抗病毒治療失敗及耐藥應(yīng)對(duì)策略

1、Chapter抗病毒治療失敗及耐藥的應(yīng)對(duì)策略廣州市第八人民醫(yī)院蔡衛(wèi)平抗病毒治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測(cè)在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測(cè)的重要性(四)抗病毒治療失敗治療失敗病毒學(xué)失敗免疫學(xué)失敗臨床失敗病毒學(xué)失敗病毒學(xué)失?。何茨苓_(dá)到抑制病毒復(fù)制并維持HIV RNA200 copies/ml病毒抑制不完全：患者在接受抗病毒治療后24周后，連續(xù)2次血漿中HIV RNA200 copies/ml病毒反彈：病毒曾經(jīng)被完全抑制到檢測(cè)下限水平以下，但因某些原因可檢測(cè)到HIV RNA200 copies/ml持續(xù)低水平病毒血癥

2、：病毒載量可以檢出，但HIV RNA1000 copies/ml一過(guò)性病毒血癥：病毒被完全抑制后，偶爾一次可以檢測(cè)到HIV RNA，但隨后又回到檢測(cè)下限以下，稱為稱為“blip”現(xiàn)象現(xiàn)象免疫學(xué)失敗無(wú)論病毒是否被完全抑制CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到或低于治療前的基線水平或降低至峰值的50%或持續(xù)低于100個(gè)/mm3抗病毒治療至少3個(gè)月以后出現(xiàn)新發(fā)機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤、曾患的機(jī)會(huì)性感染復(fù)發(fā)或出現(xiàn)任何WHO臨床分期期的疾病需與IRIS（免疫重建炎性綜合征）鑒別臨床失敗兩者的臨床表現(xiàn)一樣，唯一不同的是發(fā)生的時(shí)間， IRIS發(fā)生于抗病毒治療后的前幾個(gè)月臨床失敗恰好是冰山的最頂點(diǎn)病毒學(xué)失敗導(dǎo)致免疫學(xué)失敗,

3、最終導(dǎo)致臨床失敗Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823臨床失敗臨床失敗免疫學(xué)失敗免疫學(xué)失敗病毒學(xué)失敗病毒學(xué)失敗724個(gè)月內(nèi)病毒學(xué)抑制不完全與CD4無(wú)法快速增長(zhǎng)相關(guān)研究目標(biāo): 在起始抗病毒治療的病人，確認(rèn)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)反應(yīng)與病毒學(xué)抑制（完全抑制，部分抑制，未抑制）間的關(guān)系1667名南非的患者,開(kāi)始ART時(shí)CD4細(xì)胞數(shù)106/L ，隨訪24個(gè)月，其中482位病人隨訪了24個(gè)月 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolesce

4、nts. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2009; 1-161. Available at: /contentfiles/adultandadolescentGL. Losina E, et al. 15th CROI. Boston: 2008; #823抑制程度(拷貝/ML)% 達(dá)到或 CD4/L

5、(95% CI)ART開(kāi)始24個(gè)月N=482完全抑制 ( 100,000)% 達(dá)到 CD4 21.6 (18.0-25.5) 7 (55-69)臨床失敗免疫學(xué)失敗病毒學(xué)失敗首先應(yīng)對(duì)其藥物依從性進(jìn)行評(píng)估，盡可能的找到其影響依從性的原因，幫助其解決并加強(qiáng)依從性教育回顧其所有合并用藥及飲食構(gòu)成評(píng)價(jià)可能的藥物相互作用，盡量避免使用產(chǎn)生相互作用的藥物和食物對(duì)癥處理（如止吐，止瀉，抗過(guò)敏等等）必要時(shí)停用引起副反應(yīng)的藥物更換為其他藥物。進(jìn)行耐藥檢測(cè),考慮之前的所有治療用藥史和之前的耐藥檢測(cè)結(jié)果,然后根據(jù)患者的耐藥特點(diǎn),選取合適的二線治療方案依從性不良藥物毒副反應(yīng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)問(wèn)題耐藥抗病毒治療失敗的常見(jiàn)原因

6、及處理原則在資源有限的環(huán)境中緊密監(jiān)測(cè)治療效果是為了保持一線藥物使用的時(shí)間和避免耐藥導(dǎo)致的昂貴結(jié)果與擴(kuò)大治療一樣，需要迫切地推廣合適的病毒載量檢測(cè)技術(shù). 防止目前一線ART方案過(guò)早失效Sawe FK, et al. Clin Infect Dis 2009;49:4635 ART的重要目的之一是通過(guò)盡早發(fā)現(xiàn)治療失敗（在出現(xiàn)多藥耐藥之前），確保目前的一線治療藥物盡可能長(zhǎng)時(shí)間的使用 在資源有限的環(huán)境中，二線方案的獲得仍是很多ART項(xiàng)目的主要障礙。 有相當(dāng)多的病例，由于缺乏病載監(jiān)測(cè)結(jié)果而對(duì)治療失敗錯(cuò)誤判斷，導(dǎo)致治療過(guò)早/過(guò)晚改為二線方案，對(duì)項(xiàng)目和個(gè)體來(lái)說(shuō)，這都會(huì)付出巨大的代價(jià)。現(xiàn)在的高度優(yōu)先事項(xiàng)抗病毒

7、治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測(cè)在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測(cè)的重要性(四)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果Adapted from: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services

8、. December 1, 2009; 1-161. Available at: /contentfiles/adultandadolescentGL.pdfCD4 細(xì)胞數(shù)病毒載量病毒學(xué)失敗免疫學(xué)而失敗臨床失敗藥物耐藥時(shí)間耐藥的出現(xiàn)MedlinePlus Medical Dictionary. Available at: /medlineplus/mplusdictionary.html. Accessed 8/6/2010.Szekeres G. Genotypic and Phenotypic Resista

9、nce Testing. Bulletin of Experimental Treatments for AIDS. Summer 1999, by the San Francisco AIDS Foundation.Halvas EK et al. Low Frequency Nonnucleoside Reverse-Transcriptase InhibitorResistant Variants Contribute to Failure of Efavirenz-Containing Regimens inTreatment- Experienced Patients. J Infe

10、ct Dis. 2010;201:672-680. Hogg RS et al. Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting HAART. PLoS Med. 2006;3:e356.耐藥是指病毒在暴露藥物后，在藥物壓力下，產(chǎn)生基因突變且累積抵抗藥物的能力（需要提高藥物的濃度）耐藥突變?cè)斐刹《镜陌被岣淖?，讓病毒可以逃避抗病毒藥物的抑制效果一旦耐藥發(fā)生，是無(wú)法逆轉(zhuǎn)的；且停藥后，再度上藥很快誘發(fā)在血液中若是少量的病毒發(fā)生突變，是無(wú)法

11、檢測(cè)到的，直到有一定量的病毒發(fā)生突變才能被檢測(cè)到目前的基因型檢測(cè)技術(shù)通常可以檢測(cè)出大于20%的病毒量已經(jīng)有變異的情況初治抗病毒治療后病死率的升高與藥物的耐藥出現(xiàn)有關(guān)耐藥危險(xiǎn)度 (95% CI)任何藥物1.75 (1.27, 2.4)3TC1.32 (0.81, 2.14)其他Other核苷類藥物1.40 (0.80, 2.45)NNRTI （非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）3.02 (1.99, 4.57)PI（蛋白酶抑制劑）0.62 (0.27, 1.42)初次接受HAART（高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療）的患者耐藥的出現(xiàn)與病死率的上升密切相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì): 實(shí)驗(yàn)人群:1388 名未曾治療的加拿大患者入組標(biāo)準(zhǔn):

12、在 96年8月99年9月啟動(dòng)HAART(高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療) (方案： 2NRTI + PI或NNRTI). 研究終點(diǎn): 任何原因引起的死亡207 例死亡 (18.2%)結(jié)果:26.5% 的病人產(chǎn)生抗病毒藥物的耐藥耐藥的產(chǎn)生與死亡率有關(guān) (HR:1.75 95% CI: 1.27,2.43)發(fā)生NNRTI耐藥突變的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的3.02倍27. Hogg RS et al. Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting

13、 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療. PLoS Med. 2006;3:e356.耐藥對(duì)病死率的相對(duì)危險(xiǎn)度結(jié)論: 與PI（蛋白酶抑制劑）相比較，產(chǎn)生 NNRTIs的突變更容易提高病人死亡的風(fēng)險(xiǎn)初治患者的耐藥突變率（2000-2013）基線血樣來(lái)自于4個(gè)III期臨床試驗(yàn) (GS 903, 934, 104, 111)1617 個(gè)樣品用來(lái)分析整合酶突變，2531個(gè)樣品用來(lái)分析蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶突變2000 (GS-903)2003 (GS-934)2013 (GS-104/GS-111)0耐藥突變率 (%)2NNRTI10468NRTIPIINSTI0.51.002.6 2.

14、91.4Margot NA, et al. CROI 2014. Abstract 578.NNRTI 耐藥突變?cè)黾臃浅Ｃ黠@, PI 耐藥突變中度增加NRTI耐藥突變保持平穩(wěn)(主要為 TAMs突變)，M184V/I 0.2%; K65R0.2%INSTI耐藥突變非常少（主要為 T97A polymorphism 突變）耐藥病毒株的傳播 (TDR) 23.C. WHO. HIV Drug Resistance Report. 2012. /iris/bitstream/10665/75183/1/9789241503938_eng.pdf Accessed 1

15、5 July 201351. Frentz, D., et al. Temporal Changes in the Epidemiology of Transmission of Drug-Resistant HIV-1 across the World. AIDS Rev. 2012; 14:17-27. 未接受治療的患者對(duì)ARV藥物已經(jīng)有耐藥的情況發(fā)生是由于耐藥的病毒傳播給了從未接受過(guò)抗病毒治療的患者有耐藥性傳播的病人，在使用抗病毒藥物治療時(shí)較低的耐藥基因屏障有較高病毒學(xué)失敗的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于某些原本有效的藥物，也有較高的可能會(huì)產(chǎn)生耐藥當(dāng)在中低收入國(guó)家的抗病毒藥物治療覆蓋率增加時(shí)會(huì)有傳播耐藥（TD

16、R）增加的情況，尤其是NNRTI當(dāng)人群中有一定HIV耐藥情況時(shí)可能會(huì)潛在限制未來(lái)治療選擇，且會(huì)因需要新的或昂貴的抗病毒藥物而增加治療成本耐藥性傳播可能會(huì)快速降低一線抗病毒藥物的療效抗病毒治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測(cè)在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測(cè)的重要性(四)一線治療失敗后及時(shí)轉(zhuǎn)換二線治療至關(guān)重要治療失敗，延遲更換方案的后果增加死亡風(fēng)險(xiǎn)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)和傳播性耐藥的出現(xiàn)增加疾病進(jìn)展增加藥物毒性對(duì)靶器官的損傷不利于免疫重建增加機(jī)會(huì)性感染和非艾滋相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)減少后期治療藥物的選擇判斷治療失敗的二線藥物更換標(biāo)準(zhǔn)治療失

17、敗換藥病例入選標(biāo)準(zhǔn) 已接受一線治療的患者，必須具備以下條件才能考慮更換新的治療方案：（1）確定患者具備良好的服藥依從性，更換二線治療方案不是緊急措施，之前必須評(píng)估患者依從性；（2）患者連續(xù)接受過(guò)一線治療方案至少12個(gè)月以上（WHO: 6個(gè)月）；（3）根據(jù)各地檢測(cè)能力不同，制定相應(yīng)換藥時(shí)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)：1）有條件進(jìn)行耐藥檢測(cè)的地區(qū)，對(duì)于VL1000拷貝/ml的患者，建議對(duì)患者進(jìn)行依從性評(píng)估和教育的同時(shí)，進(jìn)行耐藥檢測(cè)。耐藥檢測(cè)顯示出現(xiàn)耐藥突變時(shí)，根據(jù)耐藥結(jié)果選擇合適的二線治療藥物。2）無(wú)條件進(jìn)行耐藥檢測(cè)，可以進(jìn)行病毒載量檢測(cè)的地區(qū)，對(duì)VL1000 copies/ml的患者，建議在確認(rèn)依從性良好情況下，更換

18、二線藥物。3）不能及時(shí)得到病毒載量檢測(cè)結(jié)果時(shí)，當(dāng)患者出現(xiàn)免疫學(xué)失敗，也可更換二線藥物成人/青少年二線抗病毒治療推薦方案原治療方案可更換的二線方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF/ABC+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT/ABC+3TC+LPV/r此外，有條件的一線治療失敗患者可應(yīng)用3TC+LPV/r+RAL或其他可獲得的其他有效的抗病毒藥物（如T20，馬若維克等）EARNEST研究比較3個(gè)二線方案的15個(gè)中心研究Adapted from: Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2

19、013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy (EARNEST) Trial. N=1200患者在使用 2 NRTI + NNRTI 方案大于12 個(gè)月后治療失敗只有LP

20、V/r144 weeks960LPV/r + RALLPV/r + 23 NRTI96周主要研究終點(diǎn)： 疾病控制良好的定義:沒(méi)有新的WHO4期事件CD4計(jì)數(shù)50 cells/mm3病載10,000 拷貝/mL 但是沒(méi)有耐藥）n=400n=400n=400在治療失?。ɑ驌Q藥時(shí)）有許多病人是有NRTIs 及 NNRTI多重耐藥的情況 to一個(gè)單一的二線方案（而非個(gè)體化方案）也許是未來(lái)最可能的治療策略EARNEST研究: 結(jié)果CD4計(jì)數(shù)增加，但是組間沒(méi)有差異LPV/r + 2/3 NRTI 方案有很好的療效LPV/r + RAL 方案不優(yōu)于LPV/r + 2/3 NRTILPV/r 方案不劣于 LP

21、V/r + 2/3 NRTI方案在96周時(shí)，18% 使用單藥LPV/r方案患者有LPV耐藥情況其中 LPV/r + 2/3 NRTI方案有2% LPV/r + RAL方案有1%Adapted from: Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health

22、rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy (EARNEST) Trial96周的病毒抑制率96周的疾病良好控制沒(méi)有新的WHO4期事件CD4計(jì)數(shù)50 cells/mm3病載10,000 拷貝/mL 但是沒(méi)有耐藥）74%73%44%86%86%61%020406080100LPV/r +LPV/r + RALLPV/r50 拷貝/mL400 拷貝/mL020406080100LPLPLP60%64%56%EARNEST 研究: 藥物不良反應(yīng)

23、及小結(jié)所有組別的藥物不良反應(yīng)接近評(píng)價(jià) 的不良反應(yīng)事件：Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluati

24、on of Second-line Therapy (EARNEST) TrialLPV/r + NRTILPV/r + RALLPV/r-mono合計(jì)總病人人數(shù)4264334181277評(píng)價(jià) 的不良反應(yīng)94 (22%)100 (23%)100 (24%)294 (23%)每 100個(gè)病人人年的比率14.415.113.814.5LPV/r + 2 NRTIs方案在96周治療后有很好的臨床效果及病毒抑制，即使在一線治療方案失敗后（沒(méi)有使用耐藥檢測(cè)及病載監(jiān)控）在于二線藥物合并使用下，新的/重復(fù)用的NRTI仍然具有很好病毒抑制效果，且毒副作用小LPV/r + 2 NRTIs 是實(shí)證有很好療效的方案

25、LPV/r單藥方案效果差，不推薦使用抗病毒治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測(cè)在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測(cè)的重要性(四)問(wèn)題：如何提高療效，減少耐藥？在資源有限地區(qū)，隨著治療覆蓋率增加，傳播性耐藥也逐漸增加Frentz et al. AIDS review 2012, Gupta et al. Lancet 2012耐藥率%年?yáng)|非的傳播性耐藥逐年增加減少傳播性耐藥的策略策略減少TDR避免感染的患者數(shù)量病毒載量檢測(cè)（每6個(gè)月）-3.3%32基線基因型檢測(cè)-0.5%18病毒載量檢測(cè)，至少每年一次病毒載量檢測(cè)是減少傳播

26、性耐藥重要措施之一病毒載量檢測(cè)的重要性8. WHO. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. 2013 revision. Available at: /iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf 對(duì)接受抗病毒治療的患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)是確保治療成功的關(guān)鍵病毒載量的價(jià)值是因?yàn)樗且粋€(gè)敏感的判斷早期治療失敗的

27、指標(biāo)，目前在高收入國(guó)家中，是監(jiān)控抗病毒治療療效的金標(biāo)準(zhǔn)2013 WHO指南建議用大于1000拷貝/ml 做為判斷治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)（在沒(méi)有其他造成病毒載量上升的原因）在資源有限的地區(qū)，病毒載量的檢測(cè)受限是造成無(wú)法及時(shí)更換治療方案的原因WHO 2013: 監(jiān)控抗病毒藥物療效及確認(rèn)治療失敗WHO. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. 2013 revision. Available at: http

28、://iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf Accessed October 2013病毒載量是推薦作為診斷及確認(rèn)治療失敗的工具指南建議指南建議 如果病載不能作為常規(guī)使用，CD4計(jì)數(shù)及臨床監(jiān)控應(yīng)該作為診斷治療失敗的方法 雖然從臨床研究來(lái)看，病載檢測(cè)對(duì)于生存利益有限，但是2013的指南還是說(shuō)明它在臨床失敗及免疫學(xué)失敗的病人中，病載檢測(cè)可以確認(rèn)病毒學(xué)失敗及治療失敗 雖然有研究顯示，在病毒載量1000 拷貝/mL時(shí)，HIV轉(zhuǎn)播的幾率很低，但是WHO 2013還是將治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)從5000拷貝/ml降到1000拷貝

29、/ml其他指南對(duì)于抗病毒藥物的病載及檢測(cè)的建議病載是判定抗病毒藥物療效的重要指標(biāo)它是一個(gè)治療反應(yīng)的重要指標(biāo)，且可以有效預(yù)測(cè)臨床癥狀惡化的可能性12. The South African Antiretroviral Treatment Guidelines, National Department of Health, South Africa, April 2013. Available at: .za/docs/policy/2013/ART_Treatment_Guidelines_Final_25March2013.pdf. Accessed June

30、 2013; 11. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. February 12, 2013; Available at: /contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf Accessed October 2013; 美國(guó)美國(guó)DHHS 2013 指南指南南非南非2013治療指南治療指南開(kāi)始或改變治療方案: 在啟動(dòng)治療前（基線）及在2-4周（最多8周）抗病毒治療后當(dāng)病毒載量查不到時(shí)，則每4-8周隨訪治療第6個(gè)月治療第1年每12個(gè)月 確認(rèn)治療失敗原因及依從性的問(wèn)題當(dāng)病毒學(xué)成功抑制，但是修改治療方案（如：藥物