完整性測(cè)試原理ppt課件

1、12 在運(yùn)用前開包裝、在線蒸汽滅菌在運(yùn)用前開包裝、在線蒸汽滅菌/ /高壓滅菌高壓滅菌 和運(yùn)用后產(chǎn)品放行要求驗(yàn)證過濾器的完好性。和運(yùn)用后產(chǎn)品放行要求驗(yàn)證過濾器的完好性。 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)走漏鋼殼、管道、監(jiān)測(cè)系統(tǒng)走漏鋼殼、管道、O O形圈等形圈等 SOP SOP和審計(jì)要求和審計(jì)要求 相關(guān)法規(guī)的要求相關(guān)法規(guī)的要求3 法規(guī)要求法規(guī)要求1 FDA無菌工藝消費(fèi)無菌藥品指南，無菌工藝消費(fèi)無菌藥品指南，1987 通常完好性測(cè)試是在過濾器安裝和滅菌之后、正式運(yùn)用通常完好性測(cè)試是在過濾器安裝和滅菌之后、正式運(yùn)用 前進(jìn)展的。另外，運(yùn)用后進(jìn)展完好性測(cè)試在發(fā)現(xiàn)過濾前進(jìn)展的。另外，運(yùn)用后進(jìn)展完好性測(cè)試在發(fā)現(xiàn)過濾 過程中的不測(cè)走漏

2、或穿透景象顯得尤為重要。過程中的不測(cè)走漏或穿透景象顯得尤為重要。 可接受的完好性測(cè)試方法如分散流、氣泡點(diǎn)測(cè)試、穩(wěn)壓測(cè)可接受的完好性測(cè)試方法如分散流、氣泡點(diǎn)測(cè)試、穩(wěn)壓測(cè) 試。試。完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)4完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)法規(guī)要求法規(guī)要求2EC GMP附錄附錄1，不能在終端容器中滅菌的藥品過濾，不能在終端容器中滅菌的藥品過濾，1995除菌過濾器在運(yùn)用前和運(yùn)用后及時(shí)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)展完除菌過濾器在運(yùn)用前和運(yùn)用后及時(shí)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)展完 整性測(cè)試，方法如：氣泡點(diǎn)、分散流、穩(wěn)壓測(cè)試整性測(cè)試，方法如：氣泡點(diǎn)、分散流、穩(wěn)壓測(cè)試關(guān)鍵的氣體或空氣過濾器在運(yùn)用后應(yīng)該進(jìn)展完好性驗(yàn)

3、證。關(guān)鍵的氣體或空氣過濾器在運(yùn)用后應(yīng)該進(jìn)展完好性驗(yàn)證。 其他過濾器也應(yīng)定時(shí)作完好性測(cè)試。其他過濾器也應(yīng)定時(shí)作完好性測(cè)試。關(guān)鍵的氣體或空氣過濾器如：冷凍枯燥、關(guān)鍵的氣體或空氣過濾器如：冷凍枯燥、 BFS、無菌灌裝、長期運(yùn)用的液體、無菌灌裝、長期運(yùn)用的液體WFI。5法規(guī)要求法規(guī)要求3美國藥典美國藥典 24 (USP 24) 滅菌和無菌驗(yàn)證滅菌和無菌驗(yàn)證 “膜過濾器在運(yùn)用前應(yīng)進(jìn)展完好性測(cè)試，假使該測(cè)試不會(huì)削膜過濾器在運(yùn)用前應(yīng)進(jìn)展完好性測(cè)試，假使該測(cè)試不會(huì)削弱系統(tǒng)的有效性，在過濾完成后也應(yīng)該測(cè)試，以保證整個(gè)過弱系統(tǒng)的有效性，在過濾完成后也應(yīng)該測(cè)試，以保證整個(gè)過濾安裝在過濾過程中堅(jiān)持完好。濾安裝在過濾過

4、程中堅(jiān)持完好。經(jīng)典方法如：氣泡點(diǎn)、分散流、穩(wěn)壓測(cè)試和前進(jìn)流測(cè)試。這經(jīng)典方法如：氣泡點(diǎn)、分散流、穩(wěn)壓測(cè)試和前進(jìn)流測(cè)試。這些測(cè)試方法應(yīng)與細(xì)菌截留才干相關(guān)聯(lián)些測(cè)試方法應(yīng)與細(xì)菌截留才干相關(guān)聯(lián)完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)6 HIMA 第第3號(hào)文件號(hào)文件 , 卷卷 4, 1982通常，當(dāng)用通常，當(dāng)用1.0 x 107/cm2有效過濾面積的缺陷型假單胞菌有效過濾面積的缺陷型假單胞菌Brevundimonas Diminuta, ATTC 19146作挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，作挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，過濾液為無菌時(shí)被以為是除菌級(jí)過濾器。這個(gè)數(shù)量足夠用過濾液為無菌時(shí)被以為是除菌級(jí)過濾器。這個(gè)數(shù)量足夠用來挑戰(zhàn)濾器中過大的孔，

5、由于它會(huì)優(yōu)先經(jīng)過過大的孔。來挑戰(zhàn)濾器中過大的孔，由于它會(huì)優(yōu)先經(jīng)過過大的孔。缺陷型假單胞菌缺陷型假單胞菌Brevundimonas Diminuta, ATTC 19146是常用的是常用的. . 完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)法規(guī)要求法規(guī)要求57 107 CFU/cm20.6 - 1.0 m0.3 - 0.4 m缺陷型假單胞菌(ATTC 19146)8ISO“保健品的無菌工藝保健品的無菌工藝1993， 20.5 過濾器在運(yùn)用過程中應(yīng)進(jìn)展物理完好性測(cè)試過濾器在運(yùn)用過程中應(yīng)進(jìn)展物理完好性測(cè)試 過濾器在運(yùn)用后應(yīng)進(jìn)展完好性測(cè)試過濾器在運(yùn)用后應(yīng)進(jìn)展完好性測(cè)試 工藝條件允許的情況下，建議在運(yùn)用前也

6、進(jìn)展一工藝條件允許的情況下，建議在運(yùn)用前也進(jìn)展一 次測(cè)試。次測(cè)試。 完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)完好性測(cè)試的相關(guān)法規(guī)法規(guī)要求法規(guī)要求49破壞性方法破壞性方法: : 非破壞性方法非破壞性方法: :濾芯消費(fèi)廠家運(yùn)用濾芯消費(fèi)廠家運(yùn)用 濾芯用戶運(yùn)用：在過濾前濾芯用戶運(yùn)用：在過濾前 和過濾后檢測(cè)除菌濾芯和過濾后檢測(cè)除菌濾芯 泡點(diǎn)法泡點(diǎn)法細(xì)菌挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)細(xì)菌挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn) 分散流法分散流法 ( (根據(jù)根據(jù) HIMA) HIMA) 壓力降法壓力降法 水侵入法水侵入法(WIT) (WIT) 完好性測(cè)試方法完好性測(cè)試方法 將微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與完好性測(cè)試相對(duì)應(yīng)將微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與完好性測(cè)試相對(duì)應(yīng) 證明除菌過濾器對(duì)微生物

7、的截留才干證明除菌過濾器對(duì)微生物的截留才干 提供制造商和用戶一個(gè)非破壞性的方法提供制造商和用戶一個(gè)非破壞性的方法 來取代破壞性的微生物挑戰(zhàn)測(cè)試來取代破壞性的微生物挑戰(zhàn)測(cè)試10 破壞性方法:細(xì)菌挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)缺陷型假缺陷型假單胞菌單胞菌無菌水無菌水分析用過濾器分析用過濾器(0.45 m 硝酸纖維素硝酸纖維素) 107 CFU / cm有效過濾面積有效過濾面積混合泵11產(chǎn)生延續(xù)氣泡產(chǎn)生延續(xù)氣泡氣泡點(diǎn)測(cè)試氣泡點(diǎn)測(cè)試12氣泡點(diǎn)測(cè)試原理氣泡點(diǎn)測(cè)試原理毛細(xì)管景象毛細(xì)管景象潤濕潤濕毛細(xì)管景象是液體在細(xì)小管路，狹縫或小毛細(xì)管景象是液體在細(xì)小管路，狹縫或小孔的行為，是由液體的外表張力引起的?？椎男袨?，是由液體的外表

8、張力引起的。毛細(xì)管上升毛細(xì)管上升13潤濕的濾膜潤濕的濾膜緊縮空氣緊縮空氣空氣優(yōu)先穿透最大的孔空氣優(yōu)先穿透最大的孔緊縮空氣緊縮空氣氣泡點(diǎn)測(cè)試氣泡點(diǎn)測(cè)試膜孔累似毛細(xì)管膜孔累似毛細(xì)管14 氣泡點(diǎn)測(cè)試原理氣泡點(diǎn)測(cè)試原理 - 小結(jié)小結(jié)氣泡點(diǎn)是將潤濕液體壓出微孔濾膜上最大孔時(shí)對(duì)應(yīng)的壓力。氣泡點(diǎn)是將潤濕液體壓出微孔濾膜上最大孔時(shí)對(duì)應(yīng)的壓力。氣泡點(diǎn)與以下要素相關(guān)氣泡點(diǎn)與以下要素相關(guān):潤濕液體潤濕液體 膜材質(zhì)膜材質(zhì) 孔徑孔徑 溫度溫度最小泡點(diǎn)值與微生物挑戰(zhàn)測(cè)試的結(jié)果是對(duì)應(yīng)的最小泡點(diǎn)值與微生物挑戰(zhàn)測(cè)試的結(jié)果是對(duì)應(yīng)的, e.g.3.2 bar for Sartobran P, 0.2 m (CA).檢測(cè)最大的孔檢測(cè)

9、最大的孔適于從針頭式濾器到單根濾芯的過濾系統(tǒng)適于從針頭式濾器到單根濾芯的過濾系統(tǒng)15產(chǎn)生延續(xù)氣泡產(chǎn)生延續(xù)氣泡氣泡點(diǎn)測(cè)試氣泡點(diǎn)測(cè)試16如今產(chǎn)生延續(xù)的如今產(chǎn)生延續(xù)的氣泡了嗎？氣泡了嗎？運(yùn)用手動(dòng)方法進(jìn)展氣泡點(diǎn)測(cè)試時(shí)運(yùn)用手動(dòng)方法進(jìn)展氣泡點(diǎn)測(cè)試時(shí),會(huì)因操作者的不同判別產(chǎn)生客觀誤差。會(huì)因操作者的不同判別產(chǎn)生客觀誤差。 氣泡點(diǎn)測(cè)試氣泡點(diǎn)測(cè)試17 賽多利斯的氣泡點(diǎn)測(cè)試賽多利斯的氣泡點(diǎn)測(cè)試運(yùn)用手動(dòng)方法進(jìn)展測(cè)試需求在下游端銜接納路而影響無菌度運(yùn)用手動(dòng)方法進(jìn)展測(cè)試需求在下游端銜接納路而影響無菌度,因此因此我們不引薦手動(dòng)方法。我們不引薦手動(dòng)方法。自動(dòng)的完好性測(cè)試儀在過濾系統(tǒng)的上游進(jìn)展測(cè)試，自動(dòng)的完好性測(cè)試儀在過濾系統(tǒng)

10、的上游進(jìn)展測(cè)試，因此防止了手動(dòng)方法的能夠帶來下游污染的缺陷。因此防止了手動(dòng)方法的能夠帶來下游污染的缺陷。Sartocheck 3 plus Sartocheck 418分散流測(cè)試原理分散流測(cè)試原理亨利定律亨利定律 Law:氣體在液體中的溶解度與壓力成正比氣體在液體中的溶解度與壓力成正比大氣壓：在潤大氣壓：在潤濕介質(zhì)中溶解濕介質(zhì)中溶解性較差性較差測(cè)試壓力：測(cè)試壓力：2.5 bar在潤濕介質(zhì)中有良好在潤濕介質(zhì)中有良好的溶解性的溶解性空氣分散方向空氣分散方向19分散流測(cè)試原理分散流測(cè)試原理最大允許分散流最大允許分散流for 0.2 m2 : 5ml/min測(cè)試壓力測(cè)試壓力: 2.5 bar forS

11、artobran P Capsule,CA, 0.2 m緊縮空氣緊縮空氣:20 分散流測(cè)分散流測(cè) 試小結(jié)試小結(jié)分散流是緊縮空氣每分鐘經(jīng)過膜孔液體的分子流，分散流是緊縮空氣每分鐘經(jīng)過膜孔液體的分子流，它由以下要素決議：它由以下要素決議：氣氣- -液體系液體系 / / 壓差壓差 / / 氣液接觸面積氣液接觸面積 / / 濾膜的厚度濾膜的厚度分散流測(cè)試與微生物挑戰(zhàn)結(jié)果相對(duì)應(yīng)：分散流測(cè)試與微生物挑戰(zhàn)結(jié)果相對(duì)應(yīng)：e.g. 2.5 bar，Sartobran P, 10,0,2 m (CA),最大允許分散流最大允許分散流15 ml/min 適于囊式和規(guī)范濾芯和大系統(tǒng)測(cè)試適于囊式和規(guī)范濾芯和大系統(tǒng)測(cè)試21疏

12、水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法疏水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法以前以前: 異丙醇測(cè)試異丙醇測(cè)試由于疏水性的多孔濾膜不能被水相溶液潤濕，由于疏水性的多孔濾膜不能被水相溶液潤濕，必需運(yùn)用異丙醇必需運(yùn)用異丙醇/水的混合溶液來潤濕濾膜：水的混合溶液來潤濕濾膜：e.g. 規(guī)范潤濕劑規(guī)范潤濕劑 60/40-異丙醇異丙醇/水混合液水混合液 22異丙醇測(cè)試的缺陷異丙醇測(cè)試的缺陷: : 過濾時(shí)疏水性是空氣濾芯的特點(diǎn)但在測(cè)試時(shí)卻 需求將濾芯親水化通常濾芯必需從過濾濾殼中取出并在另一個(gè)獨(dú)立的濾殼中測(cè)試，同時(shí)要求設(shè)備的防爆性能。異丙醇測(cè)試只能在滅菌前進(jìn)展4.異丙醇作為氣體污染物必需被徹底去除5.無法檢測(cè)濾芯的疏水性6.無

13、法檢測(cè)濾芯安裝的正確性疏水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法疏水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法23如今如今: 由由Sartorius首創(chuàng)的水侵入法首創(chuàng)的水侵入法疏水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法疏水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法W I T24WIT法的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：法的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：高度平安性高度平安性無污染物無污染物可在線測(cè)試可在線測(cè)試疏水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法疏水性空氣濾芯的完好性測(cè)試方法25水侵入測(cè)試水侵入測(cè)試(WIT)(WIT)原理原理 測(cè)試在低于水穿透點(diǎn)測(cè)試在低于水穿透點(diǎn)的壓力下進(jìn)展的壓力下進(jìn)展26水水空氣空氣孔越小，侵入就越少。孔越小，侵入就越少。最大的侵入發(fā)生在最大的最大的侵入發(fā)生在最大的孔。孔。假設(shè)孔徑假設(shè)孔徑 “太大太大“, 水就會(huì)水就會(huì)穿透過去。穿透過去。侵入速度侵入速度 (ml/min) = p (mbar) p (mbar) 侵入體積侵入體積 (ml) (ml)測(cè)試時(shí)間測(cè)試時(shí)間 (min) 大氣壓大氣壓 (mbar)水侵入的極限值與微生物挑戰(zhàn)測(cè)試水侵入的極限值與微生物挑戰(zhàn)測(cè)試 (HIMA) (HIMA)的結(jié)果直接相關(guān)。的結(jié)果直接相關(guān)。27水緊縮空氣銜接到銜接到Sartocheck水SartocheckV2V1Pinlet = 2.5 bar10 min穩(wěn)定穩(wěn)定 10 min 測(cè)試測(cè)試Sartofl