生物制品：第一章 緒論

1、n教學目的教學目的n本課程的教學對涉及生物制藥技術的內容本課程的教學對涉及生物制藥技術的內容并不作為重點，因此與并不作為重點，因此與“生物制藥技術生物制藥技術”課程并不重疊。課程并不重疊。n本課程教學中，著重理論與實際的聯(lián)系，本課程教學中，著重理論與實際的聯(lián)系，注意培養(yǎng)學生在生物制品領域從注意培養(yǎng)學生在生物制品領域從研究開發(fā)研究開發(fā)到生物制品產(chǎn)品品種的掌握能力。到生物制品產(chǎn)品品種的掌握能力。教學內容教學內容n其內容主要包括四個部分：其內容主要包括四個部分：n1.生物制品的研究開發(fā)策略和程序；生物制品的研究開發(fā)策略和程序；n2.生物制品的分類和主要品種介紹；生物制品的分類和主要品種介紹；n3.生

2、物制品的現(xiàn)狀，市場分析及發(fā)展趨勢。生物制品的現(xiàn)狀，市場分析及發(fā)展趨勢。主要教學參考書：主要教學參考書：n1基因工程藥物的質量控制基因工程藥物的質量控制（第二版），（第二版），n 科學出科學出 版社，版社，2002，王軍志等編。，王軍志等編。n2微生物學微生物學周德慶，復旦大學出版社，周德慶，復旦大學出版社，1989。n3免疫學免疫學楊貴貞主編，吉林科技出版社，楊貴貞主編，吉林科技出版社，2001n4疫苗學疫苗學 張延齡主編，科學出版社，張延齡主編，科學出版社，2004n5Vaccine Plotkin主編主編n6醫(yī)用生物制品學醫(yī)用生物制品學 盧錦漢編，衛(wèi)生出版社，盧錦漢編，衛(wèi)生出版社，1998

3、n7醫(yī)用生物制品學醫(yī)用生物制品學王用輯等主編王用輯等主編, 浙江科學出版社。浙江科學出版社。n 第一章第一章 緒論緒論(2)n（1）生物制品概念和分類生物制品概念和分類n（2）生物制品的發(fā)展歷史）生物制品的發(fā)展歷史n（3）生物制品在預防）生物制品在預防,治療和診斷疾病中的重要作用治療和診斷疾病中的重要作用n 第二章第二章 生物制品的研究開發(fā)策略生物制品的研究開發(fā)策略(4)n (1) 新藥研發(fā)的流程新藥研發(fā)的流程n (2) 新藥研發(fā)的關鍵點新藥研發(fā)的關鍵點n (3) 藥物研發(fā)流程的管理問題藥物研發(fā)流程的管理問題n (4) 生物制品申報資料的要求生物制品申報資料的要求n第三章第三章 預防性生物制品

4、預防性生物制品(8)n第一節(jié)第一節(jié) 疫苗概論疫苗概論n第二節(jié)第二節(jié) 疫苗的免疫學基礎疫苗的免疫學基礎n第三節(jié)第三節(jié) 疫苗設計的技術基礎疫苗設計的技術基礎n第四節(jié)第四節(jié) 疫苗生產(chǎn)的技術特點疫苗生產(chǎn)的技術特點n第五節(jié)第五節(jié) 疫苗效果的評價（免疫學評價和流行性學評價）疫苗效果的評價（免疫學評價和流行性學評價）n第六節(jié)第六節(jié) 滅活疫苗（菌苗和病毒疫苗）滅活疫苗（菌苗和病毒疫苗）n第七節(jié)第七節(jié) 減毒疫苗（菌苗和病毒疫苗）減毒疫苗（菌苗和病毒疫苗）n第八節(jié)第八節(jié) 亞基疫苗和類毒素亞基疫苗和類毒素 第九節(jié)第九節(jié) 現(xiàn)代疫苗（基因工程疫苗，現(xiàn)代疫苗（基因工程疫苗，DNA 疫苗）疫苗）n第十節(jié)第十節(jié) 聯(lián)合疫苗聯(lián)合

5、疫苗n第十一節(jié)第十一節(jié) AIDS疫苗疫苗n第十二節(jié)第十二節(jié) 治療性疫苗（腫瘤治療性疫苗）治療性疫苗（腫瘤治療性疫苗）n第四章第四章 治療性生物制品治療性生物制品(8)n第一節(jié)第一節(jié) 基因工程細胞因子類藥物基因工程細胞因子類藥物n第二節(jié)第二節(jié) 基因工程溶栓藥物基因工程溶栓藥物n第三節(jié)第三節(jié) 基因工程激素藥物基因工程激素藥物n第四節(jié)第四節(jié) 基因工程凝血因子藥物基因工程凝血因子藥物n第五節(jié)第五節(jié) 抗腫瘤血管生成抑制劑抗腫瘤血管生成抑制劑n第六節(jié)第六節(jié) 其他生物制品其他生物制品 第七節(jié)第七節(jié) 基因治療基因治療n第八節(jié)第八節(jié) 治療用抗體治療用抗體n第五章第五章 診斷用生物制品診斷用生物制品(2) n 第

6、一節(jié)第一節(jié) 酶聯(lián)免疫技術酶聯(lián)免疫技術 第二節(jié)第二節(jié) 診斷試劑概述診斷試劑概述n第六章第六章 血液制品血液制品(2)n第一節(jié)第一節(jié) 血源血源n第二節(jié)第二節(jié) 單采血漿與成分輸血單采血漿與成分輸血n第三節(jié)第三節(jié) 凍干人血漿凍干人血漿n第四節(jié)第四節(jié) 血液的中和利用血液的中和利用n第五節(jié)第五節(jié) 丙種球蛋白丙種球蛋白n第六節(jié)第六節(jié) 轉移因子轉移因子n第七節(jié)第七節(jié) 與凝血機制有關的制劑與凝血機制有關的制劑n第八節(jié)第八節(jié) 胎盤的綜合利用胎盤的綜合利用n第九節(jié)第九節(jié) 血漿代用品血漿代用品n第十節(jié)第十節(jié) 使用血液制品的反應使用血液制品的反應n 第一章第一章 緒論緒論n 一一. 生物制品概念和分類生物制品概念和分類

7、n 二二. 生物制品的發(fā)展歷史生物制品的發(fā)展歷史n 三三. 生物制品在預防生物制品在預防,治療和診斷疾病中的重要作用治療和診斷疾病中的重要作用n 緒緒 論論一一. 生物制品概念和分類生物制品概念和分類1. 概念概念: 生物制品是應用普通的生物化學或生物物生物制品是應用普通的生物化學或生物物理學方法理學方法, 或以基因工程或以基因工程, 細胞工程，蛋白質工程細胞工程，蛋白質工程, 發(fā)酵工程等現(xiàn)代生物技術發(fā)酵工程等現(xiàn)代生物技術,以生物材料作原料以生物材料作原料(微生微生物物,細胞及各種動物細胞及各種動物, 人源的組織或體液人源的組織或體液), 制備的制備的用于預防用于預防, 治療和診斷的藥品治療和

8、診斷的藥品.生物技術藥物生物技術藥物(Biotechnology Medicine) :(Biotechnology Medicine) : 重點是應用重點是應用DNADNA重組技術生產(chǎn)的蛋白、多肽、重組技術生產(chǎn)的蛋白、多肽、酶、激素、疫苗、細胞生長因子及單克隆抗體酶、激素、疫苗、細胞生長因子及單克隆抗體等。產(chǎn)品類型為疾病治療劑、診斷試劑、預防等。產(chǎn)品類型為疾病治療劑、診斷試劑、預防藥物與獸用治療劑。藥物與獸用治療劑。狹義的生物制品狹義的生物制品: 菌苗菌苗 疫苗疫苗 類毒素類毒素 抗毒素抗毒素 抗血清抗血清廣義的生物制品廣義的生物制品: 上述預防類生物制品上述預防類生物制品 血液制品血液制品

9、 基因工程產(chǎn)品基因工程產(chǎn)品 診斷試劑診斷試劑 2. 生物制品的分類生物制品的分類 (1) 治療類生物制品治療類生物制品 * * 抗毒素抗毒素: : 用類毒素免疫馬而得的免疫血清用類毒素免疫馬而得的免疫血清, ,含有中含有中和相應外毒素的抗體和相應外毒素的抗體, ,如白喉如白喉, ,破傷風破傷風, ,蛇毒等抗毒素蛇毒等抗毒素. . * * 抗血清抗血清: : 用細菌和病毒免疫動物后得到的含特異性用細菌和病毒免疫動物后得到的含特異性抗體的血清抗體的血清, ,如抗肺炎如抗肺炎, ,百日咳等抗菌血清百日咳等抗菌血清; ;抗狂犬抗狂犬, ,乙腦乙腦流感等抗病毒血清流感等抗病毒血清. . * * 免疫球蛋

10、白免疫球蛋白: :免疫球蛋白免疫球蛋白( (人源人源) ) * * 特異性免疫球蛋白特異性免疫球蛋白: :如百日咳如百日咳, ,抗狂犬抗狂犬( (人源人源) ) * * 新治療性生物制品新治療性生物制品: : 用現(xiàn)代生物工程技術生用現(xiàn)代生物工程技術生產(chǎn)的治療性生物制品產(chǎn)的治療性生物制品 基因工程藥物基因工程藥物 基因治療藥物基因治療藥物 治療用抗體治療用抗體 (2) 預防類生物制品預防類生物制品 * * 菌苗菌苗: :用細菌制成的疫苗用細菌制成的疫苗 -活菌苗活菌苗: :減毒或無毒減毒或無毒, ,如卡介苗如卡介苗, ,鼠疫鼠疫, ,炭疽炭疽 -死菌苗死菌苗: :滅活細菌滅活細菌, ,無毒力無毒

11、力, ,保留免疫原性保留免疫原性 如傷寒如傷寒, ,霍亂霍亂, ,百日咳百日咳, ,流腦滅活等流腦滅活等 -多糖菌苗多糖菌苗: :用化學方法提取細菌中有效免疫用化學方法提取細菌中有效免疫 成分成分, ,如腦膜炎如腦膜炎 -結合菌苗結合菌苗: :用細菌多糖成分與蛋白結合以提用細菌多糖成分與蛋白結合以提 高免疫力高免疫力, ,如流腦結合苗如流腦結合苗 * * 病毒疫苗病毒疫苗: :用病毒或病毒成分制成的疫苗用病毒或病毒成分制成的疫苗 -減毒活疫苗減毒活疫苗: : 如牛痘如牛痘, ,脊灰脊灰, ,麻疹麻疹, ,風疹風疹, ,腮腮 腺炎腺炎, ,水痘等水痘等. . - -滅活疫苗滅活疫苗: : 如狂犬

12、如狂犬, ,乙腦乙腦, ,流感流感 -亞單位疫苗亞單位疫苗: :如流感血凝素和神經(jīng)氨酸酶如流感血凝素和神經(jīng)氨酸酶 * * 類毒素類毒素: : 細菌的外毒素經(jīng)細菌的外毒素經(jīng)0.3-0.4%0.3-0.4%甲醛處理甲醛處理, ,使其毒性使其毒性 消失消失, ,保留其免疫原性保留其免疫原性, ,如霍亂如霍亂, ,白喉白喉, ,破傷風破傷風 * * 現(xiàn)代疫苗現(xiàn)代疫苗 -基因工程亞單位疫苗基因工程亞單位疫苗: : 如乙肝疫苗如乙肝疫苗 -DNA DNA 疫苗疫苗 -重組載體疫苗和多肽疫苗重組載體疫苗和多肽疫苗 * * 治療性疫苗治療性疫苗(3) 血液制品血液制品 從人血液中提取的生物制品從人血液中提取的

13、生物制品, ,如如: :正常正常人血漿人血漿, ,白蛋白白蛋白, ,轉移因子等轉移因子等. .(4)(4)診斷試劑診斷試劑 * * 診斷菌液診斷菌液 * * 診斷血清診斷血清 * * 診斷毒素診斷毒素 * * 酶聯(lián)免疫酶聯(lián)免疫: - ELISA: - ELISA - - 化學發(fā)光酶聯(lián)免疫化學發(fā)光酶聯(lián)免疫 - - 熒光酶聯(lián)免疫分析熒光酶聯(lián)免疫分析 - - 電化學聯(lián)免疫分析電化學聯(lián)免疫分析 * * 生物芯片生物芯片二二. 生物制品的發(fā)展歷史生物制品的發(fā)展歷史疫苗的發(fā)展歷史疫苗的發(fā)展歷史人類使用各種疫苗的時間表人類使用各種疫苗的時間表開始使用年份開始使用年份可預防疾病可預防疾病疫苗類型疫苗類型177

14、2天花天花天花活病毒天花活病毒1798天花天花自然減毒牛痘苗自然減毒牛痘苗1885狂犬狂犬減毒活病毒和死病毒減毒活病毒和死病毒1896傷寒傷寒滅活全菌體滅活全菌體1896霍亂霍亂滅活全菌體滅活全菌體1897鼠疫鼠疫滅活全菌體滅活全菌體1923白喉白喉粗制福爾馬林類毒素粗制福爾馬林類毒素1927結核病結核病卡介苗卡介苗1955小兒麻痹癥小兒麻痹癥滅活疫苗滅活疫苗1963麻疹麻疹減毒活疫苗減毒活疫苗1981乙型肝炎乙型肝炎滅活血漿功滅活血漿功1991甲型肝炎甲型肝炎減毒活苗和死疫苗減毒活苗和死疫苗生物醫(yī)藥技術的歷史沿革生物醫(yī)藥技術的歷史沿革現(xiàn)代生物技術現(xiàn)代生物技術n現(xiàn)代：細胞（細菌）現(xiàn)代：細胞（細

15、菌）-蛋白蛋白-核酸核酸n5353（6262） DNADNA雙螺旋雙螺旋n7373（8080） 重組重組DNADNA技術技術n7575（8484） 雜交瘤技術雜交瘤技術n78/82 78/82 人胰島素人胰島素n79/85 79/85 人生長素人生長素n80/86 80/86 人干擾素人干擾素n90/00 90/00 人類基因組計劃人類基因組計劃n2003- 2003- 蛋白質組計劃蛋白質組計劃基因工程基因工程gene engineeringgene engineering ：在體外重新組在體外重新組合特定的基因（合特定的基因（DNADNA），并使之在適當），并使之在適當?shù)氖荏w細胞中增殖、表達

16、。的受體細胞中增殖、表達。 n基因克隆基因克隆n基因測序基因測序n基因重組基因重組n基因轉移基因轉移/ /敲除敲除n基因表達及調控基因表達及調控n蛋白質工程蛋白質工程n . .n原核原核- -真核真核- -哺乳細胞哺乳細胞 細胞工程細胞工程（cell engineeringcell engineering） ： 指在細胞或亞細胞指在細胞或亞細胞水平上的遺傳操作（細胞融合、核質移植、染水平上的遺傳操作（細胞融合、核質移植、染色體或基因移植），以及組織和細胞培養(yǎng)等技色體或基因移植），以及組織和細胞培養(yǎng)等技術，快速繁殖、培養(yǎng)出人們所需要的新物種術，快速繁殖、培養(yǎng)出人們所需要的新物種（細胞系）的技術。

17、（細胞系）的技術。n細胞融合：細胞融合： 雜交瘤雜交瘤-單克隆抗體單克隆抗體n基因轉移：基因轉移： 新型細胞系新型細胞系-研究研究/ /生產(chǎn)生產(chǎn)/ /治療治療n受精卵注射：轉基因動受精卵注射：轉基因動/ /植物植物-研究研究/ /生產(chǎn)生產(chǎn)/ /新品種新品種n干細胞擴增：干細胞治療干細胞擴增：干細胞治療n發(fā)酵工程發(fā)酵工程（fermentation engineeringfermentation engineering） ： 采用現(xiàn)代采用現(xiàn)代工程技術手段，利用生物細胞的某些生理功能，工程技術手段，利用生物細胞的某些生理功能，為人類生產(chǎn)有用的生物產(chǎn)品，或直接利用微生物為人類生產(chǎn)有用的生物產(chǎn)品，或直接

18、利用微生物參與和控制某些工業(yè)生產(chǎn)過程參與和控制某些工業(yè)生產(chǎn)過程, ,生產(chǎn)出人類所需產(chǎn)生產(chǎn)出人類所需產(chǎn)品的技術。也稱微生物工程。品的技術。也稱微生物工程。n 抗菌素抗菌素n 氨基酸氨基酸n蛋白質工程：蛋白質工程：（potein engineeringpotein engineering）是指在基因工程的）是指在基因工程的基礎上，結合蛋白質結晶學、計算機輔助設計和蛋白基礎上，結合蛋白質結晶學、計算機輔助設計和蛋白質化學等多學科的基礎知識，通過對基因的人工定向質化學等多學科的基礎知識，通過對基因的人工定向改造等手段，從而達到對蛋白質進行修飾、改造、拼改造等手段，從而達到對蛋白質進行修飾、改造、拼接以

19、生產(chǎn)能滿足人類需要的新型蛋白質技術。接以生產(chǎn)能滿足人類需要的新型蛋白質技術。n第二代基因工程第二代基因工程n生物信息學（生物信息學（bioinformatics)bioinformatics)： 是是8080年代未隨著人類基因組計劃的啟動而興起的一門年代未隨著人類基因組計劃的啟動而興起的一門新的交叉學科。它涉及生物學、數(shù)學、計算機科學和新的交叉學科。它涉及生物學、數(shù)學、計算機科學和工程學，依賴于計算機科學、工程學和應用數(shù)學的基工程學，依賴于計算機科學、工程學和應用數(shù)學的基礎，依賴于生物實驗和衍生數(shù)據(jù)的大量儲存，包含著礎，依賴于生物實驗和衍生數(shù)據(jù)的大量儲存，包含著基因組信息的獲取、處理、存儲、分

20、配、分析和解釋基因組信息的獲取、處理、存儲、分配、分析和解釋的所有方面。作為計算機科學和數(shù)學應用于分子生物的所有方面。作為計算機科學和數(shù)學應用于分子生物學而形成的交叉學科，生物信息學已經(jīng)成為基因組研學而形成的交叉學科，生物信息學已經(jīng)成為基因組研究中強有力的必不可少的研究手段。究中強有力的必不可少的研究手段?；蚬こ趟幬锘蚬こ趟幬锟贵w工程藥物抗體工程藥物生物技術疫苗生物技術疫苗基因治療基因治療組織工程與再生醫(yī)療組織工程與再生醫(yī)療臨床診斷與預測臨床診斷與預測藥物發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代生物醫(yī)藥技術產(chǎn)業(yè)的主要領域現(xiàn)代生物醫(yī)藥技術產(chǎn)業(yè)的主要領域生物技術疫苗生物技術疫苗基因工程亞單位疫苗基因工程亞單位疫苗核酸

21、疫苗核酸疫苗治療用疫苗治療用疫苗100種左右生物技術疫苗處于臨床試驗階段種左右生物技術疫苗處于臨床試驗階段基因治療基因治療基因治療方法有基因導入、基因置換和基因矯正三種，目前基因治療方法有基因導入、基因置換和基因矯正三種，目前以基因導入為主。以基因導入為主。美國已有美國已有25項基因治療進入臨床試驗，其中腫瘤占項基因治療進入臨床試驗，其中腫瘤占15項。項。全世界已有全世界已有608個基因治療方案進入臨床試驗。個基因治療方案進入臨床試驗。預計預計2010年基因治療的世界市場可達年基因治療的世界市場可達450億美元。億美元。組織工程與再生醫(yī)療組織工程與再生醫(yī)療器官移植進入器官制造階段。器官移植進入

22、器官制造階段。皮膚與軟骨已批準上市，肝臟、膀胱、皮膚與軟骨已批準上市，肝臟、膀胱、 臍血干細胞進入臨床臍血干細胞進入臨床試驗。試驗。 2010年將有年將有45萬人受益于異種器官移植，市場達萬人受益于異種器官移植，市場達60億美元。億美元。 2020年將有年將有95%的移植用的細胞、組織和器官是由組織工程的移植用的細胞、組織和器官是由組織工程技術提供的技術提供的干細胞工程干細胞工程臨床診斷與預測臨床診斷與預測生化診斷生化診斷免疫診斷免疫診斷基因診斷基因診斷生物指紋生物指紋藥物發(fā)現(xiàn)工業(yè)藥物發(fā)現(xiàn)工業(yè)藥靶的發(fā)現(xiàn)與驗證藥靶的發(fā)現(xiàn)與驗證組合化合物庫和天然化合物庫組合化合物庫和天然化合物庫高通量篩選高通量篩

23、選ADMET（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）藥物傳遞藥物傳遞 三三. 生物制品在預防生物制品在預防, 治療和治療和 診斷疾病中的重要作用診斷疾病中的重要作用美國疫苗使用前后的傳染病死亡人數(shù)比較美國疫苗使用前后的傳染病死亡人數(shù)比較傳染病傳染病最高死亡人數(shù)最高死亡人數(shù)1997年死亡人數(shù)年死亡人數(shù)死亡降低百分數(shù)死亡降低百分數(shù)白喉白喉206939（1921） 599.99麻疹麻疹894134（1941） 13599.98腮腺炎腮腺炎152209（1968） 61299.60百日咳百日咳265269（1934） 551999.92小兒麻痹癥小兒麻痹癥21269（1952）

24、 499.98風疹風疹57686（1969） 0100.00破傷風破傷風1560（1923） 4397.24流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌20000（1984） 24298.70乙肝疫苗乙肝疫苗26611（1985）1612639.40第二章第二章 生物制品的研究開發(fā)策略生物制品的研究開發(fā)策略n (1) (1) 國際生物醫(yī)藥新產(chǎn)品研發(fā)現(xiàn)狀及趨勢國際生物醫(yī)藥新產(chǎn)品研發(fā)現(xiàn)狀及趨勢n (2) (2) 新藥研發(fā)的流程新藥研發(fā)的流程, ,關鍵點和管理問題關鍵點和管理問題n (3) (3) 新藥研發(fā)的基本狀況新藥研發(fā)的基本狀況n (4) (4) 生物制品申報資料的要求生物制品申報資料的要求(1) 現(xiàn)代醫(yī)藥生物技

25、術的特點與趨勢現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術的特點與趨勢 研發(fā)繼續(xù)向北美轉移研發(fā)繼續(xù)向北美轉移 研發(fā)手段日新月異研發(fā)手段日新月異 研發(fā)費用快速增長研發(fā)費用快速增長 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是高風險的行業(yè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是高風險的行業(yè)新藥研發(fā)投入新藥研發(fā)投入新藥研發(fā)投入新藥研發(fā)投入醫(yī)藥研究投入最多的地區(qū) 1.2 1美國英國德國日本法國加拿大(2) 新藥研發(fā)的流程及關鍵點分析新藥研發(fā)的流程及關鍵點分析n新藥研發(fā)的流程新藥研發(fā)的流程n新藥研發(fā)的關鍵點新藥研發(fā)的關鍵點n藥物研發(fā)流程的管理問題藥物研發(fā)流程的管理問題新藥研發(fā)近幾十年新藥研發(fā)近幾十年 流程未變流程未變-內涵變化內涵變化藥物靶標藥物靶標-先導化合物先導化合物

26、*-安全性安全性/毒理毒理-臨床療效臨床療效 targets leads safety/toxity efficacy 更好更好 更快更快 低毒低毒 高效高效 藥品研發(fā)流程藥品研發(fā)流程藥藥 物物 發(fā)發(fā) 現(xiàn)現(xiàn) 流流 程程臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究研究組建立及目標確認新化合物合 成體內/體外藥效及安全試驗用于候選藥物的選擇工藝形成 / 穩(wěn)定的大規(guī)模合成 /動物長期毒性試驗公司對FDA提出IND申請藥物申請上市期臨床健康人 / 耐受性期臨床病人 / 藥效期臨床多個病人的大規(guī)模試驗公司提出新藥申請（NDA）FDA審查NDA調研立項階段實驗研究階段研制分以下幾個階段： 小量試制（ 有效部分 穩(wěn)

27、定性 生物活 性 質量控制） 中試階段中試應具的條件：中試應具的條件：工藝穩(wěn)定，有制檢規(guī)程。有質控標準三批產(chǎn)品足夠量生物技術藥物非臨床安全性評價的特殊性生物技術藥物非臨床安全性評價的特殊性1，安全性問題：免疫毒性，雜安全性問題：免疫毒性，雜 質引起的毒性，質引起的毒性，藥理作用放大引起的毒性。藥理作用放大引起的毒性。2，受試物的質量：要與臨床用藥有可比性。，受試物的質量：要與臨床用藥有可比性。3，給藥劑量與動物的選擇：劑量與臨床一致。動，給藥劑量與動物的選擇：劑量與臨床一致。動物的選擇因藥而不同。物的選擇因藥而不同。4，免疫原性：檢定產(chǎn)生的抗體，是否有意義，以，免疫原性：檢定產(chǎn)生的抗體，是否有

28、意義，以抗體產(chǎn)生不影響治療作用為準?？贵w產(chǎn)生不影響治療作用為準。5，三致試驗：不同新藥，要求不同。，三致試驗：不同新藥，要求不同。治療性靶點鑒別是否確認靶點 先導化合物鑒 別 是否確認先導化合物 lead優(yōu)化研究,非GLP的毒理學,代謝,藥理學Lead是否有開發(fā)價值 蛋白質組學 基因組學遺傳學合成及組合化學生物技術 天然產(chǎn)物 放大的化學合成及明確的工藝臨床前研究（GLP毒理學、ADME、安全性、藥理學)臨床劑量優(yōu)化,安全性及藥效研究藥物是否對人有效? 臨床證據(jù)臨床安全性、耐受性、藥代動力學及概念研究的證據(jù)是否可用于人 臨床藥物生產(chǎn) 是否申請上市產(chǎn)品上市 后市場研究長期評估可否銷售產(chǎn)品？優(yōu)化產(chǎn)品

29、的生命周期新的配方及鑒定藥物發(fā)展的關鍵決策點藥物發(fā)展的關鍵決策點 齒輪代表發(fā)展一種藥物的關鍵的“做/不做”的決定。方框代表在研究中涉及的關鍵活動或學科，必須在每個決策點回答的問題。一個戰(zhàn)略的藥物發(fā)展計劃的關鍵是在合適的時間問合適的問題。AMDE，吸收、分布、代謝、排泄； GLP，優(yōu)良實驗室管理規(guī)范；PK，藥代動力學 藥物研發(fā)流程的管理問題藥物研發(fā)流程的管理問題學學 術術企企 業(yè)業(yè)CRO活動描述活動描述藥物篩選項目流程藥物篩選項目流程管理問題管理問題靶點鑒別及確認(基本的生物學/生物化學/功能基因組學/生物信息學)篩選試驗，X射線結晶學藥物化學,SAR,改進藥效,嚙齒類動物體內試驗,PK,代謝,

30、毒理學,化合物選擇第一次人體實驗:安全性,耐受性,PK.20-80人給藥大規(guī)模安全性及藥效研究:1000-3000人給藥多種檢測方法:HTS,鑒定靶點,X射線結晶學,藥物化學,以提高靶點精確度及確保先導化合物有效完整的毒理學 (動物安全實驗),化學流程,擴大,IND,工藝形成,批量生產(chǎn)臨床證據(jù),劑量范圍確定,早期副反應研究,200-300人給藥向藥管委提交材料,生產(chǎn),上市后試驗(IV期)早期藥物發(fā)現(xiàn)30%成功率先導化合物鑒別65%成功率先導化合物優(yōu)化55%成功率臨床前過渡研究55%成功率I期臨床試驗70%成功率II期臨床試驗50%成功率III期臨床試驗65%成功率注冊95%成功率應鼓勵創(chuàng)新;研

31、發(fā)科學家需要靈活的方法關注科學原理,發(fā)展計劃及發(fā)展策略化合物篩選需要預先的各項活動場協(xié)調及管理密切關注發(fā)展計劃及策略的細節(jié)關注產(chǎn)品的商標根據(jù)預期的產(chǎn)品特性來指導研究對注冊方針及標準的足夠重視,注意時序及成本商標:增加特異性及精確度(3) 生物生物新藥研發(fā)的基本狀況新藥研發(fā)的基本狀況美國FDA歷年批準的生物技術藥物數(shù)量05101520253035401985年1986年1987年1988年1989年1990年1991年1992年1993年1994年1995年1996年1997年1998年1999年2000年2001年2002年新產(chǎn)品研發(fā)是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的火車頭新產(chǎn)品研發(fā)是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的火車

32、頭n醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈R&D- Manufacture-Market 研發(fā)研發(fā)-生產(chǎn)制造生產(chǎn)制造-銷售銷售 n生物醫(yī)藥企業(yè)的核心競爭力：生物醫(yī)藥企業(yè)的核心競爭力： 技術開發(fā)實力技術開發(fā)實力 市場控制能力市場控制能力n啞鈴式趨勢日益明顯啞鈴式趨勢日益明顯n新科學進步新科學進步 n新技術進展新技術進展n更先進的手段更先進的手段n更多的藥物靶標更多的藥物靶標n更好的發(fā)現(xiàn)先導化合物的機會更好的發(fā)現(xiàn)先導化合物的機會n創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)在逐漸減少創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)在逐漸減少n研發(fā)費用在持續(xù)增加研發(fā)費用在持續(xù)增加n為什么？為什么？ 怎么辦？怎么辦？新藥研發(fā)的基本狀況新藥研發(fā)的基本狀況大公司研發(fā)策略的改變大公司

33、研發(fā)策略的改變自主創(chuàng)新：自主創(chuàng)新： “養(yǎng)雞下蛋養(yǎng)雞下蛋”- - 研制研制- -開發(fā)開發(fā)- -市場市場 一條龍傳統(tǒng)經(jīng)一條龍傳統(tǒng)經(jīng) 營策略營策略獲得性創(chuàng)新：獲得性創(chuàng)新： “借雞下蛋借雞下蛋”-研究任務委托給研究任務委托給 專業(yè)化藥物研發(fā)公司專業(yè)化藥物研發(fā)公司兼并性創(chuàng)新兼并性創(chuàng)新： “買雞下蛋買雞下蛋”-哪個研發(fā)型公司產(chǎn)品哪個研發(fā)型公司產(chǎn)品 好，就將其人員、技術、品種一起購并好，就將其人員、技術、品種一起購并混合性創(chuàng)新：混合性創(chuàng)新：n美國大公司美國大公司90%以上的新產(chǎn)品來自外部小公司以上的新產(chǎn)品來自外部小公司n藥物研發(fā)公司規(guī)模雖小，但以創(chuàng)新為主導，成本低，效藥物研發(fā)公司規(guī)模雖小，但以創(chuàng)新為主導，成

34、本低，效率高，特色突出，極具生命力率高，特色突出，極具生命力新藥研發(fā)的基本狀況新藥研發(fā)的基本狀況階段階段 / / / / 已申請已申請 合計合計生物公司生物公司 115 43 138 10 92 49 447大制藥公司大制藥公司 8 1 13 0 10 27 59合計合計 123 44 151 10 112 76 506新藥從何而來新藥從何而來? 生物公司及大制藥公司生物公司及大制藥公司進入進入- 期臨床試驗的新藥數(shù)目期臨床試驗的新藥數(shù)目(美國美國 ，2000）數(shù)據(jù)來源：美國藥物研究及生產(chǎn)（數(shù)據(jù)來源：美國藥物研究及生產(chǎn)（PhRMA）2002年調查報告年調查報告“發(fā)展發(fā)展的生物技術藥物的生物技術

35、藥物”；/newmedicines/surveys美國醫(yī)藥企業(yè)狀況（美國統(tǒng)計局美國醫(yī)藥企業(yè)狀況（美國統(tǒng)計局 19971997） n公公 司司 類類 別別 數(shù)數(shù) 量量 職職 員員 數(shù)數(shù) 植物藥植物藥/添加劑添加劑 312 23378 制藥（化藥）制藥（化藥） 710 115781 診斷試劑診斷試劑 202 36502 生物材料生物材料 268 23285 研發(fā)公司（研發(fā)公司（BT） 4044 98279 n協(xié)議研發(fā)協(xié)議研發(fā) ：協(xié)議研發(fā)組織（：協(xié)議研發(fā)組織（CROCRO） 為加速新藥研發(fā)提供全面的服務為加速新藥研發(fā)提供全面的服務n外包服務（外包服務（Outsourcing

36、in Drug DiscoveryOutsourcing in Drug Discovery）n虛擬研發(fā)虛擬研發(fā) 1990: 15% 1995: 35% 1990: 15% 1995: 35% 2000: 50% 2005: 65% 2000: 50% 2005: 65%n協(xié)作研發(fā)協(xié)作研發(fā) n聯(lián)合研發(fā)聯(lián)合研發(fā) 新藥研發(fā)的基本狀況新藥研發(fā)的基本狀況 產(chǎn)品類別產(chǎn)品類別 1989 1993 1995 1998 2000 1989 1993 1995 1998 2000 2002 20042002 2004 血管生成抑制劑血管生成抑制劑 - - - - 6 6 4 反義核苷酸反義核苷酸 - - 5 9

37、 9 9 14 基因治療基因治療 - 1 17 38 25 16 23細胞治療細胞治療 - - - 20 16 13 11 凝血因子凝血因子 2 1 3 3 - - - CSFs 7 6 5 3 3 2 2 EPO 4 1 1 3 3 - -生長因子生長因子 2 9 11 21 17 9 7人生長素人生長素hGH 3 4 7 5 5 3 -基于免疫的治療基于免疫的治療 - - - - - 6 10 干擾素干擾素 12 11 11 12 12 11 10 白細胞介素白細胞介素 12 10 13 9 6 10 8 單克隆抗體單克隆抗體McAb 25 50 71 74 59 75 76 重組人蛋白重

38、組人蛋白 3 5 6 8 14 18 23 重組可溶性受體重組可溶性受體 2 2 6 6 4 4 2 信號傳導信號傳導 - - - 3 4 7 3 疫苗疫苗 13 20 40 77 98 98 90 其他其他 10 23 45 53 88 90 39 合計合計 95 143 234 350 369 371 32495 143 234 350 369 371 324治療性抗體治療性抗體n血清療法血清療法n丙種球蛋白（丙種球蛋白（IgIg）n單克隆抗體單克隆抗體FDA FDA 批準的抗體藥物批準的抗體藥物(1994-2004)(1994-2004)nRepro （1994） 血管成形術，心絞痛血管

39、成形術，心絞痛nZenapax (1997) 移植排斥移植排斥nRituxan （1997） B細胞型非霍奇金氏淋巴瘤細胞型非霍奇金氏淋巴瘤nHerceptin （1998） 乳腺癌乳腺癌nRemicade （1998） 類風濕性關節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎nSynagis （1998） 嬰幼兒呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒呼吸道合胞病毒感染nSimulect (1998) 移植排斥移植排斥nMylotarg （2000） 復發(fā)的急性髓性白血病復發(fā)的急性髓性白血病nCampath (2001) 難治的慢性淋巴細胞白血病難治的慢性淋巴細胞白血病nZevalin (2002) 難治的難治的B細胞型非霍奇金氏淋巴

40、瘤細胞型非霍奇金氏淋巴瘤Humara (2003) 類風濕性關節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎Xolair (2003) 哮哮 喘喘Raptiva(2003) 牛皮癬牛皮癬Avastin (2004) 結腸癌結腸癌Erbitux (2004) 結、直腸癌結、直腸癌工程化抗體的臨床應用工程化抗體的臨床應用抗腫瘤作用抗腫瘤作用抗感染作用抗感染作用器官移植中的應用器官移植中的應用抗血栓作用抗血栓作用 自身免疫性疾病自身免疫性疾病中毒性疾病中毒性疾病變態(tài)反應性疾病變態(tài)反應性疾病其它其它已進入臨床試驗的抗體藥物（已進入臨床試驗的抗體藥物（FDA/NCI） 疾病種類疾病種類 I II III I II III 小計小計

41、自身免疫性疾病自身免疫性疾病 1 5 6 1 5 6血液疾病血液疾病 1 11 1腫瘤及相關疾病腫瘤及相關疾病 15 12 14 4115 12 14 41消化系疾病消化系疾病 1 3 41 3 4眼部疾患眼部疾患 1 1 2 1 1 2心臟疾患心臟疾患 3 3 3 3感染性疾病感染性疾病 2 1 1 4 2 1 1 4神經(jīng)性疾患神經(jīng)性疾患 2 2 1 5 2 2 1 5呼吸性疾病呼吸性疾病 3 1 4 3 1 4皮膚疾患皮膚疾患 3 2 1 6 3 2 1 6器官移植器官移植 2 4 1 7 2 4 1 7其其 他他 1 1 2 1 1 2合合 計計 30 35 20 30 35 20 85

42、 85 疫疫 苗苗nAg -Ab or/and T cell and othersAg -Ab or/and T cell and othersn疫苗是致病原的蛋白（多肽、肽）多糖或核酸，以單一成份或含疫苗是致病原的蛋白（多肽、肽）多糖或核酸，以單一成份或含有效成份的復雜顆粒形式，或通過活的減毒致病原或載體，進入有效成份的復雜顆粒形式，或通過活的減毒致病原或載體，進入機體后產(chǎn)生滅活、破壞或抑制致病原的特異性免疫應答。機體后產(chǎn)生滅活、破壞或抑制致病原的特異性免疫應答。n預防性疫苗預防性疫苗悠久歷史（主要針對傳染性疾?。┯凭脷v史（主要針對傳染性疾?。?（病毒與腫瘤：間接的腫瘤預防性疫苗）（病毒與腫

43、瘤：間接的腫瘤預防性疫苗）n治療性疫苗治療性疫苗 Therapeutic VaccinesTherapeutic Vaccines不同年齡組可使用的疫苗（不同年齡組可使用的疫苗（10-1510-15年后）年后）流感流感呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒肺炎肺炎帶狀皰疹帶狀皰疹乙肝乙肝- -甲肝甲肝傷寒傷寒性傳播疾病性傳播疾病產(chǎn)毒性大腸菌產(chǎn)毒性大腸菌空腸彎曲桿菌空腸彎曲桿菌霍亂霍亂痢疾痢疾瘧疾瘧疾登革熱登革熱乙腦乙腦戊肝戊肝乙肝乙肝- -甲肝甲肝單純皰疹單純皰疹衣原體衣原體百白破百白破艾滋病艾滋病萊姆病萊姆病人乳頭瘤病毒人乳頭瘤病毒結核結核幽門螺桿菌幽門螺桿菌乙肝乙肝- -甲肝甲肝單純皰疹單純皰疹衣原

44、體衣原體百白破百白破艾滋病艾滋病巨細胞病毒巨細胞病毒萊姆病萊姆病EBEB病毒病毒人乳頭瘤病毒人乳頭瘤病毒脊髓灰質炎脊髓灰質炎麻麻- -風風- -腮腮- -水痘水痘百白破百白破- -乙肝乙肝- -流流感桿菌感桿菌- -滅活脊滅活脊灰炎灰炎甲肝甲肝輪狀病毒輪狀病毒呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒副流感副流感肺炎肺炎腦膜炎腦膜炎萊姆病萊姆病結核結核 老年人老年人 旅行者旅行者 成成 人人 青少年青少年 兒兒 童童生物疫苗發(fā)展方向生物疫苗發(fā)展方向 n研制新型疫苗（新品種、新劑型、新用途）研制新型疫苗（新品種、新劑型、新用途） 從全菌苗向亞單位苗或基因工程苗從全菌苗向亞單位苗或基因工程苗 從單價苗向多價苗從

45、單價苗向多價苗 從注射給藥苗向口服給藥苗從注射給藥苗向口服給藥苗 從預防性疫苗向治療性疫苗發(fā)展從預防性疫苗向治療性疫苗發(fā)展n開發(fā)新型佐劑開發(fā)新型佐劑n提升傳統(tǒng)疫苗提升傳統(tǒng)疫苗 提高免疫效價提高免疫效價 改進工藝水平改進工藝水平 減低生產(chǎn)成本減低生產(chǎn)成本 增加新的用途（如治療型疫苗增加新的用途（如治療型疫苗）治療性疫苗的主要應用領域治療性疫苗的主要應用領域n腫瘤腫瘤n感染性疾病感染性疾病n自身免疫病自身免疫病n移植排斥反應移植排斥反應n變態(tài)反應性疾病變態(tài)反應性疾病n將發(fā)揮越來越重要的作用將發(fā)揮越來越重要的作用已進入臨床試驗的腫瘤疫苗（已進入臨床試驗的腫瘤疫苗（FDA/NCIFDA/NCI）種種

46、類類 I II III I II III 小小 計計佐劑佐劑 4 4腫瘤細胞疫苗腫瘤細胞疫苗 9 8 1 18糖類疫苗糖類疫苗 4 4肽肽/蛋白類疫苗蛋白類疫苗 25 5 30DNA 疫苗疫苗 7 7重組病毒載體重組病毒載體 18 7 25獨特型獨特型/抗獨特型抗獨特型 3 2 3 8其他其他 10 5 3 18合計合計 80 27 7 114重組蛋白重組蛋白 Recombinant proteins n細胞因子細胞因子 CytokinesCytokinesn受受 體體 ReceptorsReceptorsn抗體相關分子抗體相關分子 Antibody related molecularAnti

47、body related molecularn與細胞生長密切相關的蛋白與細胞生長密切相關的蛋白 Proteins related Proteins related to cell growthto cell growthn酶類分子酶類分子 Enzymic MoleculesEnzymic Moleculesn其他蛋白其他蛋白 Other proteins Other proteins n新的蛋白分子（新的蛋白分子（NME）n新劑型：長效、非注射給藥、新劑型：長效、非注射給藥、Gene給藥給藥n聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥核酸藥物核酸藥物 Nucleic acid drugsNucleic acid dru

48、gs n基因治療基因治療 Gene therapyGene therapynDNADNA疫苗疫苗 DNA vaccinesDNA vaccinesnAnti-sense RNAAnti-sense RNAnsiRNAsiRNAn n過繼免疫細胞治療過繼免疫細胞治療nEX VIVO EX VIVO n干細胞干細胞n n(4) 生物制品申報資料的要求生物制品申報資料的要求n第一部分第一部分 治療用生物制品治療用生物制品 一、注冊分類一、注冊分類 1、未在國內外上市銷售的生物制品。、未在國內外上市銷售的生物制品。 2、單克隆抗體。、單克隆抗體。 3、基因治療、體細胞治療及其制品。、基因治療、體細胞治

49、療及其制品。 4、變態(tài)反應原制品。、變態(tài)反應原制品。 5、由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性、由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性n 的多組份制品。的多組份制品。 6、由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。、由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。 7、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。 8、含未經(jīng)批準菌種制備的微生態(tài)制品。、含未經(jīng)批準菌種制備的微生態(tài)制品。 n 9、與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售n 的制品

50、的制品(包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng) 不同而不同而n 產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學修飾等產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學修飾等)。10、與已上市銷售制品制備方法不同的制品、與已上市銷售制品制備方法不同的制品(例如采用不同表達體例如采用不同表達體n 系、宿主細胞等系、宿主細胞等)。11、首次采用、首次采用DNA重組技術制備的制品重組技術制備的制品(例如以重組技術替代合成例如以重組技術替代合成n 技術、生物組織提取或者發(fā)酵技術等技術、生物組織提取或者發(fā)酵技術等)。 12、國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者、

51、國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者 由局部用藥改為全身給藥的制品。由局部用藥改為全身給藥的制品。13、改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。、改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14、改變給藥途徑的生物制品、改變給藥途徑的生物制品(不包括上述不包括上述12項項)。15、已有國家藥品標準的生物制品。、已有國家藥品標準的生物制品。 n二、申報資料項目二、申報資料項目 (一一)綜述資料綜述資料 1、藥品名稱、藥品名稱 (包括：包括：通用名通用名、英文名、漢語拼音、分子量、英文名、漢語拼音、分子量n 等。新制定的名稱，應說明依據(jù)。等。新制定的名稱，應說

52、明依據(jù)。) 2、證明性文件、證明性文件n （1）申請人機構合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、）申請人機構合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）、藥品生藥品生產(chǎn)許可證產(chǎn)許可證及變更記錄頁、及變更記錄頁、藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范認證證書復印認證證書復印件；件；（2）申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權）申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明；屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明；（3）申請新生物制品生產(chǎn)時應當提供）申請新生物制品生產(chǎn)時應當提供藥物臨床研究批件藥物臨床研究批件復復印件及臨床試驗用藥的質量標準；印件及臨

53、床試驗用藥的質量標準；（4）直接接觸制品的包裝材料和容器的）直接接觸制品的包裝材料和容器的藥品包裝材料和容器藥品包裝材料和容器注冊證注冊證或者或者進口包裝材料和容器注冊證進口包裝材料和容器注冊證復印件。復印件。 3、立題目的與依據(jù)、立題目的與依據(jù)n 包括：國內外有關該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關文獻資料或包括：國內外有關該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關文獻資料或 n 者生產(chǎn)、使用情況的綜述；對該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析者生產(chǎn)、使用情況的綜述；對該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析n 資料。資料。n 4、研究結果總結及評價、研究結果總結及評價n 包括：研究結果總結，安全、有效、質量可控等方面的綜合評

54、價。包括：研究結果總結，安全、有效、質量可控等方面的綜合評價。 5、藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。、藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。 6、包裝、標簽設計樣稿。、包裝、標簽設計樣稿。n (二二) 藥學研究資料藥學研究資料n 7、藥學研究資料綜述。、藥學研究資料綜述。 8、生產(chǎn)用原材料研究資料：、生產(chǎn)用原材料研究資料： (1) 生產(chǎn)用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等生產(chǎn)用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等n 研究資料；研究資料； (2) 生產(chǎn)用細胞的來源、構建生產(chǎn)用細胞的來源、構建(或篩選或篩選)過程及鑒定等研究資料；過程及鑒定等研究資料； (3

55、) 種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料； (4) 生產(chǎn)用其它原材料的來源及質量標準。生產(chǎn)用其它原材料的來源及質量標準。 9、原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據(jù)及驗證資料。、原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據(jù)及驗證資料。 10、制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質量標準，及有關文獻資料。、制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質量標準，及有關文獻資料。 11、質量研究資料及有關文獻，包括參考品或者對照品的制備及標定、質量研究資料及有關文獻，包括參考品或者對照品的制備及標定, 以及與以及與n 國內外已上市銷售的同類

56、產(chǎn)品比較的資料。國內外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的資料。 12、臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。、臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。 13、制造和檢定規(guī)程草案，附起草說明及檢定方法驗證資料。、制造和檢定規(guī)程草案，附起草說明及檢定方法驗證資料。 14、初步穩(wěn)定性研究資料。、初步穩(wěn)定性研究資料。 15、直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質量標準。、直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質量標準。 n (三三)藥理毒理研究資料藥理毒理研究資料 16、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 18、一般藥理研究的試

57、驗資料及文獻資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。、長期毒性試驗資料及文獻資料。 21、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 22、致突變試驗資料及文獻資料。、致突變試驗資料及文獻資料。 23、生殖毒性試驗資料及文獻資料。、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 24、致癌試驗資料及文獻資料。、致癌試驗資料及文獻資料。 25、免疫毒性和、免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料?；蛎庖咴匝芯抠Y料及文獻資料。 26、溶血性和局部、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉

58、等血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要刺激性等主要n 與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 27、復方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的、復方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的n 試驗資料及文獻資料。試驗資料及文獻資料。 28、依賴性試驗資料及文獻資料。、依賴性試驗資料及文獻資料。n(四四) 臨床試驗資料臨床試驗資料n 29、國內外相關的臨床試驗資料綜述。、國內外相關的臨床試驗資料綜述。 30、臨床試驗計劃及研究方案草案。、臨床試驗計劃及研究方案草案。 31、知情同意書草案。、知情同意書草案。 32、

59、臨床研究者手冊及倫理委員會批準件。、臨床研究者手冊及倫理委員會批準件。 33、臨床試驗報告、臨床試驗報告 n (五五)其他其他 34、臨床前研究工作簡要總結。、臨床前研究工作簡要總結。 35、臨床試驗期間進行的有關改進工藝、完善質量、臨床試驗期間進行的有關改進工藝、完善質量n 標準和藥理毒理研究等方面的工作總結及試驗標準和藥理毒理研究等方面的工作總結及試驗n 研究資料。研究資料。 36、對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內容及修改依據(jù)。、對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內容及修改依據(jù)。 37、穩(wěn)定性試驗研究資料。、穩(wěn)定性試驗研究資料。 38、連續(xù)、連續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定記錄。批試產(chǎn)品制造及檢定記錄。（

60、一）綜述資料（一）綜述資料16（二）藥學研究資料（二）藥學研究資料715（三）藥理毒理研究資料（三）藥理毒理研究資料1628（四）臨床研究資料（四）臨床研究資料2933（五）其他（五）其他3438要求：要求：按申報資料的指導原則分期編寫，按申報資料的指導原則分期編寫， 要求材料的完整性，規(guī)范性，可靠性，真實性。直接要求材料的完整性，規(guī)范性，可靠性，真實性。直接 體現(xiàn)了新藥體現(xiàn)了新藥 申報資料的質量。申報資料的質量。 申請臨床試驗申請臨床試驗報送資料項目報送資料項目131； 完成臨床試驗完成臨床試驗后報送資料項目后報送資料項目16、15和和2938； 申請新藥證書申請新藥證書報送資料項目報送資料項目16