局麻藥毒性反應(yīng)原理

1、The Toxicity of Local Anesthetics一、classify of local anestheticsq根據(jù)中間鏈不同分類：根據(jù)中間鏈不同分類： v 酯類酯類：普魯卡因普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因氯普魯卡因、丁卡因 v 酰胺類酰胺類：利多卡因、布比卡因利多卡因、布比卡因、甲哌卡因甲哌卡因 羅哌卡因羅哌卡因、丙胺卡因、依替卡因丙胺卡因、依替卡因 q根據(jù)作用時(shí)效分類：根據(jù)作用時(shí)效分類： v 短效：短效：普魯卡因、普魯卡因、氯普魯卡因氯普魯卡因 v 中效：中效：利多卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因甲哌卡因、丙胺卡因 v 長效：長效：丁卡因、布比卡因、羅哌卡因丁卡因、布比卡

2、因、羅哌卡因 二、Toxicity（一）概念：（一）概念： In most cases, systemic toxicity of local anesthetics is the result of an accidental intravasal injection. 占所有不良反應(yīng)的占所有不良反應(yīng)的98%!98%!原因原因: :血藥濃度（含相對）太高血藥濃度（含相對）太高 1. 局麻藥是鈉通道阻斷藥： （1）局麻藥與鈉通道結(jié)合：阻滯動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo) （2）局麻藥阻滯末梢神經(jīng)的鈉通道，發(fā)生局麻作用 局麻藥是無選擇性的鈉通道阻滯藥，隨血中藥物濃度的升高，對全身組織的鈉通道發(fā)生阻滯作用，即

3、毒性反應(yīng)。 2. 鈉通道 鈉通道在神經(jīng)、心肌和骨骼肌結(jié)構(gòu)基本相同 局麻藥兩大毒性反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)和心臟毒性反應(yīng)。鈉通道的結(jié)構(gòu)模擬圖（二）毒性反應(yīng)分類（1）Immediate toxic reaction: 給藥后數(shù)秒出現(xiàn)，癥狀急而重，常由局麻藥注入血管內(nèi)引起。（2）Delayed toxic reaction: 給藥后530min出現(xiàn)。過量的局麻藥注于血管外，血中局麻藥濃度緩慢升高。三、Clinical Manifestation and Mechanisms（一）Central Nervous System Toxicity 2. Mechanisms of CNS Toxicit

4、y：（1）中樞神經(jīng)抑制系統(tǒng)：Courthey 認(rèn)為：CNS抑制能力下降是主要原因。局麻藥的CNS毒性是由于其阻滯大腦皮層抑制通路，引起CNS興奮 CNS抑制通路的阻滯導(dǎo)致興奮通路的功能相對增強(qiáng)，引起CNS興奮甚至驚厥 當(dāng)局麻藥劑量進(jìn)一步增加時(shí)，抑制與興奮平衡環(huán)路活性減弱，CNS抑制占優(yōu)勢。（2）中樞神經(jīng)興奮系統(tǒng)：中樞神經(jīng)興奮系統(tǒng)的相關(guān)興奮性遞質(zhì)及其他生化物質(zhì)與此毒性發(fā)生過程密切相關(guān)。NMDA（門冬氨酸）、Ca2+ 、NO 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì), 谷氨酸與突觸后膜受體結(jié)合后誘發(fā)突觸后神經(jīng)元興奮。 在正常情況下，谷氨酸的釋放和攝取處于動態(tài)平衡中，當(dāng)缺血、缺氧、癲癇時(shí)平衡被打破

5、，谷氨酸濃度升高，NMDA 受體激活 ，大量的 Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，一方面細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，另一方面 Ca2+與胞質(zhì)中的鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成Ca2+.CaM(Ca2+.calmodulin)復(fù)合物，激活一氧化氮合酶，產(chǎn)生大量 NO，誘發(fā)驚厥。 NMDA（門冬氨酸）-Ca2+ -NO通路：導(dǎo)致驚厥的主要機(jī)制之一。 多巴胺受體、乙酰膽堿、M型K通道參與。（二）Cardiotoxicity1. 對心臟的直接作用（1）PQ間期和QRS波延長機(jī)理：心房肌、心室肌肌蒲肯野纖維產(chǎn)生動作電位和鈉通道的鈉電流有關(guān)，局麻藥阻滯鈉通道使動作電位的持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期縮短。（2） 竇性心動過緩、竇性停

6、搏及房室阻滯機(jī)理：竇房結(jié)和房室結(jié)動作電位的產(chǎn)生和鈣通道的鈣電流有關(guān)，當(dāng)局麻藥血中濃度顯著升高后鈣通道被阻滯。2. 神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的心臟毒性：（1）中樞神經(jīng)作用：大腦延髓孤束核對心血管系統(tǒng)的作用（2）交感神經(jīng)抑制作用：阻滯區(qū)域血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血容量減少，加重循環(huán)虛脫（3）心肌缺血：如布比卡因可致冠脈痙攣，導(dǎo)致心肌灌注壓力升高，冠脈血流量減少，造成心肌細(xì)胞缺血性損害等。四、Therapy（一）CNS毒性治療1. 一般處理：立即停止注入局麻藥，保持呼吸道通暢，吸氧，防止CO2 蓄積和PaCO2升高；積極采取鎮(zhèn)靜等抗驚厥措施，以減輕驚厥引起的呼吸困難、缺氧、能量過度消耗和心臟衰竭。2.藥物 （1）苯二

7、氮卓類：BZ 類藥物與其GABA受體結(jié)合，促使 Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，膜超極化，抑制沖動擴(kuò)散，控制驚厥發(fā)作。如咪唑安定等。 （2）靜脈全麻藥： 異丙酚、羥丁酸鈉、依托咪酯等。GABAA受體是異丙酚最敏感的作用靶位，異丙酚作用于GABAA受體，氯離子通透性增加，引起膜超極化，并亦對NMDA受體有直接的抑制作用，可抑制谷氨酸的釋放，阻斷NMDA-Ca-NOS通路，抑制鈣離子內(nèi)流，對驚厥有很好的預(yù)防和治療作用，可提高腦缺氧耐受能力，起到很好的腦保護(hù)作用，并且異丙酚的溶劑-大豆脂肪乳劑有減少布比卡因引起的心臟毒性的作用。3.抑制NMDA-Ca-NOS環(huán)路類藥物：地唑西平等4. 2-腎上腺受體激動

8、劑5.鉀通道激動劑：瑞替加濱6.其他（二）Cardiotoxicity 治療1.處理：吸純氧、人工呼吸2.血壓下降：麻黃堿3.心動過緩：阿托品首選4.心跳驟停：心臟按壓、除顫復(fù)蘇可用腎上腺素等。五、prevention measures （1）體內(nèi)酸堿平衡：組織缺氧和酸中毒降低局麻藥驚厥閾 （2）藥物間相互作用：如磺胺等可加大局麻藥毒性反應(yīng) （3）應(yīng)激、妊娠、年齡等 （4）肝腎功能 （5）麻醉方法選擇：局麻藥中毒發(fā)生幾率：骶管神經(jīng)阻滯臂叢神經(jīng)阻滯硬膜外腔阻滯 （6）掌握局麻藥的劑量、濃度和治療量，勿注入血管 （7）常規(guī)吸氧、注意麻醉期間監(jiān)護(hù) （8）術(shù)前給予BZ類藥物提高驚厥閾 （9）加用腎上腺素等請批評指正！鈉通道的結(jié)構(gòu)模擬圖2. Mechanisms of CNS Toxicity：（1）中樞神經(jīng)抑制系統(tǒng)：Courthey 認(rèn)為：CNS抑制能力下降是主要原因。局麻藥的CNS毒性是由于其阻滯大腦皮層抑制通路，引起CNS興奮 CNS抑制通路的阻滯導(dǎo)致興奮通路的功能相對增強(qiáng)，引起CNS興奮甚至驚厥 當(dāng)局麻藥劑量進(jìn)一步增加時(shí)，抑制與興奮平衡環(huán)路活性減弱，CNS抑制占優(yōu)勢。GABAA受體是異丙酚最敏感的作用靶位，異丙酚作用于GABAA受體，