腫瘤的病理生理學基礎

1、（Oncology)腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma 肉瘤Leukemia 白血病良性惡性癌癥(cancer)惡性腫瘤:人類死亡的第一或第二元兇現(xiàn)代醫(yī)學面臨的重要挑戰(zhàn)之一兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在高。在5-105-10歲兒童中，惡歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為治療腫瘤的新方法已成為科學家和臨床醫(yī)學家所面科學家和臨床醫(yī)學家所面臨的最大挑戰(zhàn)。臨的最大挑戰(zhàn)。 多因素、多步驟多因素、多步驟第一節(jié)腫瘤病因學Pott P(1775): Volkma

2、n and Bell (1870s): Rehn (1880s): Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):Chemical carcinogen童年時當過煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比率增高童年時當過煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比率增高 長期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌長期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌 接觸苯胺的工人發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤接觸苯胺的工人發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤 反復用煤焦油涂擦兔耳成功地誘發(fā)了皮膚癌反復用煤焦油涂擦兔耳成功地誘發(fā)了皮膚癌 證明多種化學致癌物證明多種化學致癌物( (Benzopyrene) )與動物腫瘤的關系

3、與動物腫瘤的關系 一、化學致癌因素Pott P(1775): Volkman and Bell (1870s): Rehn (1880s): Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):Chemical carcinogendirectindirectPro-carcinogen-丙內酯、硫酸二甲酯、氮丙內酯、硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亞硝酸胺類、芥、溶肉瘤素、亞硝酸胺類、二（氯甲）醚等二（氯甲）醚等 巴豆油、糖精、巴豆油、糖精、苯巴比妥苯巴比妥多環(huán)芳香烴、芳香胺類、多環(huán)芳香烴、芳香胺類、亞硝胺、黃曲霉素亞硝胺、黃曲霉素進入機體后，無需代謝

4、活化即有致癌作用的化學致癌物進入機體后，無需代謝活化即有致癌作用的化學致癌物 單獨作用無致癌作用，但對其它致癌物具有促進作用單獨作用無致癌作用，但對其它致癌物具有促進作用 進人體內后，必需經(jīng)過體內代謝活化，才具致癌作用進人體內后，必需經(jīng)過體內代謝活化，才具致癌作用Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate carcinigen前致癌物前致癌物未經(jīng)代謝活化的、不活潑的間接致癌物未經(jīng)代謝活化的、不活潑的間接致癌物 近致癌物近致癌物經(jīng)代謝轉變?yōu)榛瘜W性質活潑、經(jīng)代謝轉變?yōu)榛瘜W性質活潑、壽命極短的致癌物壽命極短的致癌物 終致癌

5、物終致癌物帶正電荷的親電子物質帶正電荷的親電子物質 Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate carcinigenCytochrome P-450 (CYP) : phase I enzymesqact by adding O atom onto the substrateqinducible by polycyclic aromatic and chlorinated hydrocarbons. 多環(huán)芳烴類和氯烴qlargely responsible for the metabolic activation a

6、nd detoxication. 解毒Phase II enzymes: act on oxidized substrates Methyltransferases（甲基轉移酶）, acetyltransferases,（乙?；D移酶） glutathione transferases（谷 胱苷肽轉移酶）uridine 5-diphosphoglucuronosyl transferases, 5UDP葡萄糖醛?；D移酶Sulfotransferases(磺基轉移酶）, nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)- and nicotinamide-aden

7、ine dinucleotide phosphate (NADP)-dependent alcohol, aldehyde and steroid dehydrogenases, quinone reductases, NADPH diaphorase（NADPH黃遞酶）, azo reductases（偶氮基還原酶）, aldoketoreductases, transaminases氨基轉移酶）, esterases（酯酶）, and hydrolases（水裂解酶）.Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate

8、carcinigencarcinogen DNA adducts 常見的化學致癌物間接致癌物1.多環(huán)芳烴 存在于石油、煤焦油中2.芳香胺類：乙萘胺、聯(lián)苯胺3.亞硝胺類：腌制的食品胃腸道癌4.真菌毒素：黃曲霉毒素肝癌直接致癌物 主要是烷化劑和?；瘎㎝etabolic activationTobacco-specific nitrosamines,TSNAAromatic aminesDNA damagedetoxicationDNA repairmalignant代謝激活速率高而代謝解毒率低或DNA修復功能低下的個體腫瘤易感性高 Tobacco Polycyclic arimatichydroc

9、arbon, PAH (多環(huán)芳烴類二、物理因素 紫外線、電離輻射等Ellermann and Bang(1905,丹麥 ): chicken leukemiaRous (1911，美國): Rous sarcoma virus (RSV)Shope (1933): Burkitt (1962): viruslymphomaEpstein and barr (1964): EB virusvirus carcinogenDNAvirusRNAvirus用無細胞的濾液首次證實病毒與惡性腫瘤有病因學上的關系用無細胞的濾液首次證實病毒與惡性腫瘤有病因學上的關系 用濾液成功地誘發(fā)了雞的肉瘤用濾液成功地誘

10、發(fā)了雞的肉瘤 將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進行皮下移植實驗，將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進行皮下移植實驗，發(fā)生浸潤性鱗癌發(fā)生浸潤性鱗癌 發(fā)現(xiàn)病毒可以引起淋巴瘤發(fā)現(xiàn)病毒可以引起淋巴瘤在在BurkittBurkitt淋巴瘤細胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)EBEB病毒病毒三、病毒DNAvirus與與動物或人類腫瘤有關的致瘤性動物或人類腫瘤有關的致瘤性DNA病毒：病毒：v病毒的核心是由DNA和蛋白質組成的復合體v DNA病毒一般沒有細胞內同源物乳-多-空病毒類巨細胞病毒類猴空泡病毒類乙型肝炎病毒類EB病毒HPV16、HPV18 E6、E7基因基因 v病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進入細胞后復制的早期階段，相關

11、的瘤基因多整合至宿主細胞DNA上。共同特征：共同特征：某些NDA病毒在染色體上的定位具有傾向性，往往表現(xiàn)為累及多個染色體的位點，可能涉及到染色體的脆性部位和原瘤基因的位點.SV40 大大T抗原基因抗原基因 X基因基因 RNALTRgagpolenvLTRRNAvirusRNAprovirusAcutely transforming retroviruses can rapidly cause tumors within days after injection. These retroviruses can also transform cell cultures to the neoplas

12、tic phenotype. Chronic or weakly oncogenic retroviruses can cause tissue-specific tumors in susceptible strains of experimental animals after a latency period of many months. Although weakly oncogenic retroviruses can replicate in vitro, these viruses do not transform cells in culture.種族分布差異種族分布差異家族

13、聚集現(xiàn)象家族聚集現(xiàn)象遺傳缺陷遺傳缺陷遺傳因素流行病學分析流行病學分析家系分析家系分析細胞遺傳學研究細胞遺傳學研究分子遺傳學研究分子遺傳學研究染色體水平分子/基因水平Retinoblastoma the most common intraocular cancer in childrenIncidence ： 1 of 13,500 - 25,000 live birthsSites: unilateral (20% hereditary), bilateral (all hereditary)Onset time: Bilateral -12 m,unilateral- 18 m, Most

14、(90%) : 3 yChromosomal mechanisms which result in loss of heterozygosity for alleles at the retinoblastoma predisposition (RB1) locusKnudson：遺傳性腫瘤綜合征遺傳性腫瘤綜合征具有惡變傾向的癌前病變（多發(fā)性、良性）具有惡變傾向的癌前病變（多發(fā)性、良性）Li-Fraumeni綜合征：綜合征：易發(fā)軟組織腫瘤、乳腺癌、腦瘤易發(fā)軟組織腫瘤、乳腺癌、腦瘤遺傳基礎：遺傳基礎：P53P53基因生殖細胞突變基因生殖細胞突變遺傳易感基因遺傳易感基因第二節(jié) 腫瘤的發(fā)病學一、（O

15、ncogene)）Oncogenes are essential for human life activity, whose normal function is to control cellular growth and differentiation /apoptosis or, in different terms, cell birth and cell death. Correspondingly, their structural and/or functional alterations lead uncontrolled cellular growth and abnorm

16、al differentiation/apoptosis 概念概念是指能在體外引起細胞轉化、在體內誘發(fā)腫瘤的基因，它是細胞內總體遺傳物質的組成部分.癌基因可以分成兩大類：一類是病毒癌基因，指逆轉錄病毒的基因組里帶有可使受病毒感染的宿主細胞發(fā)生癌變的基因，簡寫成V-Onc；另一類是細胞癌基因，簡寫成conc，又稱原癌基因(proto-oncogene)，這是指正常細胞基因組中，一旦發(fā)生突變或被異常激活后可使細胞發(fā)生惡性轉化的基因。癌基因又被稱為轉化基因(transforming gene)，可將已建株的NIH3T3小鼠成纖維細胞或其他體外培養(yǎng)的哺乳類細胞，轉化成為腫瘤細胞。目前已識別的原癌基因有

17、100多個。 命名命名 一般用3個斜體小寫字母命名，如src,ras等，根據(jù)最早發(fā)現(xiàn)感染動物后能誘發(fā)腫瘤的RNA病毒的縮寫來表示 分類介紹(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 產物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(Tyrosine Protein Kinase)活性，定位于胞膜內面或跨膜分布。(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras編碼的蛋白質都是P21，位于細胞質膜內面，P21可與GTP結合，有GTP酶活性，是信息傳導的“開關”；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos 編碼核內DNA結合

18、蛋白(DNA binding protein)，有直接調節(jié)其他基因轉錄的作用；(4)sis家族：sis 編碼P28與人血小板源生長因子(PDGF)結構十分相似，能剌激間葉組織的細胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets 編碼核蛋白，能與DNA結合，為核內的一種轉錄因子激活的機制激活的機制（一）病毒（一）病毒DNA整合插入整合插入 當逆轉錄病毒的長末端重復序列(含強啟動子和增強子)插入原癌基因附近或內部時，啟動下游基因的轉錄，導致癌變。 （二）染色體異常二）染色體異常 染色體易位、重排，導致原來無活性的原癌基因移至強啟動子或增強子附近而活化，或消除基因領地效應；基因缺失（三）基因擴增（

19、三）基因擴增 原癌因擴增是原癌基因數(shù)量的增加或表達活性的增加，產生過量的表達蛋白也會導致腫瘤的發(fā)生。 （四）基因突變（四）基因突變 原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，可能發(fā)生單個堿基的替換點突變，從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質結構的變異。（五）（五）DNA甲基化程度降低甲基化程度降低 DNA分子上某些堿基的甲基化能夠增加雙螺旋的穩(wěn)定性，抑制基因的啟動和轉錄。一些致癌物可抑制或滅活甲基轉移酶，使細胞內源性的c-onc去甲基化，結果c-onc活化，導致細胞癌變。（六）染色質非組蛋白改變（六）染色質非組蛋白改變 非組蛋白為染色質的組成成分，對基因的表達起著重要的調控作用，腫瘤細胞的非組蛋

20、白含量增高。產物與功能產物與功能原癌基因編碼的蛋白與細胞生長調控的許多因子有關，這些因子參與細胞生長、增殖、分化途徑上環(huán)節(jié)的調控。將癌基因表達產物按其在細胞信號傳遞系統(tǒng)中的作用分成以下四類： 1.細胞外的生長因子細胞外的生長因子細胞外信號包括：生長因子、激素、神經(jīng)遞質、藥物等，它們作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內，再通過多種蛋白激酶活化，對轉錄因子進行磷酸化修飾，引發(fā)一系列基因的轉錄激活。例如，sis基因編碼產物 2.跨膜的生長因子受體跨膜的生長因子受體另一類原癌基因的產物為跨膜受體，它能接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內?？缒どL因子受體有胞質結構區(qū)域，并具有酪氨酸特異的蛋白激酶

21、活性。例如C-Src、C-abl，另一些癌基因所編碼的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。通過這種磷酸化作用，使其結構發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，加速生長信號在胞內的傳遞。3.信號轉導分子信號轉導分子 細胞內信號傳導體生長信號到達細胞后，借助一系列胞內信息傳遞體系，將接受的生長信號由胞內傳至核內，促進細胞生長。胞內信號傳遞體系成員多是原癌基因的成員，或通過這些基因產物的作用影響第二信使。例如，非受體酪氨酸激酶(c-crl、c-bal等)，絲/蘇氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras等)及磷脂酶(crk產物)。 4.核內轉錄因

22、子核內轉錄因子已知某些癌基因表達蛋白(如myc、fas等)定位于細胞核內，它們能與靶基因的調控元件結合直接調節(jié)轉錄活性起轉錄因子作用。這些蛋白通常在細胞受到生長因子刺激時迅速表達，促進細胞的生長與分裂過程。c-fos是一種即刻早期反應（立早）基因。在生長因子、佛波酯、神經(jīng)遞質等作用下，c-fos能即刻、短暫表達，作為傳遞信息的第三信使。生長因子生長因子生長因子受體生長因子受體信號傳遞分子信號傳遞分子轉錄因子轉錄因子ORFRSProto-oncogeneORFRSORFRSORFRSmutationamplificationORFRSRSRe-arrangementdeletiondeletio

23、nPoint mutationPoint mutationRas15-20%K-rasN-rasH-rascarcinomas30%:lung adenocarcinomas50% colon carcinomas90%:pancreatic carcinomasBlood malignanciesExon 12insersion細胞癌基因的分類及功能（表1） 類別 癌基因 同源的細胞基因蛋白激酶類1. 跨膜生長因子受體 erb B EGF受體 neu(erb-2、HER-2) EGF受體相似物 fms、ras、kit、ret、sea M-CSF受體2. 膜結合的酪氨酸蛋白激酶 src族(sr

24、c、fgr、yes、lck、nck、 fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、trk4.胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受體 mas 血管緊張素受體 erb 甲狀腺激素受體細胞癌基因的分類及功能（表2） 類別 基因 同源的細胞基因信息傳遞蛋白類 與膜結合的GTP結合蛋白 H-ras、K-ras、N-ras生長因子類 sis PDGF-2 int-2 FGF同類物核內轉錄因子 c-myc、N-myc、L-myc 轉錄因子 fos、jun 轉錄因子 AP-1二、抑癌基因二、抑癌基因（tumor su

25、ppressor gene ）（antioncogene ）如果其功能失活或出現(xiàn)基因缺失、突變等異常，將導致細胞惡性轉化而形成腫瘤。 這類基因作為細胞的剎車而起作用。它們編碼的蛋白能夠抑制細胞的生長，阻止細胞惡性轉變。抑癌基因的生物學功能與癌基因相反，是機體細胞在生長、增殖、分化和凋亡等生命過程中的負調控信號。確定一種抑癌基因在理論上需符合三個基本條件：該基因在與惡性腫瘤組織相對應的正常組織中必需正常表達；惡性腫瘤中這種基因應有功能失活、結構改變或表達缺陷；將這種基因的野生型導入基因異常的腫瘤細胞內，可部分或全部逆轉腫瘤的惡性表型。常見的某些抑癌基因名稱 染色體定位 相關腫瘤 作用 P53 17p 多種腫瘤 編碼P53蛋白 Rb 13q14 視網(wǎng)膜母細胞瘤、肺癌 編碼P105Rb1蛋白 肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤 編碼P16蛋白 APC 5q21 結腸癌 可能編碼G蛋白 DCC 18q21 結腸癌 編碼表面糖蛋白 NF1 7q12.2 神經(jīng)纖維瘤 GTP酶激活劑 NF2 22q 神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤 連接膜與細胞