產(chǎn)生采用基因工程的方法人工誘導產(chǎn)生新受體、酶進行受體顯像。新受體、酶進行受體顯像

12、。目前用于目前用于PETPET和和PET-CTPET-CT基因顯像的探針有多基因顯像的探針有多種。用于標記的正電子放射性核素有種。用于標記的正電子放射性核素有 124124II、 1111CC和和 1818FF， 1111CC由于半衰期太短，用于由于半衰期太短，用于基因工程顯像標記探針的較少，目前主要基因工程顯像標記探針的較少，目前主要使用正電子放射性核素有使用正電子放射性核素有 124124II和和 1818FF，而而 124124II由于含有單光子射線，所以在采集由于含有單光子射線，所以在采集時需要采用時需要采用2 2D D采集模式。采集模式。 1. 1. 尿嘧啶核苷衍生物類尿嘧啶核苷衍生

13、物類 124124IFIAUIFIAU圖象明顯優(yōu)于圖象明顯優(yōu)于 1818FFHBGFFHBG類顯像類顯像劑，但是劑，但是 124124II的獲得較為困難，標記過的獲得較為困難，標記過程和程和 1818FFHBGFFHBG相比目前還沒有達到全自相比目前還沒有達到全自動化的程度，因而動化的程度，因而 124124IFIAUIFIAU的使用相對的使用相對較少。較少。 2. 2. 無環(huán)鳥苷衍生物類無環(huán)鳥苷衍生物類( (ACV) ACV) 目前在臨床前期和臨床試驗中主要采用目前在臨床前期和臨床試驗中主要采用 1818F FHBGF FHBG進行顯像。盡管在有些報道中，進行顯像。盡管在有些報道中，HSVI

14、HSVItktk基因表達的基因表達的PETPET顯像時，顯像時，F(xiàn)IAUFIAU可可能是一種比能是一種比FHBGFHBG更有效的探針，但更有效的探針，但124124I I不不易獲得，成為易獲得，成為FIAUFIAU臨床應(yīng)用的最大障礙。臨床應(yīng)用的最大障礙。 腫瘤基因顯像最主要的問題是提高標腫瘤基因顯像最主要的問題是提高標記的探針在腫瘤組織具有高的靶組織記的探針在腫瘤組織具有高的靶組織和周圍本底組織的比值（和周圍本底組織的比值（）。）。 1.1.篩選具有高特異性和高親合力的探針；篩選具有高特異性和高親合力的探針；2.2.使用合適的正電子放射性核素標記的探針；使用合適的正電子放射性核素標記的探針；3

15、.3.PET-CTPET-CT或或PETPET圖像分辨率和靈敏度；圖像分辨率和靈敏度；4.4.對于基因誘導受體顯像和轉(zhuǎn)導基因表達顯對于基因誘導受體顯像和轉(zhuǎn)導基因表達顯像安全問題仍然是臨床應(yīng)用中的重要問題。像安全問題仍然是臨床應(yīng)用中的重要問題?；蝻@像在臨床應(yīng)用仍然處于初期階段，基因顯像在臨床應(yīng)用仍然處于初期階段，還需要大量的基礎(chǔ)和臨床前期研究。但是還需要大量的基礎(chǔ)和臨床前期研究。但是基因顯像和傳統(tǒng)的代謝顯像相比具有高度基因顯像和傳統(tǒng)的代謝顯像相比具有高度的特異性，而且從疾病發(fā)生的根源為臨床的特異性，而且從疾病發(fā)生的根源為臨床信息?；蝻@像也將成為在活體動物研究信息?；蝻@像也將成為在活體動物研

16、究蛋白之間相互關(guān)系的重要工具。蛋白之間相互關(guān)系的重要工具。 基因異常基因異常表達失控表達失控代謝改變代謝改變功能失調(diào)功能失調(diào)結(jié)構(gòu)代償結(jié)構(gòu)代償癥狀體征癥狀體征Disease is not a THING, but a PROCESS 是染色體是染色體DNADNA序列，用于序列，用于產(chǎn)生功能產(chǎn)物，比如多肽產(chǎn)生功能產(chǎn)物，比如多肽( (酶、受體酶、受體) )或功能性或功能性RNARNA分子?；蚓哂幸欢ǖ慕M分子。基因具有一定的組織、細胞學的特異性?？棥⒓毎麑W的特異性。 (gene expression)是指基因的轉(zhuǎn)是指基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯以及它們的控制，基因表達水平的錄與翻譯以及它們的控制，基因表達水平的

17、改變是細胞癌變的一個重要因素。并且基因改變是細胞癌變的一個重要因素。并且基因的表達是動態(tài)的，它隨著不同的生長、發(fā)育的表達是動態(tài)的，它隨著不同的生長、發(fā)育階段、疾病、藥物、或環(huán)境的作用而在質(zhì)和階段、疾病、藥物、或環(huán)境的作用而在質(zhì)和量上開啟或關(guān)閉某些基因。量上開啟或關(guān)閉某些基因。 原癌基因原癌基因 ( (prot - oncogene)prot - oncogene)激活后稱為激活后稱為癌基因。根據(jù)癌基因最終蛋白質(zhì)產(chǎn)物功能癌基因。根據(jù)癌基因最終蛋白質(zhì)產(chǎn)物功能和生物化學性質(zhì)的不同將癌基因可以分成和生物化學性質(zhì)的不同將癌基因可以分成為：生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導為：生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導分子、轉(zhuǎn)錄因子、細胞凋亡基因和細胞周分子、轉(zhuǎn)錄因子、細胞凋亡基因和細胞周期素類。期素類。