抽樣檢查留樣檢查

1、IVD企業(yè)籌建系列之十二：抽樣檢驗和留樣檢查無論質量管理體系如何發(fā)展，兩個最為根本的東西沒有被改變，那就是抽樣檢驗和留樣檢查。抽樣檢驗抽樣檢驗（SamplingTest,SamplingInspection）又稱抽樣檢查，是從一批產品中隨機抽取少量產品（樣本）進行檢驗，據以判斷該批產品是否合格的統(tǒng)計方法和理論（如圖1抽樣檢驗示意圖）。抽樣檢驗則根據樣本中的產品的檢驗結果來推斷整批產品的質量。如果推斷結果認為該批產品符合預先規(guī)定的合格標準，就予以接收；否則就拒收。所以，經過抽樣檢驗認為合格的一批產品中，還可能含有一些不合格品。圖1抽樣檢驗示意圖抽樣檢驗通常會根據一個預先設定的抽樣原則進行，也就是

2、抽樣檢驗方案（簡稱抽樣方案）是一套規(guī)則，依據它去決定如何抽樣（一次抽或分幾次抽、抽多少），并根據抽出產品檢驗的結果決定接收或拒收該批產品。在確定了一個抽樣方案后，可以計算具有指定質量指標（例如批不合格品率p）的一批產品被接收的概率，接收概率L（p）是p的函數(shù)，稱為抽查特性函數(shù)，簡稱OC函數(shù)，其圖形稱為抽查特性曲線（OC曲線），如圖2所示。圖2抽查特性曲線在制定抽樣方案時一般情況下我們會參照一個固定的標準，通?？梢詤⒖嫉臉藴拾酥袊幍涑闃臃桨负虶B/T2828等系列標準建立的抽樣方案。1、中國藥典抽樣方案在中國藥典的抽樣方案中考慮了待測物質的狀態(tài)及樣品的性質：氣體和液體大多是均勻的，取樣容易

3、。不均勻的固體取樣比較困難，想要得到與整體結果相符的分析結果，取樣應考慮：樣品顆粒的大小和比重；分析的準確度等。中國藥典規(guī)定的抽樣量如下所示當x（樣本總件數(shù)）3時，每件取樣；當x（樣本總件數(shù)）300時，按隨機取樣當x（樣本總件數(shù)）300時，按隨機取樣2、 GB/T2828等系列標準所建立的抽樣方案表1常見的抽樣檢驗標準列表國標號標準名稱相應的ISO或其他國家標準GB2828.1按接收質量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃ISO2859-1;MIL-STD-105GB2828.2按極限質量（LQ）檢索的孤立批檢驗抽樣方案IS02859-2GB2828.3跳批抽樣檢驗程序及表IS0-2859-3G

4、B2829周期檢驗技術抽樣程序及表（適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗）GB6378不合格品率的計量抽樣檢驗程序及圖表（適用于連續(xù)批的檢驗）GB8051計數(shù)序貫抽樣檢驗程序及表GB13262不合格品率的計數(shù)標準型一次抽樣檢驗程序及表GB/T2828抽樣方案較中國藥典的規(guī)定要稍顯復雜。首先標準按按檢驗特性值的屬性可以將抽樣檢驗分為計數(shù)型抽樣檢驗和計量型抽樣檢驗兩大類。1 .計量型抽樣檢驗有些產品的質量特性，如燈管壽命、棉紗拉力、炮彈的射程等，是連續(xù)變化的。用抽取樣本的連續(xù)尺度定量地衡量一批產品質量的方法稱為計量抽樣檢驗方法。2 .計數(shù)抽樣檢驗有些產品的質量特性，如焊點的不良數(shù)、測試壞品數(shù)以及合格與否，只能

5、通過離散的尺度來衡量，把抽取樣本后通過離散尺度衡量的方法稱為計數(shù)抽樣檢驗。計數(shù)抽樣檢驗中對單位產品的質量采取計數(shù)的方法來衡量，對整批產品的質量，一般采用平均質量來衡量。計數(shù)抽樣檢驗方案又可分為：標準計數(shù)一次抽檢方案、計數(shù)挑選型一次抽檢方案、計數(shù)調整型一次抽檢方案、計數(shù)連續(xù)生產型抽檢方案、二次抽檢、多次抽檢等。一次抽檢方案一次抽檢方案是最簡單的計數(shù)抽樣檢驗方案，通常用（N,n,C）表示。即從批量為N的交驗產品中隨機抽取n件進行檢驗，并且預先規(guī)定一個合格判定數(shù)Co如果發(fā)現(xiàn)n中有d件不合格品，當dwC時，則判定該批產品合格，予以接收；當dC時，則判定該批產品不合格，予以拒收。例如，當N=100,n=

6、10,C=1,則這個一次抽檢方案表示為（100,10,1）。其含義是指從批量為100件的交驗產品中，隨機抽取10件，檢驗后，如果在這10件產品中不合格品數(shù)為0或1,則判定該批產品合格，予以接收；如果發(fā)現(xiàn)這10件產品中有2件以上不合格品，則判定該批產品不合格，予以拒收。二次抽檢方案和一次抽檢方案比，二次抽檢方案包括五個參數(shù)，即（N,n,n；C,C）。其中：n1一抽取第一個樣本的大?。籲2一抽取第二個樣本的大?。籧1抽取第一個樣本時的不合格判定數(shù)；c2抽取第二個樣本時的不合格判定數(shù)。二次抽檢方案的操作程序是：在交驗批量為N的一批產品中，隨機抽取n,件品進行檢驗。若發(fā)現(xiàn)n,件被抽取的產品中有不合格品

7、d,則：若d1WC1,判定批產品合格，予以接收；若d1C2,判定批產品不合格，予以拒收；若C1d1C2,則判定批產品不合格，予以拒收。例如，當N=100,n1=40,n2=60,C1=2,C2=4,則這個二次抽檢方案可表示為（100,40,60;2,4）。其含義是指從批量為100件的交驗產品中，隨機抽取第一個樣本n1=40件進行檢驗，若發(fā)現(xiàn)n1中的不合格品數(shù)為d1:若d14,則判定該批產品不合格，予以拒收；若24,則判定該批產品不合格，予以拒收。多次抽檢方案多次抽檢方案是允許通過三次以上的抽樣最終對一批產品合格與否作出判斷。按照二次抽檢方案的做法依次處理。以上討論的是計數(shù)抽樣檢驗方案，計量抽樣

8、檢驗方案原理相同。其次，標準又將抽樣檢驗的方法有以下三種：簡單隨機抽樣、系統(tǒng)抽樣和分層抽樣。1、隨機抽樣簡單隨機抽樣是指一批產品共有N件，如其中任意n件產品都有同樣的可能性被抽到，如抽獎時搖獎的方法就是一種簡單的隨機抽樣。簡單隨機抽樣時必須注意不能有意識抽好的或差的，也不能為了方便只抽表面擺放的或容易抽到的。2、系統(tǒng)抽樣系統(tǒng)抽樣是指每隔一定時間或一定編號進行，而每一次又是從一定時間間隔內生產出的產品或一段編號產品中任意抽取一個或幾個樣本的方法。這種方法主要用于無法知道總體的確切數(shù)量的場合，如每個班的確切產量，多見于流水生產線的產品抽樣。3、分層抽樣分層抽樣是指針對不同類產品有不同的加工設備、不

9、同的操作者、不同的操作方法時對其質量進行評估時的一種抽樣方法。在質量管理過程中，逐批驗收抽樣檢驗方案是最常見的抽樣方案。無論是在企業(yè)內或在企業(yè)外，供求雙方在進行交易時，對交付的產品驗收時，多數(shù)情況下驗收全數(shù)檢驗是不現(xiàn)實或者沒有必要的，往往經常要進行抽樣檢驗，以保證和確認產品的質量。驗收抽樣檢驗的具體做法通常是：從交驗的每批產品中隨機抽取預定樣本容量的產品項目，對照標準逐個檢驗樣本的性能。如果樣本中所含不合格品數(shù)不大于抽樣方案中規(guī)定的數(shù)目，則判定該批產品合格，即為合格批，予以接收；反之，則判定為不合格，拒絕接收。我們從上面兩個標準都不難看出其在各自的適用范圍內都有著不小的優(yōu)勢。但對與IVD產品來

10、說，這兩者的使用都存在一定的問題。1、中國藥典的抽樣方案基本上是依據化學藥設立的抽樣方案，而化學藥具有待測物成份組成清晰、主要物質含量高、雜質的因素研究的比較清楚。而IVD的待測物特別是原材料則與此剛好相反，其特點是原材料組分復雜，主要物質含量不高有些待測物中主要物質的含量才達到50%甚至更低，干擾物質復雜且種類繁多等等。且可能存在批內原材料的差異較大等諸多問題。所以，如果單純的依靠中國藥典的抽樣方案設計IVD產品的抽樣其抽樣檢測的風險（由于抽樣檢驗不是全數(shù)檢驗，而是用總體中的一部分（樣本）去推斷總體，因此，總會存在一定的錯誤風險，稱為抽樣風險）可能會過高。2、GB2828系列標準同樣采用了抽

11、樣檢驗的方式作為抽樣方案，但由于其計算方式和選擇點使得該系列標準給出的抽樣檢驗方案中的抽樣數(shù)量遠高于中國藥典的抽樣方案，在一定程度上增大了抽樣的數(shù)量，可以適度的降低抽樣檢驗的風險。但由于抽樣量的增大造成了檢驗成本增高，這在IVD行業(yè)中的接受度同樣被降低了。同時，我們也看到目前在歐盟的GMP中已經不接受抽樣檢驗這樣單一的檢驗方案，對于化學原料藥中的外觀、鑒別等物理性能要求提供逐個包裝的全檢結果。所以，對于IVD企業(yè)來說選擇適合的抽樣檢驗方案并在生產投料前對已經檢驗合格的關鍵、主要原材料試行預實驗等全檢全測的方式也許是另外一種好的保證其產品質量的方式。留樣檢查留樣觀察法是將樣品置于通常的規(guī)定的貯存

12、條件下，定期記錄和考察有關的穩(wěn)定性指標，通過與0月結果比較，以確定該產品有效期的方法。留樣觀察是藥品實時有效期確定的最基本方法。同時也是上市后藥品在貨架期內考場其產品質量穩(wěn)定性的有效方法。無論是藥品還是醫(yī)療器械在其質量管理規(guī)范中都明確提到生產企業(yè)要對其生產過程中所使用的原輔材料以及所生產的產品進行留樣（特殊規(guī)定除外）。其中2010版藥品GMP的規(guī)定更為詳實且可操作性強，筆者認為IVD企業(yè)在有條件的情況下應該參考這個規(guī)定建立企業(yè)自己的留樣管理規(guī)范。法規(guī)規(guī)定如下：第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應當至少符合以下要

13、求：（一）應當按照操作規(guī)程對留樣進行管理；（二）留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產品；（三）成品的留樣：1、每批藥品均應當有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品；2、留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；3、每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；4、如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施；5、留樣觀察應當有記錄；6、留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；7、如企業(yè)終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告知當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。（四）物料的留樣：1、制劑生產用每批原