安慰劑和陽性對(duì)照藥在臨床研究中的選擇

1、安慰劑和陽性對(duì)照藥在臨床研究中的選擇臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的設(shè)置通常包括五種類型，即安慰劑對(duì)照、空白對(duì)照、劑量對(duì)照、陽性藥物對(duì)照和外部對(duì)照。而對(duì)照藥分為陰性對(duì)照藥（安慰劑）和陽性對(duì)照藥（有活性的藥物）。本文根據(jù)筆者多年臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合新藥審評(píng)的角度，簡單介紹在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中如何合理地選擇安慰劑或陽性對(duì)照藥物。一、臨床研究中的安慰劑選擇安慰劑是一種模擬'藥，其物理特性如外觀、大小、顏色、劑型、重量、味道和氣味都要盡可能與試驗(yàn)藥物相同，但不能含有試驗(yàn)藥的有效成份。安慰劑常用于安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。因能可靠地證明受試藥物的療效，并可反映受試藥的絕對(duì)”有效性和安全性，所以在很多需要證明受試藥絕對(duì)

2、作用大小的臨床試驗(yàn)中選擇安慰劑作對(duì)照，只有證實(shí)受試藥顯著優(yōu)于安慰劑時(shí)，才能確定受試藥本身的藥效作用。有時(shí)，安慰劑可用于陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)中。為了保證雙盲試驗(yàn)的執(zhí)行，常采用雙模擬技巧，受試藥和陽性對(duì)照藥都制作了安慰劑以利于設(shè)盲；另外，在陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)中加入安慰劑，可提高臨床試驗(yàn)的效率。臨床研究中采用安慰劑最大的問題是倫理學(xué)方面的原因。一般認(rèn)為，安慰劑適用于輕癥或功能性疾病患者。在急性、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者，通常不用安慰劑進(jìn)行對(duì)照；當(dāng)一種現(xiàn)行治療已知可以防止受試者疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí)，一般也不宜用安慰劑進(jìn)行對(duì)照。一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)新藥和安慰劑進(jìn)行比較試

3、驗(yàn)通常不存在倫理學(xué)問題，可以選擇以安慰劑作為對(duì)照藥；在一些情況下，停用或延遲有效治療不會(huì)造成受試者較大的健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，即使可能會(huì)導(dǎo)致患者感到不適，但只要他們參加臨床試驗(yàn)是非強(qiáng)迫性的，而且他們對(duì)可能有的治療及延遲治療的后果完全知情，要求患者參加安慰劑對(duì)照試驗(yàn)可以認(rèn)為是合乎倫理的。對(duì)新藥選擇安慰劑進(jìn)行對(duì)照是否能被受試者和研究者接受是一個(gè)由研究者、患者和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立倫理委員會(huì)（IRB/IEC）判斷的問題。另外，在早期脫離、隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中也經(jīng)常選擇安慰劑作對(duì)照。在隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中接受一定時(shí)間試驗(yàn)藥物治療的受試者被隨機(jī)分配繼續(xù)使用受試藥治療或安慰劑治療。繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差異

4、都可以證明受試藥的作用。隨機(jī)撤藥方法適合于下列幾種情況，首先，可適用于對(duì)付復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥物，在這種情況下，撤藥試驗(yàn)實(shí)際上是一個(gè)防止復(fù)發(fā)的試驗(yàn)；其次，可用于能夠抑制癥狀或體征的、但難以進(jìn)行長期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的藥物，在這種情況下，該試驗(yàn)可確立長期的藥物療效；第三，這一設(shè)計(jì)可用于確定治療的持續(xù)時(shí)間。因此，臨床設(shè)計(jì)時(shí)可根據(jù)上述原則，在試驗(yàn)的不同背景、不同階段選擇安慰劑進(jìn)行對(duì)照。通常對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類1、2的制劑，為了確定受試藥的絕對(duì)作用，常選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5、6的制劑，臨床設(shè)計(jì)時(shí)常選擇陽性藥物進(jìn)行對(duì)照，如果加上安慰劑同時(shí)進(jìn)行對(duì)照，則可提高臨床試驗(yàn)的效率；在I期臨床人體

5、耐受性研究中也常加入安慰劑進(jìn)行對(duì)照。二、臨床研究中的陽性對(duì)照藥物選擇陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)是將受試藥物與已知的活性有效藥物進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)的目的常分為優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性或等效性試驗(yàn)兩種。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵，是通過陽性藥物對(duì)照來證明受試藥和對(duì)照藥之間的差別（優(yōu)效性），或證明兩藥之間的非劣效性或等效性。一般而言，為觀察受試藥物作用是否存在、為比較兩種藥物療效和安全性的臨床試驗(yàn)中，通常采用陽性藥物進(jìn)行對(duì)照。陽性對(duì)照藥物必須能被試驗(yàn)所在區(qū)域接受，必須是在相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)的、對(duì)所研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并且是最安全的藥物，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應(yīng)選擇與受試藥有相同結(jié)構(gòu)、相同

6、藥理作用、相同作用機(jī)制、相同劑型、相同給藥途徑的已在國內(nèi)上市的同一類藥物。根據(jù)上述原則，對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類6已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑，生物等效性試驗(yàn)的參比制劑應(yīng)按上述要求選擇；對(duì)于仿制已在我國上市的進(jìn)口藥品的制劑，不論是生物等效性研究，還是進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)為已在我國上市的原發(fā)明廠的同劑型進(jìn)口藥；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類5改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型但不改變給藥途徑的制劑，不論是生物等效性研究，還是進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)為已上市銷售藥品的原劑型；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類4改變已上市銷售鹽類的酸根、堿基（或金屬元素）但不改變藥理作用的制劑，其人體藥代動(dòng)力

7、學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)為已上市銷售的原制劑；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.1已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市的制劑，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同，但通常藥理作用、作用機(jī)制相同或相似）；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.2已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市的復(fù)方制劑，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的各復(fù)方成份的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的各復(fù)方成份制劑，且各復(fù)方成份劑型應(yīng)盡可能與復(fù)方一致；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.3改變給藥途徑已在國外上市銷售的制劑，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試

8、驗(yàn)的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同，但通常藥理作用、作用機(jī)制相同或相似，劑型盡可能與國外上市銷售的制劑保持一致）；化學(xué)藥品注冊(cè)分類1、2的藥品，為了確定受試藥的絕對(duì)作用，通常選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照，有時(shí)臨床設(shè)計(jì)時(shí)用安慰劑+陽性藥物對(duì)照，由于該類受試藥國內(nèi)外均未上市，因此，陽性對(duì)照藥物一般選擇對(duì)該適應(yīng)癥公認(rèn)的已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同，但通常藥理作用、作用機(jī)制相同或相似）；新藥上市后為了證實(shí)對(duì)某種疾病或適應(yīng)癥具有優(yōu)于其他藥物的優(yōu)勢(shì)，可以選擇特定適應(yīng)癥和選擇對(duì)這種適應(yīng)癥公認(rèn)最有效的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同，不同家族但具有類似作用

9、的藥物）作為對(duì)照。中藥和生物制品可參照化學(xué)藥品要求選擇陽性對(duì)照藥。臨床試驗(yàn)中對(duì)于對(duì)照選擇的考慮臨床試驗(yàn)中對(duì)照組選擇是一個(gè)常見問題，本文簡單敘述了安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)，重點(diǎn)闡述陽性藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)應(yīng)關(guān)注的問題。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，選擇對(duì)照組常常是一項(xiàng)關(guān)鍵性的決定。這一選擇對(duì)研究的許多方面都會(huì)產(chǎn)生影響，包括：對(duì)試驗(yàn)的推理，在研究進(jìn)行和分析中能最大限度地減少偏倚的程度，被招募的受試者類型和募集的速度，研究終點(diǎn)的種類，研究結(jié)果的公眾可信度，研究結(jié)果對(duì)于管理當(dāng)局的可接受性，以及研究的許多其他特點(diǎn)，包括其實(shí)施和解釋。設(shè)置對(duì)照組一個(gè)主要目的，就是可以將受試藥物給病人帶來的結(jié)果（癥狀、體征或其他病狀的改變

10、）與其他因素，如疾病的自然進(jìn)展、觀察者或者病人的期望、其他治療措施等造成的結(jié)果區(qū)分開來。從試驗(yàn)的實(shí)施情況看，對(duì)照分為歷史對(duì)照和并行對(duì)照。僅在少數(shù)情況下，疾病的病程在特定人群中是可以預(yù)測(cè)的，并且可以使用以往研究過的類似的病人組作為歷史對(duì)照。然而，在多數(shù)情況下，需要有一個(gè)并行的對(duì)照組。并行的對(duì)照組是從與試驗(yàn)組相同的人群中選出的，并且作為研究受試藥物的同一個(gè)試驗(yàn)的一部分按規(guī)定的方法接受治療。試驗(yàn)組和對(duì)照組的所有基線值，以及除了試驗(yàn)治療外的其他可能影響結(jié)果的有關(guān)變量都應(yīng)當(dāng)相似。達(dá)不到這樣的相似性就可能在研究中引入偏倚，從而使對(duì)治療結(jié)果的估計(jì)偏離它的真實(shí)值。隨機(jī)化和盲法是常用的兩種技術(shù)，用以預(yù)防這種偏差

11、的發(fā)生，以及保證試驗(yàn)組和對(duì)照組在開始研究時(shí)彼此相似，并在研究過程中接受相似的處理。試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否包括有這些特性是決定臨床試驗(yàn)質(zhì)量和說服力的關(guān)鍵因素。本文主要討論并行對(duì)照中最常用的兩種對(duì)照（安慰劑和陽性藥）特別是采用陽性藥作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)需要關(guān)注的問題。1、 總體考慮在臨床試驗(yàn)中，選擇安慰劑還是陽性藥作為對(duì)照組，根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒛繕?biāo)適應(yīng)癥人群、臨床研究階段、藥政管理當(dāng)局的要求等而不同?？傮w來說，在臨床試驗(yàn)中選擇安慰劑作為對(duì)照有許多優(yōu)點(diǎn)。首先，對(duì)于良好執(zhí)行的臨床試驗(yàn)而言，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?zāi)軌蚩煽康刈C明研究藥物的療效，不像非劣效性設(shè)計(jì)試驗(yàn)，需要引入外在藥效靈敏度的假設(shè)，以及需要考慮試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度；

12、其次，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛎鞔_研究藥物的絕對(duì)療效；第三，能夠較好地區(qū)分不良事件是由藥物引起還是由于某些潛在的疾病或其他因素造成；第四，具有較高的效率，相對(duì)于任何其他并行對(duì)照研究相比，它需要的患者樣本數(shù)較?。坏谖?，可以減少來自于受試者和臨床研究人員所期望的疾病改善程度，增加檢測(cè)研究藥物真實(shí)療效的能力。2、 選擇陽性藥作為對(duì)照組的臨床試驗(yàn)需要關(guān)注的問題正如前所述，雖然安慰劑對(duì)照有許多優(yōu)點(diǎn)，但是在有些情況下，安慰劑對(duì)照不合乎倫理要求，如對(duì)于危及生命的疾病適應(yīng)癥人群，如已經(jīng)有安全有效的藥物，應(yīng)選擇已上市藥物作為對(duì)照，另外對(duì)于治療慢性病的藥物，早期試驗(yàn)周期相對(duì)短的試驗(yàn)中，安慰劑對(duì)照是可行的，但是在后

13、期試驗(yàn)周期達(dá)6個(gè)月或者6個(gè)月以上的臨床試驗(yàn)中，特別是入組有病情較重的患者時(shí)，安慰劑對(duì)照可能不被醫(yī)生和患者接受，倫理方面存在質(zhì)疑。選擇陽性藥作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)，可以是優(yōu)效性設(shè)計(jì)，也可以是非劣效性設(shè)計(jì)，而后者由于其研究的特殊性，需要特別謹(jǐn)慎。在臨床試驗(yàn)中，選擇陽性藥作為對(duì)照組，需要關(guān)注以下問題：首先，陽性藥應(yīng)為國家批準(zhǔn)上市的藥物，其被藥政管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書適應(yīng)癥一般應(yīng)與研究藥物擬定適應(yīng)癥一致。如臨床試驗(yàn)擬確證研究藥物對(duì)糖尿病性神經(jīng)疼痛的安全性和有效性，陽性藥說明書應(yīng)包含有治療糖尿病性神經(jīng)疼痛的適應(yīng)癥。其次，陽性藥的療效必須是經(jīng)過充分的臨床試驗(yàn)證明了的。即合適的陽性對(duì)照藥應(yīng)是當(dāng)時(shí)普遍應(yīng)用的，如能區(qū)

14、分，應(yīng)為相應(yīng)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，對(duì)主要療效指標(biāo)的治療效果已經(jīng)由設(shè)計(jì)良好并且結(jié)果可信的臨床試驗(yàn)所確定，可以被可信地期望在認(rèn)真執(zhí)行的陽性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果。充分的臨床試驗(yàn)還意味著該試驗(yàn)中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群應(yīng)該與擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群具有可比性，還要充分考慮到所研究疾病的臨床和統(tǒng)計(jì)實(shí)踐的進(jìn)展。第三，陽性藥的劑量及給藥方法原則上應(yīng)根據(jù)其獲準(zhǔn)的說明書內(nèi)容確定，應(yīng)保證陽性藥在擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中獲得滿意療效。如果在目前的臨床實(shí)際應(yīng)用中，陽性藥的劑量及給藥方法不同于說明書內(nèi)容，在提供了充分的科學(xué)依據(jù)情況下，可以按照臨床實(shí)際應(yīng)用的劑量和給藥方法給予陽性藥。第四，在有些情況下，陽性藥的療效不總

15、是能夠預(yù)期或者說重復(fù)，常見于適應(yīng)癥疾病的狀態(tài)變異性大/安慰劑可能使疾病狀態(tài)發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改善或者改變/主要療效指標(biāo)客觀性不夠等，如抑郁、焦慮、癡呆、心絞痛等疾病狀態(tài)。在這些情況下，藥效靈敏度和檢測(cè)靈敏度對(duì)于臨床試驗(yàn)的成敗都至關(guān)重要，應(yīng)此建議在陽性藥對(duì)照的同時(shí)設(shè)置安慰劑對(duì)照。3、 實(shí)例分析申報(bào)單位的臨床試驗(yàn)研究資料是技術(shù)審評(píng)中評(píng)價(jià)藥品安全有效非常重要的證據(jù)，在幾年的工作中接觸到的臨床試驗(yàn)資料千差萬別。下面用一反一正的兩個(gè)實(shí)例來說明在陽性藥對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)于陽性藥的考慮。實(shí)例分析1,這是一個(gè)申請(qǐng)用于乳腺增生引起的周期性疼痛的藥物。其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為陽性藥對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)。申報(bào)單位選擇了一個(gè)國內(nèi)早年上市

16、的藥物，該藥物的適應(yīng)癥為乳腺小葉增生輔助治療，即陽性藥沒有經(jīng)過系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證明療效。分析這個(gè)實(shí)例，雖然陽性藥為國家批準(zhǔn)上市的藥物，但其被核準(zhǔn)的適應(yīng)癥并不包括乳腺增生引起的周期性疼痛，因此陽性藥對(duì)于該適應(yīng)癥的安全性和有效性尚沒有得到確證，這種性質(zhì)的陽性藥作為研究藥物真實(shí)療效判斷的標(biāo)尺不符合要求，另外沒有經(jīng)過系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)而獲得上市的藥物，由于歷史的原因雖可能還在臨床應(yīng)用，但作為陽性藥是不適合的。實(shí)例分析2,這是一個(gè)作用機(jī)制為抑制血小板聚集的藥物，申請(qǐng)適應(yīng)癥為急性冠脈綜合癥的治療。該藥物的III期臨床設(shè)計(jì)為與已上市的另一血小板抑制藥物（代號(hào)A）比較的優(yōu)效性試驗(yàn)。申報(bào)單位全面收集了急性冠脈綜合癥治

17、療的有關(guān)研究文獻(xiàn)，并全面了解了該適應(yīng)癥治療現(xiàn)狀，確定了陽性藥選擇A藥。近年來A藥大型臨床研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，進(jìn)一步證明了在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上A藥對(duì)于急性冠脈綜合癥的療效，即陽性藥在目標(biāo)適應(yīng)癥人群的療效有充分的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。4、 討論在臨床試驗(yàn)中，選擇安慰劑還是陽性藥作為對(duì)照組，根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒛繕?biāo)適應(yīng)癥人群、臨床研究階段、藥政管理當(dāng)局的要求等而不同。然而在國內(nèi)的新藥臨床試驗(yàn)中，陽性藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)是臨床試驗(yàn)中最為普遍應(yīng)用的一種，究其原因，申報(bào)單位的最常見的解釋是出于倫理考慮。其實(shí)倫理方面的考慮不應(yīng)將所有矛頭對(duì)準(zhǔn)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)中倫理方面的考慮應(yīng)該是多方面的，應(yīng)從以下方面綜合考慮臨

18、床試驗(yàn)中倫理問題。在任何臨床研究開始之前，研究藥物非臨床研究或先前臨床研究的結(jié)果必須足以證明：藥物在所推薦的人體研究中有可接受的安全性。藥物的毒性及靶器官明確，在人體有恰當(dāng)?shù)目刹僮鞯谋Ｗo(hù)和解救措施等。在藥物開發(fā)的整個(gè)過程中，所有動(dòng)物毒理及臨床數(shù)據(jù)應(yīng)由資深專家進(jìn)行綜合，必要時(shí)對(duì)正在進(jìn)行的研究作及時(shí)的、適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以保證受試者的安全。制定及時(shí)終止劑量遞增或者制定患者終止治療的標(biāo)準(zhǔn)。陽性對(duì)照藥物應(yīng)該是療效得到充分確認(rèn)當(dāng)前普遍使用的藥物，應(yīng)該在說明書使用適應(yīng)癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內(nèi)使用但如果從科學(xué)上認(rèn)為有必要采用安慰劑作對(duì)于非危及生命的藥物，即使市場(chǎng)有確切療效的藥物存在,為對(duì)照，且采用后不至于導(dǎo)致延遲危害的情況，采用安慰劑或者在陽性藥對(duì)照的同時(shí)采用安慰劑是可以的