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1、欣百達(dá)的臨床應(yīng)用欣百達(dá)的臨床應(yīng)用抑郁癥的癥狀群抑郁癥的癥狀群American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth edition, Test Revision; Washington DC; American Association; 2000關(guān)注一群特殊的抑郁癥患者關(guān)注一群特殊的抑郁癥患者同時(shí)承受著同時(shí)承受著和和雙重痛苦的抑郁患者雙重痛苦的抑郁患者兩種遞質(zhì)，更有效解除各種癥狀群兩種遞質(zhì)，更有效解除各種癥狀群盡管某些行為或情緒很明確地歸 5-HT或者NE調(diào)控

2、，但抑郁的很多癥狀卻分不清是因?yàn)槟姆N遞質(zhì)缺乏導(dǎo)致的。抑郁的這些癥狀可能對(duì)5-HT有反應(yīng),也可能對(duì)NE有反應(yīng)。我們事先不可能知道哪個(gè)病 人對(duì)哪種神經(jīng)遞質(zhì)更敏感！五羥色氨和去甲腎上腺素的功能五羥色氨和去甲腎上腺素的功能同時(shí)針對(duì)同時(shí)針對(duì)5-HT5-HT和和NENE受體，更廣泛地解除抑郁的多受體，更廣泛地解除抑郁的多種情緒和軀體癥狀種情緒和軀體癥狀臨床痊愈臨床痊愈: 改善改善 75%有效有效: 改善改善5074%部分有效部分有效: 改善改善2549% 無效無效: 改善改善 25%氟西汀氟西汀 + 地昔帕明地昔帕明 (n=13)地昔帕明地昔帕明 (n=12)Nelson JC, et al. Biol

3、Psychiatry. 2004;55:296300.用蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁量表評(píng)估臨床痊愈和有效雙回收抑制增加臨床痊愈的可能性雙回收抑制增加臨床痊愈的可能性氟西汀氟西汀 (n=14)016.75033.30102030405060無效無效部分有效部分有效有效有效臨床治愈臨床治愈507.135.77.1010203040506053.8038.57.70102030405060無效無效部分有效部分有效有效有效臨床治愈臨床治愈無效無效部分有效部分有效有效有效臨床治愈臨床治愈TCA vs SSRI治療重癥住院患者治療重癥住院患者Danish University Group Psychophar

4、macology 1986Danish University Group J Aff Dis 1990.% 臨床痊愈臨床痊愈% 臨床痊愈臨床痊愈N=114 p=.002西酞普蘭西酞普蘭氯米帕明氯米帕明帕羅西汀帕羅西汀氯米帕明氯米帕明N=120 p.001度洛西汀度洛西汀 vs. SSRI治療治療 *SSRI: 氟西汀和帕羅西汀(20 毫克/天)Thase M, et al. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003;13(suppl 4):S215.* p19的患者的患者NNT (DUL vs SSRI) = 116個(gè)固定劑量研究的匯總分析0102030405060臨床痊

5、愈率臨床痊愈率 (%) HAM-D 7* 為什么把臨床痊愈作為治療目標(biāo)？為什么把臨床痊愈作為治療目標(biāo)？Pintor L, et al. J. Affect Disorder. 2003;73(3):237-244獲得臨床痊愈不僅僅是解除情緒癥狀獲得臨床痊愈不僅僅是解除情緒癥狀獲得臨床痊愈要考慮多方面因素：獲得臨床痊愈要考慮多方面因素：抑郁癥狀焦慮癥狀軀體癥狀耐受性欣百達(dá)對(duì)抑郁癥核心癥狀的療效欣百達(dá)對(duì)抑郁癥核心癥狀的療效Data on file, Lilly research laboratories : CYM20060101A欣百達(dá)對(duì)焦慮癥狀的療效欣百達(dá)對(duì)焦慮癥狀的療效Data on fil

6、e, Lilly research laboratories : CYM20060101B關(guān)注一群特殊的抑郁癥患者關(guān)注一群特殊的抑郁癥患者同時(shí)承受著同時(shí)承受著和和雙重痛苦的抑郁患者雙重痛苦的抑郁患者通向臨床痊愈的障礙通向臨床痊愈的障礙Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818有殘留癥狀的病人中，有殘留癥狀的病人中，94%伴有軀體癥狀伴有軀體癥狀* 大多數(shù)殘留癥狀都是軀體癥狀大多數(shù)殘留癥狀都是軀體癥狀94%有軀體癥狀有軀體癥狀*6% 沒有軀體癥狀沒有軀體癥狀*軀體癥狀用軀體癥狀用HAM-D17第第13項(xiàng)來評(píng)定：軀體癥狀項(xiàng)來評(píng)定：軀體癥

7、狀 / 全身癥狀全身癥狀.Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25(6):1171-1180. 疼痛性軀體癥狀預(yù)測(cè)臨床痊愈疼痛性軀體癥狀預(yù)測(cè)臨床痊愈Karp JF, et al. J Clin Psychiatry 2005;66:591-5971712.30510152025無疼痛無疼痛伴疼痛伴疼痛獲得臨床痊愈獲得臨床痊愈的中位時(shí)間的中位時(shí)間周周68%79%020406080100無疼痛無疼痛伴疼痛伴疼痛臨床痊愈臨床痊愈患者百分比患者百分比%疼痛癥狀而不是軀體癥狀的嚴(yán)重程度預(yù)示需要更長(zhǎng)時(shí)間獲得臨床痊愈 Bair MJ, et al

8、. Psychosom Med. 2004;66(1):17-22.疼痛嚴(yán)重程度與預(yù)后差有關(guān)疼痛嚴(yán)重程度與預(yù)后差有關(guān)抗抑郁療效差相對(duì)于沒有疼痛的比數(shù)比與基線沒有疼痛的患者相比沒有差異比數(shù)比比數(shù)比1表示預(yù)后相對(duì)差表示預(yù)后相對(duì)差比數(shù)比比數(shù)比1表示預(yù)后相對(duì)好表示預(yù)后相對(duì)好N=573*P.05 vs 基線沒有疼痛的患者基線沒有疼痛的患者1.54.1基線疼痛的嚴(yán)重程度2.0*(n=144)(n=170)(n=81)012345輕度中度重度Fava M, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):521-530. 臨床痊愈定義為HAM-D17 總分 7疼痛性軀體癥狀(PPS

9、)的改善用總體痛感的視覺模擬量表來評(píng)估疼痛癥狀改善與提高臨床痊愈率有關(guān)疼痛癥狀改善與提高臨床痊愈率有關(guān)17.8%36.2%0102030405060獲得臨床痊愈的患者獲得臨床痊愈的患者%-(9周研究周研究)p0.001疼痛改善疼痛改善50%(n=77)疼痛改善疼痛改善50% (n=49)FAVA等人的等人的Post hoc分析顯示：不管核心情緒癥狀改善如何，分析顯示：不管核心情緒癥狀改善如何，疼痛性軀體癥狀改善越明顯，臨床痊愈率越高。疼痛性軀體癥狀改善越明顯，臨床痊愈率越高。疼痛使抑郁患者的痛苦增加一倍疼痛使抑郁患者的痛苦增加一倍伴疼痛的抑郁患者有更大的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為：伴疼痛的抑郁患者有更大的風(fēng)險(xiǎn)

10、發(fā)展為： 重度抑郁重度抑郁 頻繁復(fù)發(fā)復(fù)燃頻繁復(fù)發(fā)復(fù)燃 加速下一次復(fù)發(fā)加速下一次復(fù)發(fā) 難治性抑郁難治性抑郁疼痛性軀體癥狀可以為：疼痛性軀體癥狀可以為：頭痛、肩頸痛、關(guān)節(jié)四肢疼痛、背痛、頭痛、肩頸痛、關(guān)節(jié)四肢疼痛、背痛、腹痛、定位不明確的疼痛腹痛、定位不明確的疼痛欣百達(dá)對(duì)抑郁癥伴隨的疼痛的療效欣百達(dá)對(duì)抑郁癥伴隨的疼痛的療效Fava M, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):521-530Data on file, Lilly Research Laboratories: CYM20050315S欣百達(dá)對(duì)其它軀體癥狀的療效欣百達(dá)對(duì)其它軀體癥狀的療效 欣百達(dá)欣百達(dá)

11、60mg/d能顯著緩解所有能顯著緩解所有HAM-D17中的軀體癥狀中的軀體癥狀關(guān)注一群特殊的抑郁癥患者關(guān)注一群特殊的抑郁癥患者同時(shí)承受著同時(shí)承受著和和雙重痛苦的抑郁患者雙重痛苦的抑郁患者抑郁癥狀焦慮癥狀軀體癥狀耐受性疼痛和抑郁的共病機(jī)制疼痛和抑郁的共病機(jī)制 5-HT和NE不僅是控制情緒的主要遞質(zhì)，同時(shí)也參與疼痛管理 大腦中5-HT和NE的不平衡與抑郁癥有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián) 脊髓中5-HT和NE的不平衡，會(huì)讓大腦會(huì)接收到放大的疼痛信息由此，可解釋為什么抑郁的患者常常伴以疼痛性軀體癥狀由此，可解釋為什么抑郁的患者常常伴以疼痛性軀體癥狀* p0.05 vs 安慰劑* p0.01 vs 安慰劑* p90%代謝

12、: P450-2D6 and 1A2 (主要的)活性代謝產(chǎn)物： none食物：臨床上對(duì)度洛西汀的吸收沒有顯著影響肝硬化患者: 更高AUC, 更長(zhǎng)t,正常Cmax終末期腎病: 更高AUC and Cmax, 正常t藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)度洛西汀的匯總資料度洛西汀的匯總資料 (40 (40120 mg/day): 120 mg/day): 治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)* * 以上羅列了度洛西汀治療組發(fā)生率高于5%，同時(shí)是安慰劑組兩倍的不良反應(yīng)。惡心惡心口干口干疲乏疲乏頭暈頭暈便秘便秘嗜睡嗜睡出汗出汗食欲下降食欲下降治療期間出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率 (%)Hudson JI et al.

13、Hum Psych Pharm. 2005;20(5):327341. 不良反應(yīng)的總體停藥率，度洛西汀組為9.7%，安慰劑組為4.2%(p0.001)。惡心是唯一發(fā)生率顯著高于安慰劑的不良反應(yīng) (p0.01)764543222015891176601020304050安慰劑 (n=777)度洛西汀 (n=1139)8項(xiàng)研究的匯總分析Greist J, et al. Clin Ther. 2004;26:14461455. 在報(bào)告惡心的所有患者中，約94%稱惡心是輕中度的 惡心主要出現(xiàn)在治療后的一周內(nèi)，隨著繼續(xù)治療而很快消失 (平均持續(xù)時(shí)間為7天)重度 2%輕度 23%中度 13%無 62%患者

14、給予度洛西汀患者給予度洛西汀60 毫克毫克/天天 (n=251; 2項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù))惡心是度洛西汀最常見的不良反應(yīng)，惡心是度洛西汀最常見的不良反應(yīng)，但是為時(shí)短暫，多為輕中度但是為時(shí)短暫，多為輕中度MMRM不與食物同服與食物同服p=0.01 for with vs without food across dosesp=0.037p=0.063Data on file, Eli Lilly and Company.0.260.280.500.200.150.1801 AMDP-5 惡心的平均改變惡心的平均改變度洛西汀與食物同服可降低惡心發(fā)生率度洛西汀與食物同服可降低惡心發(fā)生率30

15、 mg QAM30 mg BID60 mg QAMp=0.0060.250.50.75度洛西汀的匯總分析度洛西汀的匯總分析(40120 mg/day): 驟然停藥驟然停藥Perahia D, et al. Journal Affect Disord. 2005; 89:207212; 2. Cymbalta EU SPC. 在度洛西汀治療人群中發(fā)生率 2%，并且2倍于安慰劑組的不良反應(yīng) 12.45.95.32.92.00.80.30.80.30.5010203040頭暈惡心頭痛感覺異常失眠撤藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率撤藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率 (發(fā)生率2% ，且2倍于安慰劑組)度洛西汀 (n=490

16、)安慰劑 (n=380)* p0.05 vs placebo*注意：如果治療超過一周后停用欣百達(dá)，通常建議用不低于2周的時(shí)間逐漸減量直至停藥，以減少撤藥反應(yīng)29項(xiàng)研究的匯總分析度洛西汀對(duì)抑郁癥患者心血管的影響度洛西汀對(duì)抑郁癥患者心血管的影響Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327341.平均改變平均改變臥位收縮壓臥位收縮壓(mmHg)臥位舒張壓臥位舒張壓(mmHg)-1.5-1.0-0.500.51.01.5度洛西汀度洛西汀安慰劑安慰劑p0.001p=0.099平均改變平均改變-1.5-1.0-0.500.51.0

17、1.5心率心率p0.001平均改變平均改變-1.5-1.0-0.500.51.01.5校正后的校正后的QT 間期間期p=0.153在持續(xù)性高血壓方面，度洛西汀治療的患者與安慰劑組相比沒有顯著差異 度洛西汀 (n=1,139), 14 (1.3%)安慰劑 (n=777), 6 (0.8%)n=1,116n=757n=1,116n=757n=1,116n=757n=320n=1678 項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)3項(xiàng)研究項(xiàng)研究8 項(xiàng)研究項(xiàng)研究文拉法新引起的持續(xù)高血壓比度洛西汀多文拉法新引起的持續(xù)高血壓比度洛西汀多(2.4)6收縮壓或舒張壓收縮壓或舒張壓(0.9)3舒張壓舒張壓(2.4)4收縮壓

18、收縮壓Study Period II & IIIStudy Period II & III(1.2)4(0.3)1收縮壓或舒張壓收縮壓或舒張壓(0.3)1(0.3)1舒張壓舒張壓(1.2)4(0)0收縮壓收縮壓Study Period IIStudy Period IIp value(%)n(%)n(n=329)(n=319)文拉法新文拉法新度洛西汀度洛西汀0.610(2.4)8(1.9)60.982(0.9)3(0.9)30.253(2.4)8(1.3)4研究期研究期 II + III0.184(1.2)4(0.3)10.990(0.3)1(0.3)10.047(1.2)4(

19、0)0研究期研究期 II持續(xù)高血壓持續(xù)高血壓在研究第II階段和第II+III階段，治療組在研究終點(diǎn)時(shí)的心率、收縮壓、舒張壓改變與基線沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Perahia DG et al. J Psych Research 2007 in press2項(xiàng)研究的匯總分析項(xiàng)研究的匯總分析度洛西汀度洛西汀 體重的平均改變體重的平均改變 6個(gè)月后，度洛西汀治療組的平均體重改變與安慰劑組沒有顯著差異。 在抑郁癥的安慰劑對(duì)照研究中，度洛西汀 vs 安慰劑的不良反應(yīng)包括：食欲減 退8% vs 2%，體重減輕 2% vs 1%6個(gè)月數(shù)據(jù)個(gè)月數(shù)據(jù)(60 mg/day)420-2-4度洛西汀度洛西汀(n=97)安慰劑安慰劑(n=99)1.05 kg0.95 kg終點(diǎn)相對(duì)于基線的平均改變終點(diǎn)相對(duì)于基線的平均改變 (lbs)P = .964420-2-4度洛西汀度洛西