抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及防治進(jìn)展

1、抗腫瘤藥物分類v根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源v根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制v根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源v烷化劑（氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類等）。v抗代謝物（葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等）。v抗腫瘤抗生素（蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博來霉素、放線菌素等）。v抗腫瘤植物藥（長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物等）。v雜類（鉑類配合物和酶等）。根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制v干擾核酸生物合成的藥物。（氟尿嘧啶、卡培他濱、培美曲塞）v直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物。（順鉑、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素）v干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物。（多柔比星、柔紅霉素）v抑制

2、蛋白質(zhì)合成和功能的藥物。（長春堿、紫杉醇）根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性v細(xì)胞周期非特異性（cell cycle nonspecific agents, CCNSA）如：烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類。v細(xì)胞周期特異性（cell cycle specific agents, CCSA）如：長春堿、抗代謝藥物。根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物殺滅殺滅腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞正常細(xì)胞損傷損傷不良反應(yīng)不良反應(yīng)治療效果治療效果妨礙妨礙抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)v局部反應(yīng)局部反應(yīng)v全身反應(yīng)全身反應(yīng)局部反應(yīng)局部反應(yīng)v產(chǎn)生原因：藥物的特性 濃度 外滲 v強(qiáng)刺激性藥物：吡柔

3、比星、表阿霉素、長春新堿 v臨床表現(xiàn)：靜脈炎 外滲反應(yīng)局部反應(yīng)局部反應(yīng)v靜脈炎：藥物刺激性作用，在靜脈給藥時(shí)?？梢痨o脈炎或栓塞性靜脈炎。v外滲反應(yīng)： 發(fā)皰性化療藥物在靜脈給藥過程中，自血管滲透或外漏至周圍皮下組織，導(dǎo)致局部皮膚、組織損傷。 全身反應(yīng)全身反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性血液系統(tǒng)毒性消化系統(tǒng)毒性消化系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性泌尿系統(tǒng)毒性泌尿系統(tǒng)毒性肺肺 毒毒 性性心心 臟臟 毒毒 性性皮皮 膚膚 毒毒 性性血液系統(tǒng)毒性v主要為骨髓抑制 ：白細(xì)胞（ 尤其是中性粒細(xì)胞）減少，血小板減少，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞也會受到影響。 v粒細(xì)胞：6-8小時(shí)；血小板：10天；紅細(xì)胞：120天v其發(fā)生的程度與藥物的種類

4、、劑量、療程及個(gè)體造血功能等因素有關(guān)。血液系統(tǒng)毒性v骨髓抑制較明顯的藥物有：培美曲塞、多烯紫杉醇、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑 、氟尿嘧啶、替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤等。血液系統(tǒng)毒性v影響因素：年齡，年輕患者骨髓中脂肪含量低而細(xì)胞含量高。以往的放、化療后緩解的程度?；颊叩臓I養(yǎng)狀況。肝臟或腎臟的排泄能力。血液系統(tǒng)毒性v嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間的預(yù)測：白細(xì)胞和血小板于5-7天內(nèi)開始下降。7-10天達(dá)最低點(diǎn)。14-26天內(nèi)恢復(fù)。周期特異性化療藥物引起的血細(xì)胞減少迅速，但比非周期特異性恢復(fù)快?；熀蠊撬枰种频姆侄?分度 指標(biāo)0血紅蛋白（g/L)110951

5、098094657965白細(xì)胞（X109/L)4.03.03.92.02.91.01.91.0粒細(xì)胞（X109/L)2.01.51.91.01.40.50.90.5血小板（X109/L)10075995074254925出血無瘀點(diǎn)輕度失血明顯失血重度失血消化系統(tǒng)毒性v胃腸道對化療產(chǎn)生的毒副作用敏感性僅次于骨髓。包括惡心與嘔吐、口腔并發(fā)癥、食管炎、下消化道并發(fā)癥、肝臟毒性。v惡心與嘔吐： 嘔吐機(jī)制：胃腸道多巴胺或5-羥色胺受體、化學(xué)感受器的觸發(fā)帶或中樞神經(jīng)系統(tǒng)最終作用于嘔吐中樞。多發(fā)生于化療的第一天，并持續(xù)數(shù)日。 抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物高（90）順鉑、氮芥、鏈脲霉素、環(huán)磷酰胺（用量1

6、500mgm2）、卡莫司汀中（3090）奧沙利鉑、卡鉑、多柔比星、表柔比星、伊立替康低（1030）紫杉醇、多西他賽、拓樸替康、依托泊甙、培美曲塞、吉西他濱、氟尿嘧啶極低（10）貝伐單抗、博來霉素、氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗、長春堿、長春新堿、長春瑞濱消化系統(tǒng)毒性v口腔合并癥： 大約40%的化療患者會發(fā)生口腔合并癥。粘膜萎縮、腺體退化。v食管炎： 損傷食管內(nèi)壁的粘膜層。一旦骨髓開始恢復(fù)，癥狀就會在1-2周內(nèi)緩解。 消化系統(tǒng)毒性v下消化道并發(fā)癥：包括吸收不良、腹瀉和便秘。消化道粘膜改變，影響藥物吸收。腸結(jié)構(gòu)的改變是引起腹瀉的原因。便秘很少發(fā)生（長春花生物堿）。 消化系統(tǒng)毒性v肝臟毒性肝臟可使毒性物質(zhì)失活

7、，也可對多種化療藥物進(jìn)行代謝。當(dāng)化療藥物經(jīng)過代謝時(shí)，可在肝臟中破壞代謝過程。最常見的為天冬酰胺酶、卡莫司汀、阿霉素?？赡軝C(jī)制為：干擾肝細(xì)胞線粒體的功能耗竭肝谷胱甘肽儲備引起過敏反應(yīng)減少膽汁流量引起肝中心靜脈炎產(chǎn)生靜脈阻塞性疾病。神經(jīng)系統(tǒng)毒性v包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 1. 周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：感覺異常、感覺障礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺障礙、面癱等。 v大多與藥物劑量相關(guān)。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性藥物常見毒性反應(yīng)甲氨蝶呤急性腦膜刺激，蛛網(wǎng)膜炎/截癱，壞死性白質(zhì)腦病

8、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變長春新堿末梢神經(jīng)炎，腸麻痹異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（嗜睡、意識模糊、昏迷、小腦共濟(jì)失調(diào)）紫杉醇外周神經(jīng)病變神經(jīng)系統(tǒng)毒性v外周神經(jīng)毒性長春新堿神經(jīng)毒性“手套襪套樣”神經(jīng)病。通常雙側(cè)對稱?？赡芤鸬倪€有長春瑞濱、順鉑、依托泊苷、奧沙利鉑、紫杉醇。奧沙利鉑的獨(dú)特周圍神經(jīng)病，以冷感覺觸發(fā)的一過性急性感覺遲鈍為特點(diǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)毒性v腦神經(jīng)毒性 出現(xiàn)于1-10%的接受長春花堿治療的患者。大部分表現(xiàn)為上瞼下垂或眼肌麻痹。可能是對第三對腦神經(jīng)有損害。作用于其他腦神經(jīng)可導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛、面癱、角膜反射抑制和聲帶麻痹。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性v自主神經(jīng)病變長春新堿和長春堿常引起。早期

9、癥狀（腹部絞痛伴或不伴有便秘）在接受治療的三分之一到一半患者中均有報(bào)道。便秘有可能進(jìn)展至麻痹性腸梗阻。建議預(yù)防使用瀉藥，如番瀉葉派生物或雙醋苯啶。泌尿系統(tǒng)毒性v腎毒性產(chǎn)生的原因 ：腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)崩解：形成結(jié)晶，引起阻塞 。直接損害腎臟。順鉑是最易引起腎臟損害的藥物。 腎毒性藥物藥物常見毒性常見毒性順鉑腎小管上皮壞死，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰卡鉑腎功能不全較順鉑少見環(huán)磷酰胺腎小管損傷絲裂霉素腎功能不全/溶血性尿毒癥綜合癥甲氨蝶呤損害腎小球?yàn)V過和腎小管排泄泌尿系統(tǒng)毒性v膀胱毒性主要是引起出血性膀胱炎。表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生血尿。常見藥物有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。肺 毒 性v主要為間質(zhì)

10、性肺炎和肺纖維化。 v最常見的藥物是博來霉素、平陽霉素和絲裂霉素等。v臨床表現(xiàn)為干咳或呼吸困難，也可能僅發(fā)現(xiàn)雙肺底的細(xì)小水泡音，最終發(fā)展為粗濕啰音。v大多呈劑量依賴關(guān)系。肺 毒 性藥物藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn)毒性反應(yīng)表現(xiàn)絲裂霉素間質(zhì)性肺炎環(huán)磷酰胺間質(zhì)性肺炎、肺纖維化紫杉醇肺水腫，同時(shí)伴有胸腔積液和外周水腫甲氨蝶呤間質(zhì)性肺炎吉非替尼間質(zhì)性肺炎吉西他濱輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征心 臟 毒 性v以蒽環(huán)類抗腫瘤藥最為常見 ，如阿霉素。v心臟毒性分類急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)生，主要為心電圖變化 ，是可逆性的 。慢性心臟毒性：在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙。遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥

11、數(shù)年, 由劑量累積所致，主要為心肌損害而致的心力衰竭。 心 臟 毒 性v發(fā)生機(jī)制：鐵介導(dǎo)的活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激。相較于其他細(xì)胞，蒽環(huán)類藥物更易在心肌停留，因?yàn)樾呐K缺少過氧化氫酶，抗氧化活性弱。心肌細(xì)胞富含線粒體，是產(chǎn)生ROS的根源。皮 膚 毒 性v常見的皮膚反應(yīng)有脫發(fā)、指甲改變、色素沉著、手足綜合征、皮疹等。 v脫發(fā)以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺最為明顯?？赡?，通常在停藥后1 個(gè)月2 個(gè)月內(nèi)頭發(fā)就可再生，一般不需做特殊處理。 v指甲改變常見于接受化療大于6個(gè)月的患者。表現(xiàn)為甲床上出現(xiàn)蒼白的水平線。皮 膚 毒 性v皮膚色素沉著最常見但了解最少，表現(xiàn)各不相同。v手足綜合征卡培他賓和

12、索拉非尼最為明顯。表現(xiàn)為雙手掌或雙足底可發(fā)展為觸痛的紅斑皮膚，主訴為有刺痛或燒灼感。v皮疹常見于靶向藥物如吉非替尼、西妥昔單抗。停藥后會消失，而且不會留下后遺癥。防治進(jìn)展防勝于治防勝于治藥物藥物人體人體紫杉醇的劑型改造v紫杉醇于1981年進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)。v1985年進(jìn)入期臨床。v1992年美國FDA批準(zhǔn)其用于卵巢癌的治療。v1994年批準(zhǔn)治療乳腺癌，目前廣泛應(yīng)用于肺癌、頭頸癌、胃癌、前列腺癌、子宮頸癌及與艾滋病相關(guān)的Kaposi肉瘤等的治療。紫杉醇的劑型改造v紫杉醇難溶于水，易溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)與無水乙醇的混合溶媒中，Cremophor EL在體內(nèi)降解時(shí)能釋放組

13、胺，導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，預(yù)先服用地塞米松和H受體阻滯劑后，仍有一部分病人發(fā)生程度不等的過敏反應(yīng)。vCremophor EL還可在血液中形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響藥物分子向組織問擴(kuò)散，影響抗腫瘤效應(yīng)。v有研究發(fā)現(xiàn)，Cremophor EL可溶解PVC輸液器中的二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽，引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，從而影響了傳統(tǒng)紫杉類藥物的臨床安全應(yīng)用。納米紫杉醇v不含cremophor EL的注射用紫杉醇白蛋白納米懸浮液(ABI-007)是美國生物科學(xué)公司研制的一種全新的紫杉醇制劑。v將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動技術(shù)制成納米微粒紫杉醇凍干粉劑，使用時(shí)只需向瓶內(nèi)注射15m1生理鹽水，即可形成直徑12

14、0150nm的納米粒紫杉醇懸浮液，直接用于靜脈滴注。v該藥去除了助溶劑cremophor EL，能安全提高紫杉醇的劑量，縮短滴注時(shí)間，并且在用藥前不需要預(yù)防過敏反應(yīng)的預(yù)處理治療。納米紫杉醇vABI-007應(yīng)用人血白蛋白作為藥物載體，利用白蛋白結(jié)合-釋放的特征，替代有機(jī)溶劑，并利用細(xì)胞膜上的白蛋白受體Gp60及細(xì)胞膜穴樣內(nèi)凹，以及腫瘤組織中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白的作用，促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加化療療效。紫杉醇脂質(zhì)體v脂質(zhì)體(liposome)是一種靶向藥物載體，屬于靶向藥系統(tǒng)的一種新劑型。v采用特殊技術(shù)將藥物包埋在直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中。v微粒外膜通常是由磷脂、膽固醇等材料組成，

15、結(jié)構(gòu)上具有類似生物細(xì)胞膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。由于磷脂是一種二親物質(zhì)，因此脂質(zhì)體既可以作為脂溶性藥物載體，也可以作為水溶性藥物載體。紫杉醇脂質(zhì)體v紫杉醇脂質(zhì)體改變了紫杉醇的溶媒，避免聚氧乙基代蓖麻油復(fù)合溶媒帶來的毒副作用。v紫杉醇脂質(zhì)體靜脈給藥最大耐受量可達(dá)200mgkg，而紫杉醇注射液最大耐受量僅30mgkg ，紫杉醇脂質(zhì)體在動物體內(nèi)毒性明顯小于紫杉醇注射液。培美曲塞葉酸預(yù)處理v培美曲塞(PMX)為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，2010年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)指南推薦用于不宜手術(shù)切除的惡性胸膜間皮瘤(MPM) 、晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC中非鱗癌的治療。v臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸和維生素B1 2可以顯著降低PMX單藥治療中度中性粒細(xì)胞減少和血小板減少率，降低藥物相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，然而，葉酸補(bǔ)充對抗腫瘤療效的影響并不明確。