制藥工藝學合成題

1、合成設計題aC-C鍵容易，故可以從1 .由結構剖析入手，采用追溯求源法（倒推法）對抗真菌藥-益康晚進行工藝路線設計？分析：有機化合物中常具有碳原子一雜原子（如CN;C-O;C-S等），這一類化學鍵的形成與拆開均較這些易拆鍵選擇連接的部位（亦稱為連接點），并考慮其合成路線，因此化合物中具有明顯結合點的藥物可采取倒推法進行工藝路線設計。益康唾分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。無論先從a處還是b處斷開，益康晚的前體均為對氯甲基氯苯、咪陛和1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇（2-35）。其中C-O鍵與C-N鍵形成的先后次序不同，對合成有較大影響。（2

2、-35）與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應制備中問體時，不可避免地將發(fā)生中間體自身分子間的烷基化反應；從而使反應復雜化，降低中間體的收率。因此，采用先形成C-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。再剖析（2-35）,它是一個仲醇，可由相應的酮還原制得。故其前體化合物為a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-38）,它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應制得。問二氯苯可由間硝基苯還原得問二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應制得。對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得。CHg2 .在典型藥物磺胺甲嗯唾合成中可以采用對氨基苯磺酰氯類化合物和3-氨基-5-甲基異嗯陛縮

3、合的合成路線，關鍵在于如何合成3-氨基-5-甲基異嗯陛和縮合的工藝條件的選擇。請先對3-氨基-5-甲基異嗯唾進行結構剖析，再以乙酰丙酮酸乙酯為原料設計其合成路線，給出反應式。1）3-氨基-5-甲基異嗯口坐的結構剖析11-n它可以用1,3位上帶有活性功能基的丁烷衍生物為原料，先形收設一CH?成碳-氮鍵結構的化合物再環(huán)合而得；在直鏈丁烷衍生物的3位上需帶有澳原子、羥基或叁鍵等活性功能團，以便閉環(huán)時形成碳-氧鍵；在1位上則須有能形成碳-氮鍵和能形成氨基的取代基，如氟基、竣酸酯基等。符合上述要求的丁烷衍生物可由乙酰丙酮酸乙酯為原料制得。在分子中含有氮-氧結構的最簡單化合物是羥胺，以及羥胺的?；苌?，

4、如羥基月尿。這兩類化合物通過縮合反應或加成反應可以直接環(huán)合成3-氨基-5-甲基異嗯口坐，或3位帶有竣酸酯基的異嗯唾衍生物。2）以乙酰丙酮酸乙酯為原料的合成路線乙酰丙酮酸乙酯（a,B-二酮酸酯類）與羥胺環(huán)合，先形成5-甲基異嗯唾-3-甲酸乙酯，經(jīng)功能基轉變，將酯基氨解成酰胺基，再經(jīng)Hoffman降解，得3-氨基-5-甲基異嗯口坐。HCCC-0叫HC耳3czCY-N瑪5HCIIII2NaOClNaOH口個乙酰丙酮酸乙酯（7-13）可從丙酮與草酸二乙酯經(jīng)Claisen縮合制得。-CO-CHa+0聯(lián)CO-CO-。師。氣洱。0CH/080C2H事這條合成路線仍然是目前生產(chǎn)中采用的工藝路線。3.以苯為原料

5、合成ASCCH3CONH2（C6H4）SO2Cl苯經(jīng)混酸硝化、還原、乙酰化反應制的乙酰苯胺H2SQFe/HCl，+HNO、NO-<，NHNhlCHCOOH+CHCOC13>CHCON乙酰苯胺（退熱冰）和氯磺酸在室溫下反應，主要生成對乙酰氨基苯磺酸，同時形成少量對乙酰氨基苯磺酰氯（簡稱ASQ。CH3CONCH3CONH+HOS或l-CH3CON-SObCl+hbO-SO3H+HC+C1SO2OH>CHCONASC反應中生成的對乙酰氨基苯磺酸在過量的氯磺酸作用下，進一步轉變成CHjCONH-SO3H+CIS020HaCBCONH-SO3CI+H2SQASC4.以硝基苯甲酸為原料合

6、成普魯卡因NH2(C6H4)COOCH2CH2N(C2H5)2途徑ACOOHNO2NO2酯化HOCHCHN(CH)還原Fe,HClCOOCHCHN(CH)52還原Fe,HCl途徑BNH2COOH酯化HOCHCHN(CH)52NH2HCl.OOCHCHN(CH)52區(qū)請完成經(jīng)乙酰丙酮酸甲酯生產(chǎn)3-氨基-5-甲基異嗯陛的合成路線設計（以丙酮為原料）1）乙酰丙酮酸甲酯的制備：丙酮在醇鈉及金屬鈉的影響下，先形成碳陰離子，該碳陰離子對草酸二乙酯進行親核加成然后脫一分子醇形成乙酰丙酮酸乙酯的鈉鹽（Claisen縮合）。C%COQH+CH3ON=CH3COQHNa+CH3OHCH3COCHNa+COO則=c

7、oo2HoCOCHH5C-0CH5O若以甲醇為溶劑、甲醇鈉為縮合劑，在進行縮合反應時乙反應后用酸中和至酸性，便可得乙酰丙酮酸甲酯ONa.I二C=CHCOCHC2H50HCOGH5O與甲醇進行酯交換反應,ONaHONa,CNOHh+C-CHC0cHCHjCOCCOCOOCHCOCH002）乙酰丙酮酸甲酯與鹽酸羥胺于酸性低溫條件下環(huán)合生成5-甲基異嗯陛-3-甲酸酯CB-C-CH2-C-COOCH.NBOXCH3-C-CH2-C-C00CHAIIHO1100H2O0NH3C0chopCOOCHN3) 5-甲基異嗯陛-3-甲酸酯與氨經(jīng)親核加成和脫醇反應，生成rO)CpCOOCH_NHLCpC-OCIH

8、M'n%c'IoN叫,5-甲基異嗯陛-3-甲酰胺一CONHN+CWHH3cO4) 5-甲基異嗯陛-3-甲酰胺與次氯酸鈉在過量的氫氧化鈉溶液中反應，而后升溫以消除該酰胺中的竣基(即霍夫曼Hoffman降解反應)，轉化成3-氨基-5-甲基異嗯口坐T喘1yHCoNhcoNcoCN1aN0O|中間體埋lNmH3CoN5-甲基異嗯唾3-氯代酰胺鈉鹽6.簡述3-氯-5-甲基異嗯陛(83)的制備。(83)的制備過程如下所不：(1)丙酮與多聚甲醛在HCl存在下經(jīng)羥甲基化與置換羥基反應可制得氯代丁酮CH3COCB+(HCHOnHCl»CH3COCH2CH2Cl羥甲基化，置換羥基(2)氯

9、代丁酮與硝酸鈉在DMF溶劑中經(jīng)硝基置換反應可制得硝基丁酮CH3COCH2CH2。NaN02DMFCH3cOCh2CH2NO2(3)硝基丁酮在酸性條件下進行閉環(huán)可制得3-氯-5-甲基異嗯口坐CH3COCH2CH2NO2HCl閉環(huán)ClCH3在上述合成路線中，中間體硝基丁酮-3(87)的性質(zhì)極不穩(wěn)定，蒸儲時極易分解，爆炸；(73)的3位上的氯原子的化學活性也很低，與堿性的(72)縮合時，異嗯陛環(huán)又容易開環(huán)破壞，致使環(huán)合反應收率不高。因此這一合成路線的應用受到限制；但由于它的原料來源方便，反應步驟比較少，故仍為一條值得探索的合成路線。7.簡述以丁烯睛為原料當用羥氨的酰基衍生物代替羥胺制備3-甲基-5-

10、氨基異嗯陛時為何收率高的原因，并簡單評價合成路線。以丁烯睛為原料當用羥氨的?；苌锎媪u胺制備3-甲基-5-氨基異嗯陛時為何收率5高的原因如下:由于羥胺分子中氨基上的氫原子和羥基上的氫原子均可和鼠基進行親核加成，也均可和澳原子進行縮合反應，因而得到的是3-M基-5-甲基異嗯陛（88）和3-甲基-5-氨基異嗯陛（815）o，由于?；娮踊挠绊?，增加了氮原子上氫原子的化學活性因此反應時主要是氮原子上氫原子對鼠基進行親核加成.例如，羥基月尿（8-16）與a,3-二澳丁睛（8-9）在堿性水溶液中進行環(huán)合時，3-氨基-5-甲基異嗯陛（88）收率為75%（以丁烯睛計）.反應歷程如下(816)Br-C

11、H一HH3CCC-NN-HH3CCC=NH)I*N-HNHHBr(89)HCCNH2-2HBraH3CCN在堿性條件下縮合、加成（88）3-氨基-5甲基異嗯n坐這條合成路線優(yōu)缺點為a）反應步驟少；b）收率高;c）原料之一丁烯睛可用石油裂解氣中分離得到的丁烯-2經(jīng)催化氨氧化制取不難實現(xiàn)工業(yè)化成本低.H3c-CH=CHCH3NHO2和HbCCH=CHCN催化劑d）缺點為，羥基月尿（816）如按一般方法，即從氨基甲酸酯與羥胺（8-14）進行縮合反應制取，則成本高，會影響這一路線的運用.H、H2N-C-。C2H5+h,-N-OH»H2N-C-NHOHOO氨基甲酸酯羥胺羥基服8 .請簡述改良的

12、Raschig氧化法一一二磺酸俊鹽水解法制備羥胺合成路線,并對該合成路線進行簡要*制法：a)氨和二氧化碳被水吸收生成等分子的碳酸俊和碳酸氫??；NH3+CQ+H2O(NH4)3CO3+NH4HCO3b)氨被氧化成三氧化二氮；NH3+O2N2O3+H2Oc)三氧化二氮被碳酸俊和碳酸氫錢吸收生成亞硝酸俊；(NH4)3CC3+NH4HCO5+N2O3NH4NO2+CC2+H2Od)亞硝酸俊水溶液再吸收氨和二氧化硫，生成羥胺N,N-二磺酸??；NH4NO2+NH3+SQ+H2OHON(SQNH4)2e)羥胺N,N-二磺酸俊水解得硫酸羥胺；HON(SQNH4)2+H2O(NH2OH)HSQ+(NH4)2SO

13、4f)用氯化鋼分解硫酸羥胺，濾去硫酸鋼沉淀，可得鹽酸羥胺。(NH2OH)HSQ+BaC2NH20H-HCl+BaSO合成路線評價：a)生產(chǎn)工藝成熟，適合大型工廠大規(guī)模生產(chǎn)；b)若縮小規(guī)模，生產(chǎn)上難以控制，成本也不合算.9 .簡述一氧化氮還原法制備羥胺合成路線，并對該合成路線進行簡要評價。制法：a)先將氨氣、水蒸汽、和氧以1.0:1.2:1.26的體積混合，并將此混合氣體預熱至160c通入反應器內(nèi)，于900c在鉗-銬催化劑上進行氧化反應。經(jīng)處理后，可得含量為96.4%,收率為85.2%的一氧化氮；4NH3+5O244NO+6H2。b)將此一氧化氮和氫氣的混合氣體(NO:H2=1.2:1.7分子比

14、)通入含有鉗催化劑的3mol/L鹽酸中，于4060c反應，即可得鹽酸羥胺，收率為83%。2NO+3H2+2HCIk2NH20H-HCl合成路線評價：a)生產(chǎn)過程簡捷、原料品種少、液氨便宜易得、反應收率高，羥胺易于分離精制，是一種很有發(fā)展前景的新方法。b)鉗為貴金屬，須回收使用，經(jīng)濟上才能合理。10 .簡述硝基烷燒水解法（硝基甲烷水解法）一一天然氣（甲烷）路線制備羥胺合成路線，并對該合成路線進行簡要評價。制法：a）將天然氣、水蒸汽分別預熱至430c和530C?；旌虾笸ㄈ胂跛釟饣髦校?50c和7.84X105Pa壓力下進行硝化反應。所得的反應液經(jīng)冷卻、水吸收、分儲、堿洗、精儲，得硝基甲烷。轉化

15、率18%（對硝酸計），未反應的天然氣及回收的硝酸可循環(huán)使用。CH4+HNO3CH3NO2+噸Ob）將硝基甲烷與稀鹽酸加熱回流40h以上，再經(jīng)過減壓濃縮、結晶，便可得鹽酸羥胺。CH3NO2+HCl+H2O>NH20H-HCl+CO合成路線評價：a）我國天然氣資源豐富應用此法生產(chǎn)鹽酸羥胺，即經(jīng)濟，又簡便，且原料成本僅為Raschig氧化法的1/2至1/4。b）反應中產(chǎn)生的副產(chǎn)物品種類多，因而分離設備投資大。11 .請簡述亞硝酸鈉甲基化路線制備羥胺的合成路線，并對該合成路線進行簡要評價。制法a）在亞硝酸鈉中加入少量碳酸鈉及水混合（再加極少量消沫劑），滴加硫酸二甲酯，滴畢后自然升溫至2425C,再加熱升溫至70C,蒸出粗品硝基甲烷及水，分出水份，粗油重蒸，即可得