嚴重創(chuàng)傷救治與損傷組織修復的基礎研究

1、項目名稱：嚴重創(chuàng)傷救治與損傷組織修復的基礎研究首席科學家：蔣建新 中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學起止年限：2005.12至2010.11依托部門：總后勤部衛(wèi)生部一、研究內(nèi)容（一）擬解決的關鍵科學問題制約嚴重創(chuàng)傷救治水平進一步提高的關鍵：一是傷后并發(fā)癥的預防和早期治療，二是重要組織損傷后的修復障礙，尤其是功能性修復障礙。嚴重創(chuàng)傷救治的關鍵在于預防和早期治療并發(fā)癥以及促進損傷組織的功能性修復。業(yè)已研究表明，嚴重創(chuàng)傷后機體內(nèi)不僅發(fā)生嚴重損傷性反應，而且機體抗損傷性反應明顯減弱，兩者的嚴重失衡是導致創(chuàng)傷后感染和器官功能障礙等并發(fā)癥的重要前提，其中缺血缺氧和免疫功能紊亂是其中兩個最為關鍵的病理生理變化。過去

2、研究主要強調(diào)機體損傷性反應，從“治”的角度，尋找解決傷后并發(fā)癥的措施。對機體抗損傷性反應并未引起足夠重視，正因為這樣，目前缺乏阻斷或減輕創(chuàng)傷后并發(fā)癥的有效措施。造成傷殘的常見原因分別為中樞和外周神經(jīng)損傷、骨愈合障礙、體表大面積創(chuàng)面的疤痕過度增生（尤其是重要功能部位）。近年來，人們對這些重要組織受損后進行再生修復的細胞、分子機制和局部微環(huán)境的影響因素有了許多新的認識。尤其是干細胞研究、組織工程技術等高新技術的快速發(fā)展與應用，使許多過去難以達到的組織修復和再生目標將成為可能。本項目將在前五年已取得的重要進展和一批具有創(chuàng)新性研究成果的基礎上，進一步圍繞如何提高嚴重創(chuàng)傷救治水平和損傷組織修復質(zhì)量兩個核

3、心問題，擬解決以下兩個關鍵科學問題：創(chuàng)傷早期機體自身抗損傷機制及其防治器官功能障礙、感染的關鍵調(diào)控環(huán)節(jié)；創(chuàng)傷后幾種重要組織修復的細胞與分子機制和促進其功能性修復的新措施，減輕重度腦創(chuàng)傷后腦組織進一步損傷的關鍵技術與理論?？傮w思路如下：傷殘損傷性反應­嚴重創(chuàng)傷全身反應局部反應抗損傷性反應¯組織修復“結(jié)構”修復功能修復修復障礙感 染器官功能障礙缺血、缺氧免疫功能紊亂死亡創(chuàng)傷后并發(fā)癥及傷殘發(fā)生的基本過程（二）主要研究內(nèi)容圍繞上述兩個關鍵科學問題，重點進行四方面研究：1、嚴重創(chuàng)傷早期內(nèi)源性抗損傷反應的啟動機制和調(diào)控作用主要研究嚴重創(chuàng)傷早期抗損傷保護反應的啟動機制、變化規(guī)律；揭示抗損

4、傷性保護反應在預防或減輕創(chuàng)傷早期缺血缺氧損害和免疫功能紊亂中的作用；探尋通過增強內(nèi)源性保護機制防治嚴重創(chuàng)傷早期損害的新措施；2、嚴重創(chuàng)傷后天然免疫功能紊亂的分子機制與感染易患性研究主要研究嚴重創(chuàng)傷后天然免疫功能紊亂發(fā)生的機理及其預防感染的調(diào)控途徑；揭示嚴重創(chuàng)傷后感染易患性與遺傳背景差異性的內(nèi)在聯(lián)系，篩選出影響膿毒癥發(fā)生的“易感基因型”；結(jié)合機體自身保護機制的調(diào)控作用，探討綜合防治創(chuàng)傷感染的新措施。3、重要組織修復障礙的機制與重度腦創(chuàng)傷救治研究主要研究皮膚創(chuàng)面修復細胞表型改變與修復結(jié)局的關系（重點是疤痕增生的機制與誘導汗腺再生研究）；結(jié)合骨骼發(fā)育，篩選參與骨折修復的分子靶標，尋找促進難愈性骨折愈

5、合、防止骨不連的新措施；研究周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)元、雪旺氏細胞與神經(jīng)生長因子促進神經(jīng)生長的調(diào)控措施；明確重度腦創(chuàng)傷后早期防止腦組織繼發(fā)性損傷和促進其功能康復的關鍵技術與分子機制。4、成體干細胞對創(chuàng)傷修復的應用基礎研究 主要探討創(chuàng)傷微環(huán)境因素（壁龕細胞對話及體液因子等）對成體干細胞參與組織修復的影響及調(diào)控機制；建立干細胞安全擴增新技術，并進行功能修飾，使干細胞既促進創(chuàng)傷愈合，又具有抗感染和降低免疫原性功能，以增強其促修復能力；明確成體干細胞再生皮膚汗腺的關鍵技術與機制。二、預期目標（一）總體目標1、堅持基礎研究與臨床治療緊密結(jié)合的研究模式，貫徹以預防創(chuàng)傷并發(fā)癥發(fā)生和提高愈合質(zhì)量為主的指導思想，以解

6、決降低嚴重創(chuàng)傷傷死和傷殘率為研究目標，進一步闡明嚴重創(chuàng)傷并發(fā)癥防治的關鍵基礎理論，揭示與傷殘相關的幾種組織過度修復或修復障礙的分子機制，提出相應的創(chuàng)新理論。提出預防和早期治療創(chuàng)傷并發(fā)癥，以及促進損傷組織實現(xiàn)結(jié)構和功能重建的新措施或方案，力爭使嚴重創(chuàng)傷的治療水平取得新突破，從而使我國創(chuàng)傷研究居國際先進水平。2、進一步提高燒傷等優(yōu)勢領域的研究水平，加快具有堅實基礎的交通傷、復合傷為代表的常見創(chuàng)傷的研究步伐，基礎研究與臨床救治密切結(jié)合，達到國際先進，某些方面達國際領先水平。3、以“創(chuàng)傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室”為依托，帶動我國創(chuàng)傷醫(yī)學研究的基地建設，培養(yǎng)一批高水平的中青年科學家，特別是基礎研究和

7、臨床實踐相結(jié)合的臨床科學家（Physician scientist），造就一支具有國際競爭實力的中青年創(chuàng)傷研究隊伍。（二）五年預期目標1、揭示創(chuàng)傷后內(nèi)源性保護反應的啟動機制，確認一組最早參與內(nèi)源性保護性反應的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和蛋白質(zhì)，為上調(diào)內(nèi)源性保護反應提供分子靶點。明確內(nèi)源性保護反應對創(chuàng)傷后細胞缺血缺氧性損害和感染的負調(diào)控作用和機制。提出“內(nèi)源性保護機制的始動學說”。2、進一步明確嚴重創(chuàng)傷后神經(jīng)內(nèi)分泌、創(chuàng)傷血清因子、T細胞等對組織巨噬細胞功能的影響，揭示創(chuàng)傷后免疫功能紊亂的分子機制，以及創(chuàng)傷后體內(nèi)是否存在功能特異的“免疫抑制分子”,并了解其結(jié)構、功能和細胞來源。明確一組與創(chuàng)傷感染易患性密切相關的

8、基因多態(tài)性譜，并闡明其功能意義。3、從發(fā)育學、比較生物學、細胞生物學以及分子生物學方面明確皮膚組織在損傷修復過程中過度纖維化的發(fā)生機制、關鍵調(diào)控因素，力爭研制出既促進創(chuàng)傷愈合又減少纖維化（瘢痕愈合）的的新措施或藥物。4、利用轉(zhuǎn)基因、基因敲除小鼠和基因組學等技術篩選參與骨折、周圍和中樞神經(jīng)損傷修復的分子靶標，初步闡明FGFRs、NgR、NGF等分子在骨折、周圍和中樞神經(jīng)損傷修復機制中的作用和分子機制。提出1-2項促進骨折（特別是難愈骨折）、外周神經(jīng)損傷和大腦損傷修復的新措施。5、闡明創(chuàng)傷條件下成體干細胞生物學特性的變化及相關機制，驗證成體干細胞與周圍細胞對話決定其分化的理論假說。建立成體干細胞安

9、全擴增的技術體系。建立增強成體干細胞向傷部遷移定植、向功能細胞分化、以及通過修飾成體干細胞以降低其免疫排斥反應和增強抗感染能力的技術體系。建立成體干細胞再生皮膚汗腺的關鍵技術。6、在國際本領域主要雜志上發(fā)表學術論文75-100篇，其中IF>10的相關期刊發(fā)表論文5-8篇，申請10-15項發(fā)明和實用專利。三、研究方案（一）總體研究思路、技術路線及可行性業(yè)已研究表明，嚴重創(chuàng)傷從受傷至出現(xiàn)并發(fā)癥都要經(jīng)歷創(chuàng)傷反應期，這一發(fā)展階段不僅需要一定時間（數(shù)小時至數(shù)天），還具有一定的可逆性，甚至可預防性。創(chuàng)傷反應固然十分復雜，包括損傷性和抗損傷性兩大類，但從主動減輕創(chuàng)傷后繼發(fā)性損傷，預防并發(fā)癥發(fā)生的角度看

10、，研究抗損傷性反應（內(nèi)源性保護反應）顯得更為重要。細胞缺血缺氧和免疫功能紊亂是引發(fā)創(chuàng)傷并發(fā)癥的兩個最基本的病理生理變化。組織損傷或缺失后再生修復障礙是傷殘的原因，常見于中樞和外周神經(jīng)損傷、骨愈合障礙、體表大面積創(chuàng)面的疤痕過度增生（尤其是重要功能部位）。因此，本項目在前一個973項目已取得的重要進展和一批創(chuàng)新成果的基礎上，一方面重點抓住抗損傷保護反應和天然免疫反應，深入研究減輕或防止創(chuàng)傷后細胞缺血缺氧損害和免疫功能紊亂，以降低并發(fā)癥的相關理論和方法；另一方面，圍繞與傷殘密切相關的幾種重要組織損傷，系統(tǒng)研究促進其功能性修復的細胞與分子機制，或防止其損傷后繼發(fā)性損傷、促進其功能康復的關鍵技術與機制。

11、為最大限度地降低嚴重創(chuàng)傷后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率以及傷殘率提供創(chuàng)新的理論指導和有力的防治措施。在技術路線上，本項目堅持機制研究與防治研究相聯(lián)系、基礎研究與應用研究相對應、創(chuàng)傷醫(yī)學與其它相關學科相結(jié)合的思路，首先，利用系統(tǒng)生物學的新理念，結(jié)合分子生物學、基因組學、蛋白質(zhì)組學新技術，從基因、分子、細胞、器官和整體的綜合層次上深化研究嚴重創(chuàng)傷并發(fā)癥防治的基礎理論和組織修復障礙導致傷殘的細胞與分子機制；其次，充分利用前一個973項目建立的嚴重創(chuàng)傷病人標本庫和臨床研究基地，加強基礎研究與臨床實際的緊密結(jié)合，確保我們的研究問題來源于臨床，即從臨床走向?qū)嶒炇遥‵rom bed to bench）；第三，突出

12、應用基礎研究，結(jié)合高新生物技術（如干細胞研究、分子設計與重建、蛋白質(zhì)重組、組織工程技術等），探索早期防治嚴重創(chuàng)傷并發(fā)癥和降低傷殘的新措施，確保研究成果能更好地解決臨床實際問題，即從實驗室返回臨床（From bench to bed）?？尚行陨希嗄陙?，項目參加單位一直致力于創(chuàng)傷基礎研究，國家曾多次重點投入。通過一批重大項目，曾提出了系列創(chuàng)新理論（如復合傷的“復合效應”理論、火器傷的“血流擾動”學說和“遠達效應”理論、沖擊傷的 “過牽效應”機制等）以及多種臨床救治技術（如早期切痂和大張異體皮開洞嵌入小片自體皮移植治療嚴重燒傷、早期腸道喂養(yǎng)、選擇性腸道去污染防治創(chuàng)傷感染、膈神經(jīng)、多組神經(jīng)及健側(cè)

13、頸7神經(jīng)根移位治療臂叢根性撕脫傷等）。特別是前一個973項目的研究，在嚴重創(chuàng)傷后并發(fā)癥發(fā)生機制和損傷組織修復均有創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，為本項目奠定了堅實的理論和工作基礎。在研究條件上，創(chuàng)傷、燒傷與復合傷實驗室為國家重點實驗室，國家重點學科3個，省部級重點實驗室7個，擁有目前國內(nèi)一流的創(chuàng)傷模擬和基礎研究的技術平臺，為本項目提供了豐富的資源保障和強有力的技術支撐。在研究隊伍上，我國創(chuàng)傷醫(yī)學領域已形成了一支老、中、青三結(jié)合，基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、理工科學人才相整合的優(yōu)秀團隊，其中不僅有基礎研究的學術帶頭人，而且還有臨床創(chuàng)傷專家，包括多名院士，一批國家杰出青年基金獲得者和長江計劃學者。曾有多人在國際上獲獎，擔任重

14、要學術職務。通過十余年來的合作研究和廣泛的學術交流，已完全具備多單位、跨學科聯(lián)合公關的團隊精神和創(chuàng)新能力，為本項目提供了強大的人力保障。綜上所述，本項目選題瞄準創(chuàng)傷醫(yī)學研究前沿，抓住了制約目前創(chuàng)傷醫(yī)學研究的“瓶頸”問題，幾十年來，項目各參加單位不僅已積累了雄厚的科研基礎，而且在研究隊伍和實驗條件上均具有從事前沿課題研究的實力。因此，通過5年的聯(lián)合攻關，本項目完全有可能達到預期目標，使我國嚴重創(chuàng)傷的救治水平實現(xiàn)新的突破。（二）創(chuàng)新性點1、以機體內(nèi)源性抗損傷保護機制為切入點，提出并闡明內(nèi)源性保護機制受損是啟動創(chuàng)傷后器官功能障礙、感染的中心環(huán)節(jié)，即“內(nèi)源性保護機制始動學說”，建立治療創(chuàng)傷并發(fā)癥的“預

15、防醫(yī)學”新理念。 2、以吞噬細胞為核心，率先提出天然免疫功能紊亂和遺傳背景是決定創(chuàng)傷感染發(fā)生發(fā)展的首要因素，闡明創(chuàng)傷后感染發(fā)生的啟動機制和關鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，為防治創(chuàng)傷感染提供新思路。3、揭示創(chuàng)傷后幾種重要組織修復障礙的分子機制，闡明“以細胞損害為關鍵環(huán)節(jié)愈合諸因素失調(diào)”致創(chuàng)傷難愈的新學說，并應用細胞、組織工程等高新技術，實現(xiàn)皮膚、骨骼等組織功能性修復，如建立成體干細胞再生皮膚汗腺的技術。（三）課題設置圍繞上述四個研究內(nèi)容，設置五個課題，分別為：課題一： 內(nèi)源性保護反應減輕嚴重創(chuàng)傷早期缺血缺氧損害的基礎研究主要研究內(nèi)容：篩選反映細胞內(nèi)源性保護機制啟動的標志轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因或蛋白，分析其表達調(diào)控方式和

16、相關信號途徑, 以及這些蛋白早期表達的生物學意義；研究骨架相關蛋白在細胞內(nèi)源性保護反應啟動中的作用；研究與血管舒縮功能和細胞抗損傷作用有關的細胞內(nèi)源保護系統(tǒng)和保護分子在嚴重創(chuàng)傷后的啟動和變化規(guī)律，血管平滑肌細胞啟動內(nèi)源性保護機制對血管反應性的影響，研究激活血管平滑肌細胞內(nèi)源保護機制提高嚴重創(chuàng)傷后血管低反應性的措施；研究內(nèi)源性保護反應對創(chuàng)傷后血管通透性的調(diào)控作用機制，尋找改善缺血缺氧所致血管通透性增高的方法；研究內(nèi)源性保護反應對缺血缺氧過程中細胞能量代謝、氧化損傷和細胞凋亡的調(diào)控作用；探討天然食物成份、中藥成分、特殊營養(yǎng)素對內(nèi)源性細胞保護機制的調(diào)控作用及保護效應，篩選幾種有效的外源性抗損傷物質(zhì)，

17、研究形成增強內(nèi)源性細胞保護機制防治嚴重創(chuàng)傷缺血缺氧損害的新措施，提高嚴重創(chuàng)傷救治水平。目標：（1）從新的角度深化對嚴重創(chuàng)傷早期損害機制的認識，揭示機體損傷和抗損傷力量的變化規(guī)律，尋找重要的內(nèi)源性保護分子，提供內(nèi)源性減輕缺血缺氧損害的新靶點，提出并證明“嚴重創(chuàng)傷后內(nèi)源性保護機制受損是缺血缺氧損害的關鍵”的學術思想。（2）闡明嚴重創(chuàng)傷早期細胞內(nèi)源性保護反應的啟動機制及信號途徑，明確內(nèi)源性保護反應對創(chuàng)傷后血管反應性和通透性，缺血缺氧過程中細胞能量代謝、氧化損傷和細胞凋亡的調(diào)控作用，提出增加血管反應性、降低通透性、改善缺血缺氧細胞能量代謝、減輕氧化損傷和細胞凋亡的新靶點。（3）闡明外源性細胞保護物質(zhì)通

18、過增強內(nèi)源性細胞保護機制發(fā)揮效應的分子機制，提出防治嚴重創(chuàng)傷缺血缺氧損害的新措施和方案，提高嚴重創(chuàng)傷救治水平。 （4）國外SCI收錄雜志發(fā)表論文15篇以上，力爭論文累計IF大于50。承擔單位：第三軍醫(yī)大學創(chuàng)傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室課題負責人：黃躍生、劉良明經(jīng)費比例：19課題二：嚴重創(chuàng)傷后天然免疫功能紊亂的分子機制與感染易患性研究主要研究內(nèi)容：探討嚴重創(chuàng)傷后天然免疫系統(tǒng)功能紊亂的分子機制與調(diào)控途徑；以感染發(fā)生過程中起關鍵作用的天然免疫細胞表面的模式識別受體、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子、促炎細胞因子和抗炎細胞因子等為候選基因，系統(tǒng)探討基因組多態(tài)性與嚴重創(chuàng)傷后感染易患性的內(nèi)在聯(lián)系，在此基礎上篩選出影響

19、膿毒癥發(fā)生的“易感基因型”，進一步利用基因克隆、點突變和基因轉(zhuǎn)染等技術，明確“易感基因型”的功能意義。探討內(nèi)源性保護機制對創(chuàng)傷感染的負調(diào)控作用；從拮抗病原菌相關模式分子、抑制過度炎癥反應以及增強機體自身保護機制等層次，探討綜合防治創(chuàng)傷感染的新措施。目標：（1）明確嚴重創(chuàng)傷時神經(jīng)內(nèi)分泌、創(chuàng)傷血清因子、T細胞等對組織巨噬細胞功能的影響，揭示創(chuàng)傷后免疫功能紊亂的分子機制，以及創(chuàng)傷后體內(nèi)是否存在功能特異的“免疫抑制分子”,并了解其結(jié)構、功能和細胞來源。（2）明確內(nèi)源性保護機制在創(chuàng)傷感染發(fā)病過程中的調(diào)控作用，在此基礎上，建立起1-2項增強嚴重創(chuàng)傷病人內(nèi)源性保護機制、防止創(chuàng)傷感染發(fā)生的新措施（3）篩選出一

20、些與創(chuàng)傷感染易患性密切相關的基因多態(tài)性譜，并闡明其功能意義，初步研制出用于預測創(chuàng)傷感染易患性的基因多態(tài)性芯片。（4）爭取申報國家發(fā)明專利2-3項。（5）發(fā)表15篇以上影響因子>2的SCI論文，力爭論文累計影響因子大于50 (其中前兩年發(fā)表SCI論文累計影響因子大于20, 后三年累計影響因子大于30)。承擔單位：第三軍醫(yī)大學創(chuàng)傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室解放軍總醫(yī)院304臨床部課題負責人：蔣建新、姚詠明經(jīng)費比例：24課題三：皮膚損傷過度纖維化修復和誘導汗腺再生的實驗研究主要研究內(nèi)容：從發(fā)育學和比較生物學領域研究誘導不同發(fā)育階段組織干細胞向組織修復細胞表型轉(zhuǎn)變的基本規(guī)律；進一步確證和深入研

21、究細胞去分化（逆分化）現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律以及細胞分化調(diào)控紊亂對不同修復結(jié)局的影響；闡明在發(fā)育和損傷條件下多能干細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯图毎硇团c功能變化的特征；從基因表達差異、細胞外基質(zhì)、真皮模板作用、細胞（生長）因子以及免疫因子等探討環(huán)境因素對不同組織修復細胞表型及功能改變影響的分子基礎及其對過度纖維化發(fā)生的作用；根據(jù)細胞表型誘導改變理論和技術，探索誘導成體干細胞（表皮干細胞、脂肪干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞等）向治療目的細胞轉(zhuǎn)分化的相關理論和建立促進皮膚由解剖修復到功能性修復（再生汗腺以及皮脂腺等皮膚附件）的實用措施和方法。目標：(1) 提出有關皮膚組織修復和再生的創(chuàng)新性理論和建立起相關的治療技術和方法；

22、在實驗條件下使創(chuàng)面瘢痕愈合的質(zhì)量有一定的改善；力爭實現(xiàn)離體或在體MSCs或表皮干細胞向汗腺細胞分化并再生出汗腺或汗腺樣結(jié)構組織。(2) 提出既能促進組織修復又減少纖維化（瘢痕愈合）的新措施。(3) 在國際本領域重要雜志發(fā)表論文20篇以上，其中總IF值大于55，出版學術專著2部。承擔單位：解放軍總醫(yī)院304臨床部上海第二醫(yī)科大學瑞金醫(yī)院課題負責人：付小兵、陸樹良經(jīng)費比例：20 課題四：骨骼、周圍神經(jīng)損傷修復機制與措施以及重度腦創(chuàng)傷救治研究主要研究內(nèi)容：建立在軟骨、骨組織敲除FGFRs的小鼠模型，研究FGFRs在骨發(fā)育，特別是骨折愈合中的作用和機制，探索骨發(fā)育和骨折愈合間的異同；篩選參與骨折修復的

23、分子靶標，并探索通過生物（包括篩選調(diào)節(jié)FGFRs活性的分子）、物理、組織工程骨等措施來激活局部骨骼再發(fā)育，促進骨折愈合、防治骨不連、骨缺損的新措施；探討周圍神經(jīng)傷后神經(jīng)元胞體的再生性反應規(guī)律和雪旺氏細胞等的功能活性與軸突再生的關系。從神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFs）信號變化規(guī)律與調(diào)控機制等方面研究周圍神經(jīng)再生修復的細胞和分子機制。探索用電磁場、神經(jīng)營養(yǎng)因子、激活態(tài)雪旺氏細胞、人工神經(jīng)等措施促進神經(jīng)再生修復的新方法；研究低溫腦保護對重度顱腦創(chuàng)傷的救治作用，以及低溫治療減輕腦創(chuàng)傷后腦組織繼發(fā)性損傷的細胞與分子機制。目標：(1) 初步明確FGFRs在骨骼發(fā)育，特別是在骨折修復機制中的作用、分子機制及其之間的

24、異同，初步建立從模擬及促進骨骼發(fā)育角度加快骨折愈合，防治骨愈合延遲和骨缺損的新策略。(2) 明確NgR在腦損傷修復機制中的作用、機制；篩選參與腦損傷修復的分子靶標。明確骨髓基質(zhì)干細胞在促進大腦損傷修復中的作用及應用方法。(3) 進一步明確周圍神經(jīng)損傷后再生修復的細胞分子機制，建立新型人工神經(jīng)，并探索促進再生修復的新策略與新方法。(4) 提出包括人工組織工程骨骼等在內(nèi)的促進骨折、防治骨缺損及外周神經(jīng)損傷和大腦損傷修復的措施2-3項。(5) 申請國家專利2-4項，在國外學術雜志發(fā)表論文10-15篇（IF10的文章2-3篇）。承擔單位：第三軍醫(yī)大學創(chuàng)傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室 上海復旦大學華山醫(yī)

25、院 課題負責人：陳林、勞杰經(jīng)費比例：18課題五：成體干細胞參與創(chuàng)傷修復的基礎與應用基礎研究主要研究內(nèi)容：研究創(chuàng)傷微環(huán)境多種因素對ASC參與組織修復過程的啟動信號、趨化定植、增殖調(diào)控、功能分化作用及相關機制，設計多種模型驗證ASC定向分化取決于創(chuàng)傷微環(huán)境因素（如與周圍細胞“對話”）的假說；檢測幾種ASC在不同的體外培養(yǎng)條件下的擴增效率、干細胞性狀的保持情況、端粒酶長度、增殖活力、多向分化潛能，分析是否老化或自發(fā)分化或成瘤轉(zhuǎn)化，并據(jù)以進一步深入研究相關機制；以上述基礎研究結(jié)果為指導，創(chuàng)建幾種應用ASC促進創(chuàng)傷組織修復的實用新技術，優(yōu)化體外安全擴增技術體系、增強ASC向傷部趨化定植、同時賦予抗感染能

26、力、延緩或降低免疫排斥反應等技術體系。目標：(1) 闡明創(chuàng)傷微環(huán)境因素（壁龕細胞對話與體液因子等）調(diào)變ASC啟動修復、遷移定植和定向分化等生物學特性及其機制，特別是驗證ASC與周圍細胞對話決定其分化的理論假說。(2) 建立并優(yōu)化干細胞的體外擴增條件，獲得干細胞安全擴增和功能評判相關分子和技術方法，為安全正確使用干細胞提供依據(jù)。(3) 通過功能修飾等途徑，建立提高修復效率、增強抗感染能力、降低免疫排斥反應等新技術23項(4) 發(fā)表15篇以上IF>2的論文，力爭論文累計IF大于40。(5) 通過上述研究，為我國將ASC用于創(chuàng)傷修復提供創(chuàng)新理論和實效安全的技術。承擔單位：第三軍醫(yī)大學創(chuàng)傷、燒傷

27、與復合傷研究國家重點實驗室課題負責人：粟永萍經(jīng)費比例：19（四）課題間的相互關系以及與總體目標、五年目標的關系上述五個課題在研究內(nèi)容上既相對獨立，又在不同層次和高度上有機整合的課題。課題一“內(nèi)源性保護反應減輕嚴重創(chuàng)傷早期缺血缺氧損害的相關基礎研究”和課題二“嚴重創(chuàng)傷后天然免疫功能紊亂的分子機制與感染易患性研究”，是針對嚴重創(chuàng)傷后發(fā)生在全身的、并與引發(fā)并發(fā)癥最密切相關的兩個病理變化-缺血缺氧和免疫功能紊亂，深入研究創(chuàng)傷并發(fā)癥的發(fā)生機制，旨在通過調(diào)理嚴重創(chuàng)傷早期機體抗損傷保護反應和免疫功能，達到預防或減輕嚴重創(chuàng)傷早期缺血缺氧損害和防止創(chuàng)傷感染的目的，從而使嚴重創(chuàng)傷病人通過預防性早期治療，就能迅速好

28、轉(zhuǎn)治愈，同時為促進局部損傷組織修復創(chuàng)造有利的全身條件。通過上述兩個課題的研究，提出并闡明機體抗損傷保護機制受損是啟動創(chuàng)傷后器官功能障礙、感染的中心環(huán)節(jié)，即“內(nèi)源性保護機制始動學說”，揭示創(chuàng)傷后感染發(fā)生的啟動機制和關鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，在此基礎上，建立治療創(chuàng)傷并發(fā)癥的“預防醫(yī)學”新理念。課題三“皮膚損傷過度纖維化修復和誘導汗腺再生的實驗研究”、課題四“骨骼、周圍神經(jīng)損傷修復機制、與措施和重度腦創(chuàng)傷救治研究”和課題五“成體干細胞對創(chuàng)傷修復的應用基礎研究”，是針對引發(fā)傷殘的幾種重要組織修復問題進行深入研究，目的是為盡可能降低傷殘?zhí)峁┘夹g支撐和有效措施，同時為防止創(chuàng)傷后并發(fā)癥消除局部的誘發(fā)因素。通過課題三與課

29、題四的系統(tǒng)研究，可進一步揭示創(chuàng)傷后幾種重要組織修復障礙的分子機制，闡明“以細胞損害為關鍵環(huán)節(jié)愈合諸因素失調(diào)”致創(chuàng)傷難愈的新學說。尤其在促進燒傷大面積創(chuàng)面、骨折等功能性修復的新措施上（如研制出減少疤痕形成的藥物，構建出皮膚汗腺）實現(xiàn)突破。課題五是為成體干細胞用于創(chuàng)傷修復提供創(chuàng)新理論和實效安全的技術，以解決常規(guī)促愈措施或自身難于修復的受損組織的修復問題?？傊鍌€課題間相互有機聯(lián)系，都立足于一個共同的目標，即為最大限度地降低嚴重創(chuàng)傷的傷死率和傷殘率提供創(chuàng)新理論指導和有效的防治措施。五個課題間相互關系見下圖：并發(fā)癥傷 殘?zhí)岣邍乐貏?chuàng)傷治療水平課題一課題二課題三課題四課題五四、年度計劃研究內(nèi)容預期目標第

30、一年初步明確參與創(chuàng)傷后細胞內(nèi)源性保護機制啟動的標志基因或分子，研究單核細胞向炎性巨噬細胞以及向樹突狀細胞分化失衡的分子機理，誘導不同發(fā)育階段組織干細胞（主要是成體干細胞）向組織修復細胞（包括成纖維細胞、表皮細胞以及血管內(nèi)皮細胞等）表型轉(zhuǎn)變的基本規(guī)律以及與修復結(jié)局的關系。觀察一些重要生長因子促進骨折和周圍神經(jīng)損傷后再生的作用。研究創(chuàng)傷微環(huán)境因素對ASC生物學性狀和功能的影響篩選出參與嚴重創(chuàng)傷后抗損傷保護反應的重要分子，闡明創(chuàng)傷導致單核細胞分化失衡的主要發(fā)生環(huán)節(jié)，闡明不同發(fā)育階段成體干細胞向組織修復細胞分化調(diào)控機制及其影響因素。明確參與骨折修復和周圍神經(jīng)再生修復的一些重要分子。揭示創(chuàng)傷局部體液因素作用于DMSC后的差異表達基因譜。第二年研究