系統(tǒng)性自身免疫性疾病合并腫瘤的治療措施

1、系統(tǒng)性自身免疫性疾病合并腫瘤的治療措施2014年08月22日17:20來源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)文章作者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 馬莉莉 姜林娣風(fēng)濕性疾病包括系統(tǒng)性自身免疫性疾?。ˋD）和炎癥性疾病，其中彌漫性結(jié)締組織疾病是經(jīng)典的系統(tǒng)性AD。大樣本隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究均提示，AD患者較一般人群腫瘤的患病率明顯升高。2009年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，干燥綜合征患者發(fā)生邊緣區(qū)淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的6.6倍，霍奇金淋巴瘤在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的發(fā)病率較一般人群升高3.5倍，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者易發(fā)生彌漫大B型細(xì)胞淋巴瘤。除血液系統(tǒng)腫瘤比較常見外，AD因病因、

2、疾病人群特征、受累的系統(tǒng)、治療藥物等不同，可伴發(fā)不同類型的腫瘤。20082009年，美國(guó)加利福尼亞公共衛(wèi)生研究所分析腫瘤登記數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)男性RA患者罹患肺癌、肝癌和食道癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而女性SLE患者更易合并肝癌和生殖道腫瘤。臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院搜索20032007年健康保險(xiǎn)重大疾病登記數(shù)據(jù)庫顯示，皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者合并腫瘤的總體標(biāo)化發(fā)病率（SIR）分別為5.3695%可信區(qū)間（CI）4.126.87和1.80（95%CI1.102.79），值得注意的是在診斷皮肌炎和多發(fā)性肌炎的第1年內(nèi)，腫瘤SIR分別高達(dá)24.55（95%CI18.6231.79）和9.17（95%CI4.8215.93）。腫瘤

3、發(fā)生可早于、同時(shí)或晚于AD，無論是風(fēng)濕病?？漆t(yī)師還是腫瘤科醫(yī)師均需警惕兩種疾病并存的可能。倘若兩種疾病同時(shí)被診斷，基于循證證據(jù)的治療方案選擇將是一種挑戰(zhàn)，因?yàn)槟壳叭狈趦煞N疾病合并存在人群的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量足夠大的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。但是，臨床上也不乏針對(duì)兩種疾病有共性的治療措施，且有些干預(yù)措施在其中一種疾病獲得了高質(zhì)量的循證證據(jù)，因此，仍能通過尋找不同等級(jí)的直接或間接證據(jù)來幫助AD合并腫瘤患者制定治療措施。避免和治療誘發(fā)因素與加重因素感染生物源性因素生物源性因素是啟動(dòng)AD與腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。一方面，病原體可能是兩種疾病共同的危險(xiǎn)因素，例如愛潑斯坦-巴爾（Epstein-Barr，EB

4、V）病毒既被證實(shí)是SLE、RA等AD發(fā)病的驅(qū)動(dòng)因素，同時(shí)也是腫瘤如淋巴瘤、鼻咽癌的病因；在隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究中還提示結(jié)核桿菌、支原體感染與腫瘤并存有相關(guān)性。另一方面，免疫抑制劑是緩解AD活動(dòng)的主要治療措施之一，但極易合并感染。2010年，桑塔納（Santana）等系統(tǒng)綜述了SLE、人乳頭狀瘤病毒（HPV）和子宮頸癌的關(guān)系，分析結(jié)果顯示在SLE女性患者中，子宮頸癌患病率沒有明顯上升，但HPV感染率、感染所致的鱗狀上皮損傷等癌前病變發(fā)生率顯著高于一般人群，此外，癌前病變還與免疫抑制劑的使用有關(guān)。病毒疫苗的腫瘤預(yù)防越來越多證據(jù)涉及病毒疫苗對(duì)腫瘤的一級(jí)預(yù)防。以HPV和子宮頸癌為例，2012年，一項(xiàng)

5、系統(tǒng)綜述提示，注射HPV疫苗的女性發(fā)生HPV16相關(guān)宮頸原位癌的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為0.45（95%CI0.380.54），發(fā)生HPV18相關(guān)宮頸原位癌的RR為0.14（95%CI0.080.25）。另一些研究嘗試應(yīng)用病毒疫苗治療腫瘤。2013年有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，荷蘭一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用HPV16合成長(zhǎng)肽疫苗治療進(jìn)展期或復(fù)發(fā)的婦科腫瘤，另一項(xiàng)為中國(guó)專家在鼻咽癌患者中開展的期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用編碼EB病毒抗原的重組改良載體疫苗治療。這兩項(xiàng)研究均顯示良好的安全性，但治療腫瘤的療效評(píng)估證據(jù)尚不足。上述研究提示對(duì)高危人群在疾病發(fā)生前或發(fā)生后監(jiān)測(cè)感染的必要性，根據(jù)患者特征與病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果，對(duì)感染微生物進(jìn)行有效

6、干預(yù)可能使患者更多獲益。在AD合并腫瘤人群進(jìn)行感染的三級(jí)預(yù)防可能使兩種疾病同時(shí)得到不同程度的控制。藥物除了對(duì)多數(shù)原位癌通過手術(shù)切除以及對(duì)少數(shù)AD單純對(duì)癥治療外，大部分情況下，共存兩種疾病的患者需要藥物治療。免疫抑制劑應(yīng)用與膀胱癌環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等藥物最初被廣泛應(yīng)用于治療腫瘤，后發(fā)現(xiàn)其免疫抑制的藥理學(xué)特性，又在AD的治療中發(fā)揮重要作用，目前環(huán)磷酰胺是重型SLE的一線藥物，2013年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）最新建議指出，甲氨蝶呤是治療RA的錨定藥物。但是，免疫抑制劑長(zhǎng)期應(yīng)用使罹患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視。1996年，謝里爾（Cheryl）等回顧性分析在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）沃倫?馬格努森（

7、Warren G.Magnuson）臨床中心隨訪的145例韋格納肉芽腫患者資料，所有患者均接受了環(huán)磷酰胺治療，7例患者發(fā)生了膀胱癌，發(fā)病率是美國(guó)一般人群的31倍。2001年，安（Ann）等搜索了瑞典住院患者注冊(cè)系統(tǒng)，共追蹤到了1065例韋格納肉芽腫患者，膀胱癌的SIR為4.8（95%CI2.68.1），進(jìn)一步證實(shí)環(huán)磷酰胺與膀胱癌的密切關(guān)系。免疫抑制劑應(yīng)用與淋巴瘤免疫抑制劑直接或間接作用于淋巴細(xì)胞，削弱了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的監(jiān)視能力，尤其是淋巴細(xì)胞本身發(fā)生的突變，致淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。2008年，加拿大拜爾納茨基（Bernatsky）等開展的SLE藥物治療與腫瘤關(guān)聯(lián)的病例隊(duì)列研究顯示，應(yīng)用免疫抑制

8、劑治療的患者發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比比（HR）為2.29（95%CI1.025.15），在延長(zhǎng)隨訪6年后，該研究小組又進(jìn)一步排除了SLE疾病活動(dòng)與腫瘤的相關(guān)性。免疫抑制劑應(yīng)用與皮膚惡性黑素瘤2014年發(fā)表的有RA合成類和生物類、改變病情抗風(fēng)濕藥物安全性的系統(tǒng)綜述中指出，腫瘤壞死因子拮抗劑，增加了RA患者惡性黑素瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR為1.5）。抗腫瘤藥物與自身免疫性疾病研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物可誘發(fā)AD。例如博來霉素主要用于治療生殖細(xì)胞腫瘤、頭頸部腫瘤，橫斷面研究發(fā)現(xiàn)2%46%應(yīng)用者發(fā)生肺間質(zhì)纖維化等肺損傷；治療肝癌、血液系統(tǒng)腫瘤的干擾素能誘發(fā)SLE。因此，AD合并腫瘤患者來說，根據(jù)所患疾病的特征，避免選

9、擇加重任何一方的藥物顯得尤為重要。其他影響因素環(huán)境中某些理化因素是AD和腫瘤共同的致病原因或加重因素。例如，鉛接觸者肺癌、淋巴瘤、白血病發(fā)生概率增加，鉛又與雷諾現(xiàn)象、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎等有關(guān)；紫外線的過度暴露造成皮膚癌高發(fā)，同時(shí)，紫外線引起的光過敏是SLE的重要誘發(fā)因素；煙草、酒類等攝入過多是腫瘤的危險(xiǎn)因素，也是AD的可能誘因與預(yù)后不良因素。采集患者病史時(shí)，職業(yè)史和個(gè)人經(jīng)歷的詳細(xì)詢問有利于發(fā)現(xiàn)這些因素的存在，并制定針對(duì)性的處理措施，如脫離特殊工作環(huán)境，加強(qiáng)毒物排除，預(yù)防性措施如使用防曬乳液、遮陽工具在內(nèi)的紫外線防護(hù)手段，戒煙戒酒等健康宣教。藥物的選擇自身免疫性疾?。ˋD）合并腫瘤患者盡可能選擇對(duì)

10、兩種疾病皆有利的藥物，權(quán)衡利弊，避免有確切或可疑有害證據(jù)的藥物，例如合并淋巴瘤或皮膚惡性黑素瘤患者避免應(yīng)用腫瘤壞死因子拮抗劑。非甾體類抗炎藥（NSAID）NSAID是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎等炎性關(guān)節(jié)病的首選治療藥物。2013年我國(guó)學(xué)者一項(xiàng)薈萃（Meta）分析證實(shí)NSAID對(duì)非吸煙人群膀胱癌的發(fā)生有明顯保護(hù)作用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=0.57。另一項(xiàng)Meta分析研究了NSAID與惡性黑素瘤的關(guān)系，僅在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)NSAID能降低黑素瘤的發(fā)生RR=0.88，95%可信區(qū)間（CI）0.800.96，隊(duì)列研究不支持兩者的相關(guān)性。這些研究結(jié)果，在某種程度上，為我們處理類似合并癥患者提供循證

11、決策依據(jù)。羥氯喹該藥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的基礎(chǔ)治療藥物，2010年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明羥氯喹能降低SLE疾病活動(dòng)性，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，并特別提到羥氯喹對(duì)SLE患者預(yù)防腫瘤發(fā)生有保護(hù)作用。羥氯喹能穩(wěn)定溶酶體膜，是重要的細(xì)胞自體吞噬抑制劑，而自體吞噬增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞抵抗治療的機(jī)制之一，因此，在臨床上嘗試羥氯喹單用或聯(lián)合其他化療藥物治療乳腺癌、肝癌、肺癌等。例如，2012年，針對(duì)進(jìn)展型非小細(xì)胞肺癌的期隨機(jī)試驗(yàn)，7例患者單用羥氯喹，19例患者聯(lián)合羥氯喹和厄洛替尼，羥氯喹最高劑量應(yīng)用到了每日1000mg，顯示較好的安全性。新型抗腫瘤藥物除環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物，因其免疫抑制作用而用于治療A

12、D，許多新型抗腫瘤藥物同樣對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，被逐漸嘗試用于治療AD，其中，比較成功的例子例如利妥昔單抗。2012年，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將利妥昔單抗列為慢性淋巴細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤等疾病的一線治療藥物，2013年一篇有關(guān)利妥昔單抗治療彌漫大B型淋巴瘤系統(tǒng)綜述的綜述（overview of systematic reviews）顯示，利妥昔單抗已成為淋巴瘤治療的核心藥物。此外，利妥昔單抗對(duì)通過CD20（）B淋巴細(xì)胞的清除發(fā)揮出其對(duì)體液免疫明顯的抑制作用。2013年，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）對(duì)RA治療的建議中推薦利妥昔單抗為傳統(tǒng)合成類和一線生物類改變病情抗風(fēng)濕藥達(dá)標(biāo)治療不

13、成功的替代藥物，在合并淋巴瘤、結(jié)核桿菌感染或既往有脫髓鞘病史的患者中，利妥昔單抗可以作為一線生物制劑，部分專家建議除合并淋巴瘤可以治療外，RA合并其他類型的腫瘤也可以使用利妥昔單抗，因現(xiàn)有研究未發(fā)現(xiàn)其致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。2014年，西班牙一項(xiàng)利妥昔單抗治療非腎受累的SLE有效性和安全性的系統(tǒng)綜述提示，利妥昔單抗可以改善疾病活動(dòng)度、低補(bǔ)體血癥和抗dsDNA抗體陽性等免疫學(xué)指標(biāo)以及減少糖皮質(zhì)激素劑量相關(guān)副作用，對(duì)關(guān)節(jié)炎和血小板減少有顯著療效。同樣，近期發(fā)表的系統(tǒng)綜述也證實(shí)利妥昔單抗對(duì)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎、多發(fā)性硬化等疾病治療的有效性。腫瘤的外科干預(yù)對(duì)于符合手術(shù)指征的AD合并腫瘤的患

14、者，應(yīng)盡可能創(chuàng)造條件進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤病灶，特別是由腫瘤誘發(fā)或與腫瘤關(guān)系密切的AD，如皮肌炎和（或）多發(fā)性肌炎等，腫瘤的切除減少了AD的抗原來源，使后者得到一定程度的緩解。2008年，安德拉斯（András）等報(bào)道一項(xiàng)有21年臨床數(shù)據(jù)的回顧性研究顯示，外科治療腫瘤1個(gè)月后，肌炎患者肌酸激酶和乳酸脫氫酶均顯著下降。循證決策2000年，加拿大著名流行病學(xué)專家古亞特（Guyatt）教授在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）上發(fā)表論著，提出循證決策的兩個(gè)關(guān)鍵方面：證據(jù)應(yīng)從最強(qiáng)到最弱分級(jí)；醫(yī)療決策僅依靠證據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還要考慮患者的價(jià)值取向和意愿。以療效評(píng)價(jià)研究為例，臨床研究證據(jù)根據(jù)來源、科學(xué)性、可靠性分成

15、5級(jí)。1級(jí)：隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）的系統(tǒng)綜述；2級(jí)：?jiǎn)蝹€(gè)樣本量足夠的RCT；3級(jí)：設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組的研究；4級(jí)：系列病例觀察；5級(jí)：專家意見。本文在解答AD合并腫瘤治療的臨床問題時(shí)，從Pubmed上首先搜索系統(tǒng)綜述和Meta分析，若缺乏最高等級(jí)研究，依次降級(jí)搜索。尋找到證據(jù)是循證決策的基礎(chǔ)，但不是終點(diǎn)，更為重要的是評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，以求找到最佳證據(jù)，并根據(jù)實(shí)際情況判斷證據(jù)的可行性，最后，還應(yīng)進(jìn)行后效評(píng)價(jià)。這對(duì)臨床醫(yī)生提出了更高要求，除掌握疾病知識(shí)外，還要熟悉文獻(xiàn)評(píng)價(jià)等統(tǒng)計(jì)學(xué)理論，但在實(shí)際臨床實(shí)踐中，這項(xiàng)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的工作很難由一線醫(yī)務(wù)人員完成。因此，一批如Best Practice、Up To Date、AJP Journal Club等二級(jí)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，組織專家完成了對(duì)特定臨床問題的文獻(xiàn)檢索和評(píng)價(jià)，匯總相關(guān)研究結(jié)果并提出專家建議，成為循證決策重要的依據(jù)。但二級(jí)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫主要覆蓋常見臨床問題，仍有相當(dāng)一部分需從原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)