合成抗菌藥抗病毒藥

1、關(guān)于合成抗菌藥抗病關(guān)于合成抗菌藥抗病毒藥毒藥現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第一頁(yè)，共56頁(yè)化學(xué)治療藥抗腫瘤藥抗病毒藥抗艾滋病藥抗生素抗菌藥抗真菌藥抗寄生蟲(chóng)藥現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二頁(yè)，共56頁(yè)學(xué)習(xí)提要學(xué)習(xí)提要v掌握磺胺類(lèi)抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制、掌握磺胺類(lèi)抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系及代表藥物構(gòu)效關(guān)系及代表藥物磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑和和甲氧芐啶甲氧芐啶v熟悉熟悉代謝拮抗代謝拮抗的概念及其在磺胺類(lèi)抗菌藥的應(yīng)用的概念及其在磺胺類(lèi)抗菌藥的應(yīng)用v掌握喹諾酮抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制和構(gòu)效掌握喹諾酮抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系及代表藥物關(guān)系及代表藥物環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星、左氧氟

2、沙星左氧氟沙星v熟悉抗結(jié)核藥物的分類(lèi)及代表藥物異煙肼和利福平熟悉抗結(jié)核藥物的分類(lèi)及代表藥物異煙肼和利福平v熟悉抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)分類(lèi)，作用機(jī)制熟悉抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)分類(lèi)，作用機(jī)制v掌握抗真菌唑類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系及代表藥物掌握抗真菌唑類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系及代表藥物酮康唑酮康唑和和氟康唑氟康唑結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三頁(yè)，共56頁(yè)磺胺藥的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)療法的新紀(jì)元使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制開(kāi)辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑開(kāi)辟了從副作用發(fā)現(xiàn)新藥的途徑以磺胺為標(biāo)志，藥物化學(xué)進(jìn)入黃金時(shí)代磺胺類(lèi)藥物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四頁(yè)，共56頁(yè)n1932年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可

3、以使鼠兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染n1933年發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例年發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例n百浪多息成為鏈球菌感染的處方藥百浪多息成為鏈球菌感染的處方藥n1939年，獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)年，獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)Gerhard Domagk 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五頁(yè)，共56頁(yè)1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌活性、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌活性2、百浪多息在體外無(wú)效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效、百浪多息在體外無(wú)效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效3、從服藥病人的尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺、從服藥病人的尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺4、磺胺在

4、體內(nèi)外均有抑菌作用、磺胺在體內(nèi)外均有抑菌作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六頁(yè)，共56頁(yè)n1908年，磺胺已經(jīng)被合成年，磺胺已經(jīng)被合成染料中間體染料中間體n1946年，共合成了年，共合成了5500余種磺胺類(lèi)化合物余種磺胺類(lèi)化合物n1948年，抗菌理論專(zhuān)著面世年，抗菌理論專(zhuān)著面世n20余種在臨床上使用余種在臨床上使用磺胺的飛速發(fā)展現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七頁(yè)，共56頁(yè) 與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Bell-Roblin：分子大小、電荷分布極為相似現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第八頁(yè)，共56頁(yè)二氫喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶對(duì)氨基苯甲酰谷氨酰胺二氫葉

5、酸四氫葉酸輔酶F前體一碳轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)+提供一碳單位外源性二氫葉酸（人及其他動(dòng)物）葉酸還原酶磺胺類(lèi)藥物嘌呤嘧啶PABA偽現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第九頁(yè)，共56頁(yè)P(yáng)ABA和葉酸PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料葉酸是微生物生長(zhǎng)的必要物質(zhì)也是人體必要物質(zhì)干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用選擇性磺胺類(lèi)藥物不影響人體的葉酸代謝：人體可從食物中攝取二氫葉酸；微生物對(duì)磺胺類(lèi)藥物都敏感，且只能靠自身合成二氫葉酸現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十頁(yè)，共56頁(yè)設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethal synthesis）,

6、從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。抗代謝物的設(shè)計(jì)：生物電子等排原理現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十一頁(yè)，共56頁(yè)磺胺嘧啶Sulfadiazine （SD）4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十二頁(yè)，共56頁(yè)磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解磺胺嘧啶理化性質(zhì)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十三頁(yè)，共56頁(yè)磺胺嘧啶理化性質(zhì)磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀抗菌、收斂抑制綠膿桿菌燒傷、燙傷創(chuàng)面抗感染磺胺嘧啶鋅燒傷、燙傷創(chuàng)面抗感染現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十四頁(yè)，共56頁(yè)磺胺甲噁唑sulfamethoxazole4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺1962年問(wèn)世長(zhǎng)效磺胺藥多與抗菌增效劑合用復(fù)方新諾明現(xiàn)在學(xué)習(xí)的

7、是第十五頁(yè)，共56頁(yè)合成通法合成通法對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯與雜環(huán)縮合現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十六頁(yè)，共56頁(yè)構(gòu)效關(guān)系其他芳環(huán)或引入其他基團(tuán)活性降低或喪失單取代活性增加雜環(huán)取代更好改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)與氨基必須對(duì)位其他酰胺基團(tuán)活性降低可成鹽游離氨基或潛在的游離氨基是活性關(guān)鍵pKa在6.5-7.0，抑菌活性最強(qiáng)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十七頁(yè)，共56頁(yè)作用時(shí)間短效：磺胺異噁唑 中效：磺胺嘧啶長(zhǎng)效：磺胺地托辛分類(lèi)分類(lèi)作用部位全身：磺胺異噁唑腸道：酞磺胺噻唑外用：磺胺醋酰鈉NHSOONHNOONHSOONHNNOHOOH2NSOONONaH2NSOONHNNOO磺胺地托辛磺胺異噁唑酞磺胺噻唑磺胺醋酰鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)N1-取代N4-取代N1

8、，N4-取代現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十八頁(yè)，共56頁(yè)抗菌增效劑抗菌增效劑代表藥物甲氧芐啶Trimethoprim （TMP）5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十九頁(yè)，共56頁(yè)作用機(jī)制二氫喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶對(duì)氨基苯甲酰谷氨酰胺二氫葉酸四氫葉酸輔酶F前體一碳轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)+提供一碳單位外源性二氫葉酸（人及其他動(dòng)物）葉酸還原酶磺胺類(lèi)藥物磺胺增效劑嘌呤嘧啶PABA偽與磺胺藥連用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍與人的二氫葉酸還原酶的親和力比微生物弱上萬(wàn)倍，所以影響小、毒性弱現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十頁(yè)，共56頁(yè)合成路線(xiàn)合成路線(xiàn)OHOHOHHO

9、OC(CH3)2SO4NaOHOCH3OCH3OCH3HOOCCH3OHH2SO4OCH3OCH3OCH3H3COOCNH2NH2H2OOCH3OCH3OCH3H2NHNOK3Fe(CN)6NH4OHOCH3OCH3OCH3OHCH3OCH2CH2CNOCH3OCH3OCH3H3CONNHH2NH2NHNO3CH3ONaNNNH2H2NOCH3OCH3OCH3現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十一頁(yè)，共56頁(yè)n代謝代謝: :口服后幾乎可完全迅速吸收，分布于全身組織和體液口服后幾乎可完全迅速吸收，分布于全身組織和體液n應(yīng)用：應(yīng)用：與磺胺藥合用，呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎、與磺胺藥合用，呼吸道感染、尿路

10、感染、腸道感染、腦膜炎、敗血癥敗血癥n同類(lèi)藥物：同類(lèi)藥物：復(fù)方新諾明現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十二頁(yè)，共56頁(yè)總結(jié)總結(jié)重點(diǎn)藥物：磺胺類(lèi)抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系抗代謝學(xué)說(shuō)磺胺藥作用機(jī)制和抗菌增效劑增效原理現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十三頁(yè)，共56頁(yè)簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介n1962年年-1978年年n合成十多萬(wàn)個(gè)喹諾酮類(lèi)化合物合成十多萬(wàn)個(gè)喹諾酮類(lèi)化合物n十多種常用的喹諾酮類(lèi)藥物，其中一些的抗菌作用十多種常用的喹諾酮類(lèi)藥物，其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十四頁(yè)，共56頁(yè)1萘啶酮酸先導(dǎo)化合物抗革蘭陰性菌2堿性、水溶性增加，抗菌活性增加抗革蘭陰性

11、、陽(yáng)性菌、綠膿桿菌3組織滲透性、 藥代動(dòng)力學(xué)強(qiáng)活性、廣譜發(fā)現(xiàn)與發(fā)展現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十五頁(yè)，共56頁(yè)環(huán)丙沙星ciprofloxacin1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十六頁(yè)，共56頁(yè)環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星哌嗪基氟原子二氫吡啶酮藥效基本結(jié)構(gòu)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十七頁(yè)，共56頁(yè)環(huán)丙沙星現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十八頁(yè)，共56頁(yè)溶于醋酸，藥用鹽酸鹽環(huán)丙沙星靶點(diǎn)：DNA回旋酶 拓?fù)洚悩?gòu)酶IV以氫鍵結(jié)合，使活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻兩性化合物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十九頁(yè)，共56頁(yè)環(huán)丙沙星脂肪烴乙基、乙烯基、氟乙基；脂環(huán)烴環(huán)丙基；芳基苯基、2,4-二氟苯基空間位阻靶

12、點(diǎn)結(jié)合部位抗菌活性必需氨基電性效應(yīng)和立體效應(yīng)F Cl CN = NH2 = H五/六元雜環(huán)取代哌嗪取代基F,OCH3,Cl,NO2,NH2光毒性現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十頁(yè)，共56頁(yè)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十一頁(yè)，共56頁(yè) 金屬螯合 光毒性 藥物相互反應(yīng) 中樞滲透性 7-大體積取代基：T1/2增加 X = N，生物利用度提高R1 = 環(huán)丙基，分布體積增加現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十二頁(yè)，共56頁(yè)左氧氟沙星levofloxacin現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十三頁(yè)，共56頁(yè)總結(jié)喹諾酮抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系重點(diǎn)藥物：現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十四頁(yè)，共56頁(yè)結(jié)核病結(jié)核病結(jié)核桿菌：有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，對(duì)醇、酸、堿和某些

13、消毒劑高度穩(wěn)定。結(jié)核?。喊A病/“白色瘟疫”，是一種古老的傳染病，還是一種人畜共患傳染病.曾在全世界廣泛流行，曾經(jīng)是危害人類(lèi)的主要?dú)⑹帧?解放后人們的生活水平不斷提高，科學(xué)進(jìn)步，結(jié)核已基本控制。 隨著環(huán)境污染和艾滋病的傳播，結(jié)核病又卷土重來(lái)，發(fā)病率愈演愈烈 世界衛(wèi)生組織于1993年宣布“全球結(jié)核病緊急狀態(tài)”，確定每年3月24日為“世界防治結(jié)核病日”本病病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床表現(xiàn)：多呈慢性過(guò)程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)?？菇Y(jié)核藥物tuberculostatics現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十五頁(yè)，共56頁(yè)分類(lèi)分類(lèi)鏈霉素卡那霉素利福平現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十六頁(yè)，共

14、56頁(yè)異煙肼isoniazid4-吡啶甲酰肼雷米封（rimifon）n對(duì)結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，為抗結(jié)核病的首選藥物之一對(duì)結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，為抗結(jié)核病的首選藥物之一。n 特別適用于結(jié)核性腦膜炎。與其它抗結(jié)核藥合用具協(xié)同作用，減少耐藥性。特別適用于結(jié)核性腦膜炎。與其它抗結(jié)核藥合用具協(xié)同作用，減少耐藥性。n口服后迅速被吸收，食物可以干擾或延誤吸收，因此應(yīng)空腹使用?？诜笱杆俦晃?，食物可以干擾或延誤吸收，因此應(yīng)空腹使用?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十七頁(yè)，共56頁(yè)還原性弱氧化劑會(huì)氧化本品與硝酸銀作用，析出銀H2NNHCOCH3乙酰肼肝毒性與銅、鐵、鋅離子等金屬離子配位螯合避免與金屬器

15、皿接觸口服，空腹服用食物和耐酸藥物會(huì)干擾吸收異煙肼現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十八頁(yè)，共56頁(yè)合成構(gòu)效關(guān)系R3 = H 有 抗結(jié)核活性R3 = 烷基、芳烷基 無(wú)抗結(jié)核活性R1，R2 = H、烷基、芳烷基 有抗結(jié)核活性異煙肼現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十九頁(yè)，共56頁(yè)Metabolism of Isoniazid肝毒性NONHNH2NONHNHCOCH3NOOH+NH2NH2H2NHNCH3ONHHNCH3OH3COCH3O乙酰自由基肼異煙酸N-乙酰異煙肼雙乙酰肼乙酰肼現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十頁(yè)，共56頁(yè)u臨床上用其右旋體（活性為左旋體的200500倍）。作用強(qiáng)度和鏈霉素相似，小于異煙肼。u 主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐

16、藥性的結(jié)核桿菌引起的結(jié)核病?？蓡斡茫嗯c異煙肼、鏈霉素合用 。 鹽酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride 2HClH3CHNNHCH3HOHHOH*.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十一頁(yè)，共56頁(yè) 利福平Rifampin u 抗結(jié)核活性比利福霉素 SV高32倍，但細(xì)菌對(duì)其耐藥性出現(xiàn)較快。u 在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾吸收，應(yīng)空腹服用。u 由于代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈桔紅色。OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOHOH3CH3CH3CH3CCHNNNCH3現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十二頁(yè)，共56頁(yè)淺表真菌感染皮膚、黏膜、皮下

17、組織居住環(huán)境較差氣候潮濕生活質(zhì)量低下衛(wèi)生條件不好真菌感染 深部真菌感染黏膜深部、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦、骨骼 抗生素 免疫抑制劑 白血病、艾滋病現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十三頁(yè)，共56頁(yè)分類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)1、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物2、唑類(lèi)抗真菌藥物3、烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑4、不影響麥角甾醇的藥物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十四頁(yè)，共56頁(yè)唑類(lèi)抗真菌藥物唑類(lèi)抗真菌藥物簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介n近年發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)合成抗真菌藥近年發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)合成抗真菌藥麥角甾醇生物合成抑制劑麥角甾醇生物合成抑制劑n60年代末期問(wèn)世年代末期問(wèn)世克霉唑、克霉唑、咪康唑咪康唑n隨后大量唑類(lèi)藥物被開(kāi)發(fā)隨后大量唑類(lèi)藥物被開(kāi)發(fā)n淺表性真菌感染淺表性真菌感染口

18、服治療全身性真菌感染口服治療全身性真菌感染現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十五頁(yè)，共56頁(yè)唑類(lèi)抗真菌藥的作用機(jī)制抑制真菌細(xì)胞中麥角甾醇的生物合成。羊毛甾醇14去甲基羊毛甾醇麥角甾醇唑類(lèi)抗真菌藥細(xì)胞色素P450脫甲基酶現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十六頁(yè)，共56頁(yè) 克霉唑Clotrimazoleu為廣譜抗真菌藥，主要用于治療皮膚念珠菌感染、黏膜念珠菌感染、陰道念珠菌感染所致的陰道炎。對(duì)滴蟲(chóng)性陰道炎也有效。u 口服或靜脈注射給藥時(shí)，在體內(nèi)很快代謝失活，僅外用。 CNClN唑類(lèi)抗真菌藥物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十七頁(yè)，共56頁(yè)咪康唑MiconazoleClClOHNNClCl 為廣譜抗真菌藥，殺菌作用比克霉唑強(qiáng)，用于治療皮膚、粘膜真菌感染?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十八頁(yè)，共56頁(yè) 酮康唑Ketoconazoleu廣譜高效的咪唑類(lèi)抗真菌藥物，口服生物利用度較好。u既可以用于淺表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可口服又可外用。u副作用較大，臨床應(yīng)用受到了限制。ClClOONNONNCH3O現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十九頁(yè)，共56頁(yè)氟康唑fluconazole輝瑞，80年代-(2,4-二氟苯基)- -(1H-1-(1,2,4-三氮唑基)-甲基)-1H- 1,2,4-三氮唑-1-基乙醇現(xiàn)在