(完整版)確認(rèn)與驗(yàn)證工作建議

1、確認(rèn)與驗(yàn)證工作建議本文是對(duì)于確認(rèn)與驗(yàn)證工作實(shí)施的一些建議，任何事物的發(fā)展都是從無(wú)到有，從簡(jiǎn)單到復(fù)雜，然后再化繁為簡(jiǎn)的過(guò)程。驗(yàn)證的歷程也是如此,首先是沒(méi)有，然后由于FDA藥害事件調(diào)查發(fā)現(xiàn)企業(yè)并沒(méi)有違法，藥害是由于設(shè)施設(shè)備沒(méi)有或設(shè)計(jì)低劣、建造缺陷，沒(méi)有過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致過(guò)程失控而導(dǎo)致。驗(yàn)證工作應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)的原則，有的放矢，抓住重點(diǎn)，不要眉毛胡子一般抓。通常在開(kāi)始一個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目時(shí)，首先就是起草VMP,而起草VMP首先就是要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。那么，就應(yīng)先對(duì)項(xiàng)目所擁有的系統(tǒng)進(jìn)行全覆蓋統(tǒng)計(jì)。然后就是對(duì)這些系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，一般采用系統(tǒng)影響評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)分析方法將系統(tǒng)分為直接影響、間接影響、無(wú)影響系統(tǒng)，以便針對(duì)不

2、同類別的系統(tǒng)采取區(qū)別對(duì)待的調(diào)試和驗(yàn)證策略。那么，首先應(yīng)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行命名和定義（系統(tǒng)用途、特點(diǎn)及組成描述），對(duì)系統(tǒng)邊界進(jìn)行劃分。如果連名稱都沒(méi)有定義、系統(tǒng)功能沒(méi)有介紹，邊界也沒(méi)有劃分，就無(wú)法知道某一SIA輸出表中的HVAC代表些什么，包括什么是用在潔凈室還是用在普通辦公環(huán)境。SIA就成了無(wú)源之水，因此只有對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行了命名、定義和邊界劃分，才能進(jìn)行SIA，而不是上來(lái)就是SIA。接下來(lái)，要做的就是對(duì)每個(gè)系統(tǒng)要進(jìn)行的確認(rèn)與驗(yàn)證的程度和范圍進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)于一般的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室儀器，也可采用Gamp5中針對(duì)軟件驗(yàn)證提出的增減的生命周期法。比如，運(yùn)用以下原則來(lái)進(jìn)行分類：簡(jiǎn)單or復(fù)雜商用or定制首次

3、使用or已使用過(guò)經(jīng)市場(chǎng)檢驗(yàn)過(guò)or未經(jīng)市場(chǎng)檢驗(yàn)過(guò)通過(guò)以上評(píng)估后，得出每個(gè)系統(tǒng)應(yīng)包括的確認(rèn)階段進(jìn)行定義。比如純化水系統(tǒng)要做URS,FDS,DQ,IQ,OQ,PQ,而冷凍水系統(tǒng)只需TS，DR,commissioning即可，又比如對(duì)于PH計(jì)可能僅校準(zhǔn)即可。不是每個(gè)系統(tǒng)啥都得做的，但SIA和CCA這套理論中間缺了一個(gè)可增減的生命周期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估措施。可以用類似上面提到的原則解決這個(gè)問(wèn)題。再然后是對(duì)每個(gè)階段所應(yīng)包括的內(nèi)容進(jìn)行分析和定義，這時(shí)就要用到CCA（部件關(guān)鍵性分析）。但現(xiàn)在大家發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵部件分析的提法本身就不是很合理，還經(jīng)常陷入無(wú)盡的部件關(guān)鍵性分析中。于是，又出了一個(gè)CA（關(guān)鍵方面）分析。ASTME2

4、500定義CA"Criticalaspectsofmanufacturingsystemsaretypicallyfunctions,features,abilities,andperformanceorcharacteristics（功能、能力、性能或特征）necessaryforthemanufacturingprocessandsystemstoensureconsistentproductqualityandpatientsafety."CA還可包括一些典型部件，比如對(duì)材質(zhì)有要求的產(chǎn)品直接接觸部位。這樣的CA評(píng)估比CCA評(píng)估的實(shí)操可行性強(qiáng)多了。以上分析，都是自上而下

5、進(jìn)行的。首先是整個(gè)項(xiàng)目，然后是某個(gè)系統(tǒng)，然后是每個(gè)系統(tǒng)的每個(gè)階段。這些分析還有一個(gè)問(wèn)題，就是少了系統(tǒng)間的關(guān)系的分析。所以還需要對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中不同系統(tǒng)（當(dāng)然也包括同一系統(tǒng)的不同階段以及某一階段內(nèi)的不同測(cè)試項(xiàng)目）之間的驗(yàn)證邏輯順序關(guān)系進(jìn)行分析定義。做到360度全覆蓋風(fēng)險(xiǎn)分析。比如先進(jìn)行土建結(jié)構(gòu)檢查，然后進(jìn)行公用系統(tǒng)的水、電、氣的調(diào)試，然后是其他blackutilities的調(diào)試，然后才是cleanutilities調(diào)試和確認(rèn)，然后才是工藝設(shè)備、分析儀器的確認(rèn)，然后才是分析方法、工藝、清潔驗(yàn)證，同時(shí)分析方法確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)該在工藝驗(yàn)證之前完成。比如，如果沒(méi)有先對(duì)供電系統(tǒng)、作為動(dòng)力的壓縮空氣系統(tǒng)，以及作為水

6、源的給排水系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)試，上來(lái)就直接調(diào)試工藝設(shè)備或工藝用水系統(tǒng)，可能會(huì)出現(xiàn)由于公用系統(tǒng)的不穩(wěn)定而造成的失敗。再往下，同一系統(tǒng)內(nèi)的不同測(cè)試項(xiàng)目之間同樣應(yīng)注意測(cè)試順序問(wèn)題，如HVAC&CR系統(tǒng)，一般順序是風(fēng)量初調(diào)試、高效檢漏、風(fēng)量精調(diào)、壓差調(diào)試、溫濕度、噪聲調(diào)試，打掃衛(wèi)生，風(fēng)速風(fēng)量換氣次數(shù)、壓差測(cè)試、潔凈度測(cè)試、自凈時(shí)間測(cè)試、氣流流型測(cè)試。如果搞錯(cuò)了順序，就會(huì)做一些無(wú)用功或浪費(fèi)時(shí)間，比如潔凈度在自凈時(shí)間和氣流流型之后測(cè)試可能就需要重新進(jìn)行清潔才可進(jìn)行。所以，在驗(yàn)證的各個(gè)階段、各個(gè)層次都應(yīng)該充分定義和計(jì)劃驗(yàn)證的邏輯順序，包括系統(tǒng)間的和系統(tǒng)內(nèi)的。以上想法，主要是針對(duì)當(dāng)前流行上來(lái)就SIA，VMP寫

7、完了也沒(méi)看見(jiàn)不同系統(tǒng)之間影響關(guān)系的考慮的做法的一些補(bǔ)充建議。以上工作完成后，然后是對(duì)驗(yàn)證組織結(jié)構(gòu)，人員權(quán)責(zé)進(jìn)行規(guī)定。這時(shí)要注意，驗(yàn)證不是某幾個(gè)人或某個(gè)部門的事，也不是某個(gè)或某幾個(gè)階段的事。它應(yīng)該是多學(xué)科、多部門，由質(zhì)量部門參與的，覆蓋從設(shè)計(jì)、施工、調(diào)試、確認(rèn)、放行、操作和維護(hù)、持續(xù)改進(jìn)、變更、再驗(yàn)證、退役等整個(gè)生命周期的過(guò)程。質(zhì)量人員的早期參與有助于降低項(xiàng)目的法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)有利于保證驗(yàn)證的科學(xué)性和基于風(fēng)險(xiǎn)的原則。全生命周期的關(guān)注，有利于將工作平均化，而不是將所有工作都集中在IQ/OQ/PQ，可以好好利用工程資料，比如FAT/SAT結(jié)果直接用于IQ/OQ。FAT/SAT是否可用于IQ/OQ

8、的原則：測(cè)試方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試環(huán)境是否一致測(cè)試后到確認(rèn)前系統(tǒng)是否發(fā)生變化測(cè)試數(shù)據(jù)的收集整理是否滿足確認(rèn)要求還應(yīng)注意，即使是利用了FAT/SAT。也不應(yīng)該將系統(tǒng)的調(diào)試都集中在FAT/SAT中，而是應(yīng)該在整個(gè)設(shè)計(jì)和施工過(guò)程中都進(jìn)行控制。比如，加強(qiáng)對(duì)日常施工過(guò)程中的施工記錄和檢查記錄，而不應(yīng)將工作都扔給驗(yàn)證人員。然后是對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中的一些策略、方針、政策和出現(xiàn)的一些變更和偏差的規(guī)定，以及VMP起草過(guò)程中所引用和參考文件，包括可能出現(xiàn)的分VMP。比如導(dǎo)出工藝驗(yàn)證VMP,清潔驗(yàn)證VMP,計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證VMP,分析方法驗(yàn)證VMP然而實(shí)踐中，在項(xiàng)目初期，可能對(duì)項(xiàng)目的理解還不夠深刻，不可能寫出如此詳細(xì)的VM

9、P。所以，不同項(xiàng)目的不同VMP是有區(qū)別的，詳略點(diǎn)也有所不同，況且驗(yàn)證不是一次性行為，驗(yàn)證文件也不是一次性文件?？梢噪S著項(xiàng)目的進(jìn)展不停的驗(yàn)證相關(guān)文件進(jìn)行修訂，包括VMP,URS,DQ,RA等等，這個(gè)過(guò)程應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)的逐漸提高的過(guò)程。上面說(shuō)到的項(xiàng)目驗(yàn)證還是以通常采用的以項(xiàng)目為主導(dǎo)的驗(yàn)證方式，這可能對(duì)于多品種產(chǎn)品廠房，CMO廠房比較適用。這種做法的缺點(diǎn)就是容易出現(xiàn)對(duì)工藝需求考慮不足的情況。所以，也可根據(jù)工藝需求，以工藝需求為出發(fā)點(diǎn)，以工藝驗(yàn)證VMP為主線，然后根據(jù)工藝過(guò)程中涉及到的CQA、CPP來(lái)得出所需要的系統(tǒng)、設(shè)備、儀器、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、分析方法、清潔方法等驗(yàn)證方面的需求，真正從工藝需求出發(fā)。比

10、如FDA的工藝驗(yàn)證指南將工藝驗(yàn)證分為工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn)三階段，而第二階段工藝確認(rèn)（PQ）又分為設(shè)施設(shè)備確認(rèn)（可采用ASTME2500方法）和工藝性能確認(rèn)（PPQ）。這種方法就是一種以工藝為主線引出所有需要的驗(yàn)證的方式。大家應(yīng)該根據(jù)項(xiàng)目的特點(diǎn)來(lái)選擇驗(yàn)證的方式，不可千篇一律?，F(xiàn)在總結(jié)下，任何事物的發(fā)展都是從無(wú)到有，從簡(jiǎn)單到復(fù)雜，然后再化繁為簡(jiǎn)的過(guò)程。驗(yàn)證的歷程也是如此，首先是沒(méi)有，然后由于FDA藥害事件調(diào)查發(fā)現(xiàn)企業(yè)并沒(méi)有違法，藥害是由于設(shè)施設(shè)備沒(méi)有或設(shè)計(jì)低劣、建造缺陷，沒(méi)有過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致過(guò)程失控而導(dǎo)致。于是，提出了"驗(yàn)證和確認(rèn)”。然后，隨著研究的深入，大家發(fā)現(xiàn)要驗(yàn)證的東西

11、越來(lái)越多。于是有了一堆驗(yàn)證，比如，分析方法、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、清潔、工藝驗(yàn)證等。驗(yàn)證的戰(zhàn)線也從IQ/OQ/PQ拉到了lifecycle，從設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存到使用。這樣看上去好像是越來(lái)越好了，但事實(shí)并非如此。因?yàn)?，做了太多的無(wú)用功工作，并未抓住重點(diǎn)，眉毛胡子一把抓。于是，做了幾十年加法的制藥行業(yè)的確認(rèn)與驗(yàn)證，終于開(kāi)始想做些減法了。比如，ISPE的調(diào)試與確認(rèn)基準(zhǔn)指南提出了SIA（系統(tǒng)影響評(píng)估）CCA（關(guān)鍵部件評(píng)估），試圖將驗(yàn)證人員從繁重的無(wú)輕重主次之分的驗(yàn)證工作中解放出來(lái)，去關(guān)注"關(guān)鍵的"。一開(kāi)始，大家都覺(jué)得這個(gè)挺好，于是紛紛采用，但實(shí)行了一段時(shí)間后，大家發(fā)現(xiàn)CCA容易陷入無(wú)盡的部件分析而實(shí)際意義卻不大，于是把CCA改成CA。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)影響評(píng)