心肌標(biāo)志物與心臟相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)診斷及應(yīng)用

1、心血管疾病的危害心血管疾病的危害發(fā)病率高發(fā)病率高死亡威脅大死亡威脅大據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年約據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年約1700萬(wàn)人死于心血管疾病。萬(wàn)人死于心血管疾病。老年人發(fā)病率接近老年人發(fā)病率接近45%死亡率死亡率40%2020年預(yù)計(jì)會(huì)增加年預(yù)計(jì)會(huì)增加50%，而且死亡人數(shù)，而且死亡人數(shù)的的80%分布于低中等發(fā)達(dá)國(guó)家。分布于低中等發(fā)達(dá)國(guó)家。心肌標(biāo)志物定義心肌標(biāo)志物定義l心肌標(biāo)志物(cardiac biomarkers)：是指在循環(huán)血液中可測(cè)出的生物化學(xué)物質(zhì)，能夠敏感、特異地反映心肌損傷(異常)及其嚴(yán)重程度，因而可以用作心肌損傷(異常)的篩查、診斷、評(píng)定預(yù)后和隨訪治療效果的標(biāo)志物。l心

2、肌標(biāo)志物正常情況下，主要或僅存在于心臟（心肌），在心臟或心血管異常情況下由心臟大量釋放（高特異性）。1010753252015105MyoglobonCK-MBLDHTroponin ITroponin Tdays after onset of AMImultiples of reference rangel肌纖維由平行的粗絲和細(xì)絲組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。粗絲是肌球蛋白復(fù)合體；細(xì)肌纖維由平行的粗絲和細(xì)絲組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。粗絲是肌球蛋白復(fù)合體；細(xì)絲由肌動(dòng)蛋白，原肌球蛋白和肌鈣蛋白組成絲由肌動(dòng)蛋白，原肌球蛋白和肌鈣蛋白組成 l肌鈣蛋白在骨骼肌和心肌中廣泛存在肌鈣蛋白在骨骼肌和心肌中廣泛存在:l 肌鈣蛋白肌鈣蛋白

3、C結(jié)合結(jié)合Ca離子離子 存在于骨骼肌和心肌存在于骨骼肌和心肌l 肌鈣蛋白肌鈣蛋白I是肌動(dòng)蛋白抑制亞基是肌動(dòng)蛋白抑制亞基 僅存在于心肌中僅存在于心肌中l(wèi) 肌鈣蛋白肌鈣蛋白T是原肌球蛋白結(jié)合亞基是原肌球蛋白結(jié)合亞基, 推動(dòng)肌肉收縮推動(dòng)肌肉收縮 僅存在于心肌中僅存在于心肌中肌鈣蛋白的生物學(xué)特異性肌鈣蛋白的生物學(xué)特異性 AMI發(fā)病后48h，血清cTnI開(kāi)始升高，達(dá)峰值時(shí)間為1216h，升高幅度為2050倍，恢復(fù)至參考范圍時(shí)間為510d。 根據(jù)這些研究，肌鈣蛋白-I 在CKMB 和 LD 的診斷窗口期升高 。最新臨床研究也提示，存在骨骼肌損傷時(shí)，肌鈣蛋白-I 對(duì)探查心肌損傷比CKMB 的心臟異性更高。c

4、TnI對(duì)對(duì)AMI的診斷應(yīng)用的診斷應(yīng)用CKCK-MBCK-MMCK-BB主要存在于腦、前列主要存在于腦、前列腺、腸、肺、膀胱、腺、腸、肺、膀胱、子宮、胎盤(pán)及甲狀腺子宮、胎盤(pán)及甲狀腺中。中。主 要 存 在 于主 要 存 在 于骨 骼 肌 和 心骨 骼 肌 和 心肌中。肌中。主要分布于心肌中。測(cè)定血主要分布于心肌中。測(cè)定血清清CK-MBCK-MB質(zhì)量，即質(zhì)量，即CK-MBCK-MB蛋白蛋白濃度可以提高對(duì)心肌損傷診濃度可以提高對(duì)心肌損傷診斷的靈敏度和特異性斷的靈敏度和特異性CK-MBCK-MBCK-MBl廣泛存在于心肌、骨骼肌、平滑肌、腦組織。l心肌濕重組織CK-MB為1.4mg/g 。lCk-MB在

5、外周血出現(xiàn)的時(shí)間與AMI的關(guān)系:AMI發(fā)病在6-30h其敏感性達(dá)到92-96%。l目前將CK-MB作為早期心肌損傷標(biāo)志物看待，診斷特異性達(dá)95%。lCK-MB在6-8小時(shí)開(kāi)始升高，20-24小時(shí)達(dá)到高峰，36-72小時(shí)回復(fù)正常。l故采血時(shí)間為12小時(shí)一次，連續(xù)3次。 CK-MB在急性心梗的變化 CK-MB作為作為AMI診斷的優(yōu)點(diǎn)診斷的優(yōu)點(diǎn)快速、經(jīng)濟(jì)、有效。與其他指標(biāo)同時(shí)測(cè)定可用于判斷梗死范圍。能測(cè)定心肌再梗死。肌紅蛋白（肌紅蛋白（Myo）l肌紅蛋白（Myo）是存在于心肌和骨骼肌胞漿中的亞鐵血紅蛋白，不存在于平滑肌中。l肌紅蛋白在AMI發(fā)病后14小時(shí)就可在血中檢測(cè)到增高，6-7小時(shí)達(dá)到峰值，是目

6、前代表心肌損傷的升高最早的生化標(biāo)志物之一。l肌紅蛋白無(wú)心肌特異性，其心肌和骨骼肌中含量豐富，AMI時(shí)能迅速釋放入血，具有高度的敏感性。因此，肌紅蛋白陰性有助于排除AMI的診斷l(xiāng)肌紅蛋白是AMI早期診斷較好的生化標(biāo)志物，但其特異性較差。心肌酶譜臨床應(yīng)用心肌酶譜臨床應(yīng)用MyoCK-MBcTnI其他的心肌標(biāo)志物其他的心肌標(biāo)志物l糖原磷酸化酶( glycogen phosphorylase, GP)l脂肪酸結(jié)合蛋白( fatty acid binding protein, FABP)l肌球蛋白輕鏈（MLC）和重鏈（MHC）糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶( glycogen phosphorylase( gl

7、ycogen phosphorylase, GP), GP)l心肌缺氧時(shí)為了保證功能心肌缺氧時(shí)為了保證功能, , 大量進(jìn)行無(wú)氧代謝大量進(jìn)行無(wú)氧代謝, , 糖原糖原磷酸化酶催化、降解糖原磷酸化酶催化、降解糖原, , 產(chǎn)生糖酵解必需的物質(zhì)產(chǎn)生糖酵解必需的物質(zhì), , 此時(shí)此時(shí)糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶大量表達(dá)并釋放出大量表達(dá)并釋放出, , 成為心肌缺血成為心肌缺血的標(biāo)志物的標(biāo)志物。lGP GP 是二聚體是二聚體, , 分子量分子量188kD, 188kD, 位于心肌肌漿網(wǎng)上位于心肌肌漿網(wǎng)上, , 有有三種同工酶形式：三種同工酶形式：GPBB: 心和腦心和腦GPLL： 骨骼骨骼GPMM：肝臟肝臟 心肌缺

8、氧、缺血時(shí), GPBB 隨糖原降解加速進(jìn)入胞漿, 透過(guò)胞膜進(jìn)入血液。GPBB 血清濃度升高意味著心肌缺血。在AMI 時(shí), GPBB 在胸痛發(fā)生后14h 即升高, 12d 恢復(fù)正常。在早期( 3 或6h 內(nèi)) 糖原磷酸化酶的診斷敏感性優(yōu)于Mb、cTn 和CKMB, 其特異性與CKM B 相似。 GPBB 是診斷心肌缺血的最敏感指標(biāo)是診斷心肌缺血的最敏感指標(biāo)脂肪酸結(jié)合蛋白脂肪酸結(jié)合蛋白( fatty acid binding protein, FABP) FABP 是一個(gè)至少包括6 種低分子量蛋白( 14 l5kD) 的家族, 它能和脂肪酸結(jié)合, 在肌細(xì)胞脂代謝中起重要作用，F(xiàn)ABP 是一種胞漿蛋

9、白, 心肌內(nèi)FABP 含量比骨骼肌組織內(nèi)豐富。 AMI 胸痛發(fā)作后11.5h 血中即可出現(xiàn)FABP, 20h 后消失。FABP 診斷早期AMI 的敏感性遠(yuǎn)高于Mb、cTn 和CKMB, 在03h 內(nèi), FABP 診斷的敏感性達(dá)91. 4%, 與GPBB 的敏感性相近。還可用Mb/ FABP 的比值來(lái)增加診斷AMI 的特異性。在心肌中, FABP 含量較多, 其比值僅4. 5; 在骨骼肌中Mb 相對(duì)較多其比值也高達(dá)47。若血中該比值接近4. 5, 提示FABP 主要來(lái)自于心肌。肌球蛋白輕鏈（肌球蛋白輕鏈（MLCMLC）和重鏈（）和重鏈（MHCMHC）B-MHCMLC1MLC2A-MHC肌球肌球蛋

10、白蛋白調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)作用基本功能鏈基本功能鏈心肌特有心肌特有l(wèi)MHC的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，在的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，在AMI第二天病人血第二天病人血中中MHC升高，第五、六天呈峰值，升高，第五、六天呈峰值，10天后才天后才消失。消失。lMHC在迄今為止發(fā)現(xiàn)的心臟標(biāo)志物中，窗口在迄今為止發(fā)現(xiàn)的心臟標(biāo)志物中，窗口期最長(zhǎng)，檢測(cè)它有助于期最長(zhǎng)，檢測(cè)它有助于AMI回顧性診斷。回顧性診斷。lMHC變化受灌注的影響很小，因此，實(shí)際梗變化受灌注的影響很小，因此，實(shí)際梗死面積十分接近通過(guò)死面積十分接近通過(guò)MHC積分估算的梗死范積分估算的梗死范圍。圍。lMLC較穩(wěn)定，較穩(wěn)定，AMI癥狀發(fā)作癥狀發(fā)作36小時(shí)即可測(cè)到小時(shí)即可測(cè)到ML

11、C，快速升高后緩慢持續(xù)升高，呈長(zhǎng)期的平緩峰，第四天快速升高后緩慢持續(xù)升高，呈長(zhǎng)期的平緩峰，第四天達(dá)到最高峰，可以持續(xù)達(dá)到最高峰，可以持續(xù)10天左右，曲線呈特殊的雙峰天左右，曲線呈特殊的雙峰狀。狀。l血清血清MLC升高幅度對(duì)診斷升高幅度對(duì)診斷AMI和估計(jì)其預(yù)后很有價(jià)值，和估計(jì)其預(yù)后很有價(jià)值，無(wú)論無(wú)論MLC升高峰值還是曲線下面積都與心肌梗死范圍升高峰值還是曲線下面積都與心肌梗死范圍高度相關(guān)，高度相關(guān)，因而因而MLC是評(píng)估是評(píng)估AMI病人預(yù)后的理想指標(biāo)。病人預(yù)后的理想指標(biāo)。約有一半不穩(wěn)定心絞痛病人約有一半不穩(wěn)定心絞痛病人MLC可升高可升高,敏感性超過(guò)敏感性超過(guò)cTnT和和CK-MB。lMLC最早可在

12、最早可在3小時(shí)就出現(xiàn)，但不能作為判斷小時(shí)就出現(xiàn)，但不能作為判斷AMI溶溶栓后血管是否再通的指標(biāo)。栓后血管是否再通的指標(biāo)。B型腦（利）鈉肽（型腦（利）鈉肽（BNP）l首先從豬腦組織中分離獲得；l為心室分泌的短肽激素，32 個(gè)氨基酸的多肽(有環(huán)狀結(jié)構(gòu)) ；l對(duì)抗心室損害(心肌缺血,損傷,壞死)或負(fù)荷過(guò)重(局部心室細(xì)胞機(jī)械應(yīng)力)； 評(píng)價(jià)心衰的生物標(biāo)志物指標(biāo)之一BNP生理作用生理作用l促進(jìn)尿鈉的排泄，利尿；l擴(kuò)張血管；l抑制交感神經(jīng)的活性；l拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS)；l控制體液和電解質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡 ；bnp臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用l急性呼吸困難的鑒別診斷： 有助于心源性和非心源性呼吸困難的鑒別診斷l(xiāng)

13、心力衰竭的診斷和嚴(yán)重程度的評(píng)估；l療效和預(yù)后的判斷；l左心室機(jī)能障礙(LVD)的診斷： 不高特別有助 于排除左心收縮功能不全的診斷l(xiāng)對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征病ACS人的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)： 對(duì)ECG 檢查無(wú) ST 段抬高、臨床疑似 ACS 的患者的危險(xiǎn)分層l高危人群的篩查；bnp治療監(jiān)測(cè)治療監(jiān)測(cè)lBNP是一個(gè)治療有效性的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)治療有效時(shí)可明顯下降；l可以在23后就可以判斷治療效果，因?yàn)榛钚訠NP有較短的半衰期；l快速，有效的監(jiān)測(cè)可以節(jié)省花費(fèi)和提供有效的治療方案；高危篩查高危篩查l無(wú)癥狀的左心室機(jī)能障礙 ；l高危心衰的病人，如糖尿病，遺傳性心臟病，高血壓，過(guò)往心梗，年齡超過(guò)50歲，都應(yīng)進(jìn)行常規(guī)篩查；

14、l檢測(cè)舒張期機(jī)能障礙；在別處產(chǎn)生的作用于心臟的標(biāo)志物在別處產(chǎn)生的作用于心臟的標(biāo)志物l哺乳動(dòng)物卡烯內(nèi)酯 哺乳動(dòng)物強(qiáng)心類固醇(卡烯內(nèi)酯)是由一個(gè)在心血管組織中影響離子轉(zhuǎn)運(yùn)的獨(dú)立腺體分泌的配體，可能有助于涉及 HF 過(guò)程的分子活動(dòng)。其在 HF 時(shí)其濃度增加是定向的一致。但在內(nèi)源性卡烯內(nèi)酯能用作 HF 的診斷或預(yù)后標(biāo)志物之前，還有許多問(wèn)題有待解決。哺乳動(dòng)物卡烯內(nèi)酯是 HF 最好的候選生物標(biāo)志物l其他標(biāo)志物 一是炎性細(xì)胞因子包括白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、生長(zhǎng)因子、集落形成單位刺激因子等 二如瘦素、腎上腺髓質(zhì)激素、緩激肽、肉毒堿、P 選擇素、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血清補(bǔ)體、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白以及酮體等 在

15、選擇這些標(biāo)志物達(dá)到預(yù)測(cè) HF、幫助診斷和預(yù)后判斷的目的非常重要。了解衰竭和肌細(xì)胞肥大的機(jī)制、準(zhǔn)確描繪這些標(biāo)志物的作用及相互關(guān)系有助于 HF 預(yù)測(cè)標(biāo)志物的選擇。發(fā)展 HF 生物標(biāo)志物的新策略可能 涉及逆向途徑，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物卡烯內(nèi)酯就是一個(gè)例子。 HF 時(shí)，早期判斷個(gè)體，或在疾病發(fā)作之前進(jìn)行判斷， 盡早開(kāi)展干預(yù)性治療， 最終能減少死亡率和改善臨床后果，聯(lián)合分析也可加強(qiáng)診斷和預(yù)后判斷的能力。 臨床對(duì)心肌標(biāo)志物的應(yīng)用基本共識(shí)： 1.心臟肌鈣蛋白（cTnT或cTnI）取代CK-MB作為檢出心肌損傷的首選標(biāo)準(zhǔn)。 2.臨床檢驗(yàn)中只需開(kāi)展一項(xiàng)心臟肌鈣蛋白測(cè)定（cTnT或cTnI）。沒(méi)必要同時(shí)進(jìn)行兩項(xiàng)心臟肌鈣蛋白測(cè)定。 3.放棄所謂心肌酶學(xué)測(cè)定，即不再將LD、AST和HBDH用于診斷ACS患者。不考慮繼續(xù)使用CK-MB活性測(cè)定法和乳酸脫氫酶同工酶測(cè)定法來(lái)診斷ACS患者。如因某些原因暫不開(kāi)展cTnT或cTnI測(cè)定，可保留CK和CK-MB測(cè)定以診斷ACS患者，但建議使用CK-MB質(zhì)量測(cè)定法。 4.肌紅蛋白列為常規(guī)早期心臟標(biāo)志物。由于